Dacarbazina

La dacarbazina es un agente citostático. No tiene efecto antitumoral propio; el efecto procede de metabolitos formados en el hígado. La ficha técnica lo atribuye a la inhibición del crecimiento celular, que no depende del ciclo celular, y a la inhibición de la síntesis de ADN, y se ha demostrado además un efecto alquilante.

Mecanismo de acción

• Activación: mediante N-desmetilación microsomal, catalizada por CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1, la dacarbazina forma los compuestos N-desmetilados reactivos HMMTIC y MTIC. A continuación, el MTIC se degrada a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) y un catión metilo, que es el responsable del efecto alquilante.
• Independencia del ciclo celular: el efecto inhibidor del crecimiento no es específico de una fase del ciclo celular.
• Síntesis de ADN: la dacarbazina inhibe la síntesis de ADN, y también pueden verse influidos otros mecanismos citostáticos. DrugBank señala que el mecanismo exacto no se conoce y que la dacarbazina es un análogo sintético del precursor de las purinas AIC.

Farmacocinética

• Absorción: la dacarbazina se administra por vía intravenosa, por lo que la dosis llega directamente a la circulación.
• Distribución: distribución rápida a los tejidos tras una dosis intravenosa. Aproximadamente el 5 % se une a las proteínas plasmáticas. La cinética plasmática es bifásica: la semivida inicial (de distribución) es de unos 20 minutos y la semivida terminal es de 0,5–3,5 horas.
• Metabolismo: principalmente en el hígado, por hidroxilación y desmetilación. La dacarbazina es inactiva hasta que el citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) forma HMMTIC y MTIC; el MTIC se metaboliza a su vez a AIC. También se ha identificado la hidroxilación a metabolitos con actividad antitumoral.
• Eliminación: el riñón excreta aproximadamente el 20–50 % de la dosis sin cambios, mediante secreción tubular renal.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal y hepática combinada la eliminación se prolonga; la ficha técnica no da ninguna recomendación sobre la reducción de la dosis.

La dacarbazina está autorizada a nivel nacional. Las indicaciones que figuran a continuación son las de la ficha técnica española de Dacarbazina medac.

• Melanoma maligno metastásico: tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastásico.
• Enfermedad de Hodgkin avanzada: como parte de una quimioterapia de combinación.
• Sarcoma de partes blandas avanzado en adultos: como parte de una quimioterapia de combinación, con excepción del mesotelioma y el sarcoma de Kaposi.

• Hipersensibilidad a la dacarbazina o a alguno de los excipientes.
• Embarazo y lactancia.
• Leucopenia y/o trombocitopenia.
• Enfermedad hepática o renal grave.
• Venooclusión hepática: si se desarrolla, está contraindicado continuar el tratamiento (sección 4.4 de la ficha técnica).

Las reacciones más frecuentes son gastrointestinales (anorexia, náuseas y vómitos) y trastornos de la sangre (anemia, leucopenia y trombocitopenia). Las alteraciones del hemograma dependen de la dosis y aparecen con retraso, alcanzándose a menudo el nivel más bajo solo a las 3 a 4 semanas. No se enumeran reacciones como muy frecuentes ni de frecuencia no conocida.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sangre y sistema linfático (anemia, leucopenia, trombocitopenia); gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infecciones; piel (alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilidad); generales (síntomas pseudogripales).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): sangre y sistema linfático (pancitopenia, agranulocitosis); sistema inmunológico (reacciones anafilácticas); sistema nervioso (cefalea, alteración visual, confusión, letargo, convulsiones, parestesia facial); vasculares (sofoco repentino o enrojecimiento facial); gastrointestinales (diarrea); hígado (necrosis hepática causada por oclusión de las venas intrahepáticas, enfermedad venooclusiva; síndrome de Budd-Chiari, potencialmente mortal); riñón (alteración de la función renal); piel (eritema, exantema maculopapular, urticaria); generales (irritación en el lugar de aplicación); exploraciones complementarias (aumento de las enzimas hepáticas, como fosfatasa alcalina, AST y ALT, y aumento de lactato deshidrogenasa, creatinina y urea en sangre).

Los síntomas pseudogripales (agotamiento, escalofríos, fiebre, dolor muscular) pueden aparecer durante la administración o solo unos días después, y pueden reaparecer con la siguiente perfusión. La enfermedad venooclusiva hepática surgió sobre todo en la segunda fase del tratamiento, con fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, aumento del tamaño del hígado, ictericia y shock que empeoraron en horas o días; se han descrito desenlaces mortales. Se cree que la irritación venosa y algunas reacciones sistémicas se deben a productos de fotodegradación. La parestesia facial y el enrojecimiento pueden aparecer poco después de la inyección, y las reacciones alérgicas cutáneas son raras. La inyección accidental fuera de la vena puede causar dolor local y necrosis.

• Fenitoína: evitar. La dacarbazina puede reducir la absorción de fenitoína en el intestino, lo que puede predisponer al paciente a las convulsiones.
• Fotemustina: no debe utilizarse al mismo tiempo; la combinación puede causar toxicidad pulmonar aguda (síndrome de dificultad respiratoria del adulto), que puede ser mortal.
• Otros tratamientos supresores de la médula ósea: los citostáticos o la radioterapia previos o concomitantes pueden causar interacciones mielotóxicas.
• Medicamentos metabolizados por CYP1A1, CYP1A2 o CYP2E1: la dacarbazina utiliza las mismas enzimas, lo que debe tenerse en cuenta cuando se administran juntos estos medicamentos.
• Metoxipsoraleno: la dacarbazina puede aumentar sus efectos por fotosensibilización.
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento por el riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales; si se utilizan después de la quimioterapia, administrar no antes de 3 meses tras la última dosis. Se recomienda una vacuna inactivada cuando esté disponible.
• Anticoagulantes orales: el INR debe controlarse con más frecuencia, por la gran variabilidad de la coagulación entre pacientes y la posible interacción con los citostáticos.
• Ciclosporina (en algunos casos tacrolimús): debe considerarse con cuidado su uso conjunto, ya que estos medicamentos pueden causar inmunosupresión y linfoproliferación excesivas.
• Alcohol y medicamentos hepatotóxicos: evitar durante la quimioterapia.
• Alimentos: DrugBank señala que el ayuno de cuatro a seis horas antes del tratamiento puede ayudar a reducir las náuseas y los vómitos; la ficha técnica aconseja medidas antieméticas y de soporte.

Su uso está restringido a médicos con experiencia en oncología o hematología. Pueden utilizarse las pautas que figuran a continuación; para más detalle, la ficha técnica remite a la bibliografía científica actual. Se controlan con frecuencia los parámetros sanguíneos y la función hepática y renal, y se aconsejan medidas antieméticas y de soporte porque las reacciones gastrointestinales graves son frecuentes. Cada tratamiento debe ir precedido de un análisis beneficio-riesgo extremadamente cuidadoso.

Dosis según la indicación

• Melanoma maligno: en monoterapia, 200–250 mg/m² de superficie corporal al día en inyección intravenosa durante 5 días cada 3 semanas. En lugar de un bolo intravenoso, puede administrarse en perfusión rápida durante 15–30 minutos. Otra opción es 850 mg/m² el primer día y después una vez cada 3 semanas en perfusión intravenosa.
• Enfermedad de Hodgkin: 375 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa cada 15 días, en combinación con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina (pauta ABVD). Para la enfermedad avanzada suelen recomendarse seis ciclos de ABVD.
• Sarcoma de partes blandas del adulto: 250 mg/m² por vía intravenosa los días 1 a 5, en combinación con doxorrubicina, cada 3 semanas (pauta ADIC).
• Duración: la establece el médico para cada paciente, teniendo en cuenta el tipo y el estadio de la enfermedad, el tratamiento combinado, la respuesta y los efectos adversos. En el melanoma metastásico y el sarcoma de partes blandas avanzado depende de la eficacia y la tolerabilidad.

Forma de administración

• La dacarbazina es sensible a la luz. Todas las soluciones reconstituidas deben protegerse de la luz, también durante la administración (equipo de perfusión resistente a la luz).
• Debe evitarse la extravasación: causa dolor local y lesión tisular. Si ocurre, se detiene la inyección de inmediato y el resto de la dosis se administra en otra vena.
• Las dosis de hasta 200 mg/m² pueden administrarse en inyección intravenosa lenta; las dosis más altas (de 200 a 850 mg/m²) se administran en perfusión intravenosa durante 15–30 minutos.
• Primero se comprueba la permeabilidad de la vena con 5–10 ml de cloruro de sodio al 0,9 % o de solución de glucosa al 5 %, y después se usan las mismas soluciones para lavar la vía. Para la reconstitución y la manipulación, véase la sección 6.6 de la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: cuando la insuficiencia es solo leve o moderada, normalmente no es necesaria una reducción de la dosis. En la insuficiencia renal y hepática combinada la eliminación se prolonga, pero no hay recomendaciones de reducción de la dosis. La enfermedad hepática o renal grave es una contraindicación.
• Ancianos: la experiencia es limitada, por lo que no pueden darse instrucciones especiales.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 15 años, y no se recomienda su uso en la población pediátrica hasta disponer de más datos.

Supervisión y control

• El tratamiento se administra bajo la supervisión de un especialista en oncología que pueda vigilar los efectos clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después del tratamiento.
• El tratamiento se suspende de inmediato si aparecen síntomas de alteración de la función hepática o renal o de una reacción de hipersensibilidad.
• El tratamiento a largo plazo puede causar toxicidad medular acumulativa, por lo que se vigilan atentamente los leucocitos, los hematíes y las plaquetas. La toxicidad hematopoyética puede justificar la suspensión temporal o definitiva.

Enfermedad venooclusiva hepática

• Una complicación grave pero rara es la necrosis hepática por oclusión de las venas intrahepáticas. Se vigilan con frecuencia el tamaño y la función del hígado y el hemograma (especialmente los eosinófilos).
• En casos individuales de sospecha de enfermedad venooclusiva, el tratamiento precoz con corticosteroides en dosis altas (por ejemplo, hidrocortisona 300 mg al día), con o sin agentes fibrinolíticos como la heparina o el activador tisular del plasminógeno, resulta eficaz. Si se produce una oclusión venosa del hígado, está contraindicado continuar con la dacarbazina.

Extravasación

La salida del medicamento durante la administración intravenosa puede dañar los tejidos y causar dolor intenso (véase Administración y posología).

Vacunas e inmunosupresión

La dacarbazina es un inmunosupresor moderado. Las vacunas vivas administradas a pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia pueden causar infecciones graves y potencialmente mortales, por lo que se evitan durante el tratamiento. Después de la quimioterapia deben usarse con precaución, teniendo en cuenta el estado inmunitario del paciente, su enfermedad y otros tratamientos, y no antes de al menos 3 meses tras el final de la quimioterapia. Pueden utilizarse vacunas inactivadas si están disponibles.

Otras precauciones

• Durante la quimioterapia se evitan los medicamentos hepatotóxicos y el alcohol.
• La fenitoína y la fotemustina no deben usarse con dacarbazina (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo y lactancia: contraindicados. La dacarbazina fue mutágena, teratógena y carcinógena en animales, y debe presumirse un mayor riesgo teratógeno en humanos.
• Anticoncepción: por su potencial genotóxico, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo. Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar hijos durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo. Los pacientes que planeen un embarazo deben buscar asesoramiento genético.
• Fertilidad: los pacientes deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

Efectos sobre la conducción

La dacarbazina puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por sus efectos sobre el sistema nervioso central o por las náuseas y los vómitos.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz; las soluciones reconstituidas también deben protegerse de la luz. La dacarbazina no requiere conservación en cadena de frío. Para la conservación tras la reconstitución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución reconstituida: estable química y físicamente durante 48 horas a 2–8 °C protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse de inmediato; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Solución reconstituida y diluida posteriormente: estable durante 2 horas a 25 °C en envases de polietileno y durante 24 horas a 2–8 °C protegida de la luz en envases de polietileno y frascos de vidrio. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse de inmediato.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la dirección de un médico con experiencia en oncología o hematología. La dacarbazina se administra por inyección o perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra.