Dakarbazyna

Dakarbazyna jest lekiem cytostatycznym. Nie wykazuje własnego działania przeciwnowotworowego; działanie pochodzi od metabolitów powstających w wątrobie. Według SmPC wynika ono z hamowania wzrostu komórek, niezależnego od cyklu komórkowego, oraz z hamowania syntezy DNA; wykazano także działanie alkilujące.

Mechanizm działania

• Aktywacja: w wyniku mikrosomalnej N-demetylacji, katalizowanej przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1, dakarbazyna tworzy reaktywne N-demetylowane związki HMMTIC i MTIC. MTIC ulega następnie rozkładowi do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC) i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące.
• Niezależność od cyklu komórkowego: działanie hamujące wzrost nie jest swoiste dla żadnej fazy cyklu komórkowego.
• Synteza DNA: dakarbazyna hamuje syntezę DNA i mogą być również zaburzane inne mechanizmy cytostatyczne. DrugBank podaje, że dokładny mechanizm nie jest znany oraz że dakarbazyna jest syntetycznym analogiem prekursora puryn, AIC.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: dakarbazynę podaje się dożylnie, więc dawka trafia bezpośrednio do krążenia.
• Dystrybucja: szybka dystrybucja do tkanek po dawce dożylnej. Około 5% wiąże się z białkami osocza. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa: początkowy (dystrybucyjny) okres półtrwania wynosi około 20 minut, a końcowy okres półtrwania 0,5–3,5 godziny.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, przez hydroksylację i demetylację. Dakarbazyna jest nieaktywna, dopóki cytochrom P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) nie wytworzy HMMTIC i MTIC; MTIC jest z kolei metabolizowany do AIC. Zidentyfikowano także hydroksylację do metabolitów o działaniu przeciwnowotworowym.
• Eliminacja: nerki wydalają w postaci niezmienionej około 20–50% dawki, w drodze wydzielania cewkowego w nerkach.
• Szczególne grupy pacjentów: w skojarzonym zaburzeniu czynności nerek i wątroby eliminacja jest wydłużona; SmPC nie podaje zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki.

Dakarbazyna jest dopuszczona do obrotu na szczeblu krajowym. Poniższe wskazania pochodzą z hiszpańskiego SmPC leku Dacarbazina medac.

• Czerniak złośliwy z przerzutami: leczenie pacjentów z czerniakiem złośliwym z przerzutami.
• Zaawansowana choroba Hodgkina: jako element chemioterapii skojarzonej.
• Zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych: jako element chemioterapii skojarzonej, z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego.

• Nadwrażliwość na dakarbazynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Leukopenia i (lub) małopłytkowość.
• Ciężka choroba wątroby lub nerek.
• Okluzja żył wątroby: jeśli wystąpi, kontynuowanie leczenia jest przeciwwskazane (punkt 4.4 SmPC).

Najczęstsze reakcje dotyczą przewodu pokarmowego (jadłowstręt, nudności i wymioty) oraz krwi (niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość). Zmiany w obrazie krwi zależą od dawki i pojawiają się z opóźnieniem, a najniższy poziom często osiągany jest dopiero po 3–4 tygodniach. Żadne reakcje nie są wymienione jako bardzo częste ani o nieznanej częstości.

Częste (≥1/100 do <1/10): układ krwiotwórczy i chłonny (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość); przewód pokarmowy (jadłowstręt, nudności, wymioty).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenia; skóra (łysienie, hiperpigmentacja, nadwrażliwość na światło); objawy ogólne (objawy grypopodobne).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): układ krwiotwórczy i chłonny (pancytopenia, agranulocytoza); układ immunologiczny (reakcje anafilaktyczne); układ nerwowy (ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie, letarg, drgawki, parestezje twarzy); naczynia (nagłe uderzenie gorąca lub zaczerwienienie twarzy); przewód pokarmowy (biegunka); wątroba (martwica wątroby spowodowana okluzją żył wewnątrzwątrobowych, choroba żylno-okluzyjna; zespół Budda-Chiariego, potencjalnie śmiertelny); nerki (zaburzenia czynności nerek); skóra (rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka); objawy ogólne (podrażnienie w miejscu podania); badania diagnostyczne (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, takich jak fosfataza zasadowa, AspAT i AlAT, oraz zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kreatyniny i mocznika we krwi).

Objawy grypopodobne (wyczerpanie, dreszcze, gorączka, bóle mięśni) mogą wystąpić w trakcie podawania lub dopiero po kilku dniach i mogą powracać przy kolejnym wlewie. Choroba żylno-okluzyjna wątroby występowała najczęściej w drugiej fazie leczenia, z gorączką, eozynofilią, bólem brzucha, powiększeniem wątroby, żółtaczką i wstrząsem, które nasilały się w ciągu godzin lub dni; opisano przypadki śmiertelne. Uważa się, że podrażnienie żył i niektóre reakcje ogólnoustrojowe wynikają z produktów fotodegradacji. Parestezje twarzy i zaczerwienienie mogą wystąpić wkrótce po wstrzyknięciu, a alergiczne reakcje skórne są rzadkie. Przypadkowe wstrzyknięcie poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę.

• Fenytoina: unikać. Dakarbazyna może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego, co może predysponować pacjenta do drgawek.
• Fotemustyna: nie wolno stosować jednocześnie; połączenie może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych), która może być śmiertelna.
• Inne leczenie hamujące czynność szpiku kostnego: wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków cytostatycznych lub napromieniania może powodować mielotoksyczne interakcje.
• Leki metabolizowane przez CYP1A1, CYP1A2 lub CYP2E1: dakarbazyna wykorzystuje te same enzymy, co należy mieć na uwadze przy jednoczesnym podawaniu takich leków.
• Metoksypsoralen: dakarbazyna może nasilać jego działanie poprzez fotouczulenie.
• Żywe szczepionki: unikać podczas leczenia z powodu ryzyka ciężkich i potencjalnie śmiertelnych zakażeń; jeśli są stosowane po chemioterapii, podać nie wcześniej niż 3 miesiące po ostatniej dawce. Zalecana jest szczepionka inaktywowana, jeśli jest dostępna.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: INR należy kontrolować częściej, ze względu na dużą zmienność krzepnięcia u różnych pacjentów i możliwą interakcję z lekami cytostatycznymi.
• Cyklosporyna (w niektórych przypadkach takrolimus): jednoczesne stosowanie należy starannie rozważyć, ponieważ leki te mogą powodować nadmierną immunosupresję i limfoproliferację.
• Alkohol i leki hepatotoksyczne: unikać podczas chemioterapii.
• Pokarm: DrugBank podaje, że powstrzymanie się od jedzenia przez cztery do sześciu godzin przed leczeniem może pomóc zmniejszyć nudności i wymioty; SmPC zaleca środki przeciwwymiotne i leczenie wspomagające.

Stosowanie jest ograniczone do lekarzy doświadczonych w onkologii lub hematologii. Można stosować poniższe schematy; w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji SmPC odsyła do aktualnego piśmiennictwa naukowego. Parametry krwi oraz czynność wątroby i nerek są często kontrolowane, a zalecane są środki przeciwwymiotne i leczenie wspomagające, ponieważ ciężkie reakcje ze strony przewodu pokarmowego są częste. Każde leczenie musi być poprzedzone niezwykle starannie przeprowadzoną analizą korzyści i ryzyka.

Dawkowanie według wskazań

• Czerniak złośliwy: w monoterapii 200–250 mg/m² powierzchni ciała na dobę we wstrzyknięciu dożylnym przez 5 dni co 3 tygodnie. Zamiast bolusa dożylnego można ją podać w szybkim wlewie trwającym 15–30 minut. Inna możliwość to 850 mg/m² pierwszego dnia, a następnie raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
• Choroba Hodgkina: 375 mg/m² powierzchni ciała dożylnie co 15 dni, w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). W chorobie zaawansowanej zwykle zaleca się sześć cykli ABVD.
• Mięsak tkanek miękkich u dorosłych: 250 mg/m² dożylnie w dniach 1–5, w skojarzeniu z doksorubicyną, co 3 tygodnie (schemat ADIC).
• Czas trwania: ustala lekarz dla każdego pacjenta, uwzględniając rodzaj i stopień zaawansowania choroby, leczenie skojarzone, odpowiedź na leczenie i działania niepożądane. W czerniaku z przerzutami i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich zależy od skuteczności i tolerancji.

Sposób podawania

• Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Wszystkie roztwory po rekonstytucji muszą być chronione przed światłem, także podczas podawania (zestaw do infuzji odporny na światło).
• Należy unikać wynaczynienia: powoduje ono miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. Jeśli do tego dojdzie, wstrzyknięcie przerywa się natychmiast, a pozostałą część dawki podaje się do innej żyły.
• Dawki do 200 mg/m² można podawać we wstrzyknięciu dożylnym powolnym; wyższe dawki (od 200 do 850 mg/m²) podaje się we wlewie dożylnym trwającym 15–30 minut.
• Drożność żyły sprawdza się najpierw za pomocą 5–10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy, a te same roztwory stosuje się następnie do przepłukania linii. Informacje o rekonstytucji i postępowaniu z preparatem: patrz punkt 6.6 SmPC.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: gdy zaburzenia są tylko łagodne lub umiarkowane, zazwyczaj nie ma potrzeby zmniejszania dawki. W skojarzonym zaburzeniu czynności nerek i wątroby eliminacja jest wydłużona, ale nie ma zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Ciężka choroba wątroby lub nerek stanowi przeciwwskazanie.
• Osoby w podeszłym wieku: doświadczenie jest ograniczone, więc nie można podać szczególnych zaleceń.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 15 lat, a stosowanie w populacji pediatrycznej nie jest zalecane do czasu uzyskania większej ilości danych.

Nadzór i monitorowanie

• Leczenie prowadzi się pod nadzorem specjalisty onkologa, który może monitorować skutki kliniczne, biochemiczne i hematologiczne w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.
• Leczenie przerywa się natychmiast, jeśli pojawią się objawy zaburzenia czynności wątroby lub nerek albo reakcji nadwrażliwości.
• Długotrwałe leczenie może powodować kumulacyjną toksyczność dla szpiku kostnego, dlatego uważnie kontroluje się liczbę krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi. Toksyczność hematologiczna może uzasadniać czasowe lub trwałe przerwanie leczenia.

Choroba żylno-okluzyjna wątroby

• Poważnym, ale rzadkim powikłaniem jest martwica wątroby wskutek okluzji żył wewnątrzwątrobowych. Wielkość i czynność wątroby oraz obraz krwi (zwłaszcza eozynofile) kontroluje się często.
• W pojedynczych przypadkach podejrzenia choroby żylno-okluzyjnej skuteczne jest wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzon 300 mg na dobę), z lekami fibrynolitycznymi, takimi jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu, lub bez nich. Jeśli dojdzie do okluzji żylnej wątroby, kontynuowanie leczenia dakarbazyną jest przeciwwskazane.

Wynaczynienie

Wyciek leku podczas podawania dożylnego może uszkodzić tkanki i powodować silny ból (patrz Podawanie i dawkowanie).

Szczepionki i immunosupresja

Dakarbazyna jest umiarkowanym lekiem immunosupresyjnym. Żywe szczepionki podane pacjentom, u których chemioterapia osłabiła odporność, mogą powodować ciężkie i potencjalnie śmiertelne zakażenia, dlatego unika się ich podczas leczenia. Po chemioterapii należy je stosować ostrożnie, uwzględniając stan odporności pacjenta, jego chorobę i inne leczenie, oraz nie wcześniej niż co najmniej 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Szczepionki inaktywowane można stosować, jeśli są dostępne.

Inne środki ostrożności

• Podczas chemioterapii unika się leków hepatotoksycznych i alkoholu.
• Fenytoiny i fotemustyny nie wolno stosować z dakarbazyną (patrz Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża i karmienie piersią: przeciwwskazane. Dakarbazyna wykazywała działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt, dlatego należy zakładać zwiększone ryzyko teratogenne u ludzi.
• Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dzieci w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci planujący ciążę powinni zasięgnąć porady genetycznej.
• Płodność: pacjenci powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy lub z powodu nudności i wymiotów.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem; roztwory po rekonstytucji również muszą być chronione przed światłem. Dakarbazyna nie wymaga przechowywania w łańcuchu chłodniczym. W sprawie przechowywania po rekonstytucji patrz Okres ważności.

• Fiolka nieotwarta: 3 lata.
• Roztwór po rekonstytucji: stabilny chemicznie i fizycznie przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
• Roztwór po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu: stabilny przez 2 godziny w temperaturze 25 °C w pojemnikach polietylenowych oraz przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem w pojemnikach polietylenowych i szklanych butelkach. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod kierunkiem lekarza doświadczonego w onkologii lub hematologii. Dakarbazynę podaje się we wstrzyknięciu lub wlewie dożylnym w szpitalu, więc jest ona dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają.