Dabrafenib

Dabrafenib is een remmer van RAF-kinasen met sterke activiteit tegen BRAF met activerende mutaties op codon 600. Oncogene BRAF-mutaties houden de RAS/RAF/MEK/ERK-signaleringsroute (MAPK) ingeschakeld, wat de voortgang van de celcyclus en de proliferatie aandrijft en celdood blokkeert. BRAF-mutaties komen voor bij ongeveer 50% van de melanomen, en V600E is verantwoordelijk voor ongeveer 90% daarvan. In de combinatie die bij de meeste indicaties wordt gebruikt, blokkeert dabrafenib RAF en trametinib MEK, twee kinasen in dezelfde route.

Werkingsmechanisme

• BRAF-remming: dabrafenib bindt competitief in de ATP-pocket van het kinase en heeft een hogere affiniteit voor gemuteerd BRAF dan voor wildtype-BRAF. In biochemische assays was de concentratie die 50% remming gaf 0,65 nM voor BRAF V600E, 0,50 nM voor V600K, 1,8 nM voor V600D, 3,2 nM voor wildtype-BRAF en 5,0 nM voor wildtype-CRAF.
• Effect op tumorsignalering: dabrafenib onderdrukte gefosforyleerd ERK, een downstreammarker, en remde de groei van melanoomcellijnen met een BRAF-V600-mutatie in vitro en in diermodellen. Bij patiënten met BRAF-V600-positief melanoom verlaagde het gefosforyleerd ERK in de tumor ten opzichte van de uitgangswaarde.
• Combinatie met trametinib: trametinib is een reversibele, zeer selectieve allosterische remmer van de activering en kinaseactiviteit van MEK1 en MEK2. Gelijktijdige blokkade van RAF en MEK toonde antitumoractiviteit in melanoomcellijnen met een BRAF-V600-mutatie en vertraagde het ontstaan van resistentie in melanoomxenografts.
• Wildtype-BRAF en RAS: in BRAF-wildtypecellen met RAS-mutaties kunnen BRAF-remmers de MAP-kinasesignalering paradoxaal activeren, waardoor nieuwe cutane en niet-cutane kankers kunnen ontstaan (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij tumoren met wildtype-BRAF.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2 uur en de absolute orale biologische beschikbaarheid is 95%. Na een enkelvoudige dosis nam de blootstelling evenredig met de dosis toe tussen 12 en 300 mg, maar minder dan evenredig bij herhaalde tweemaal daagse dosering. De blootstelling daalt bij herhaalde dosering, waarschijnlijk doordat dabrafenib zijn eigen metabolisme induceert (AUC-ratio dag 18 ten opzichte van dag 1: 0,73). Na 150 mg tweemaal daags was de geometrisch gemiddelde piekconcentratie 1.478 ng/ml, de AUC over een doseringsinterval 4.341 ng·h/ml en de concentratie vóór de dosis 26 ng/ml. Inname van de capsules met voedsel verlaagde de piekconcentratie met 51% en de AUC met 31% en vertraagde de absorptie vergeleken met nuchtere inname.
• Distributie: 99,7% gebonden aan plasma-eiwitten; het distributievolume bij steady state na een intraveneuze microdosis was ongeveer 46 l. Dabrafenib is in vitro een substraat van P-glycoproteïne en BCRP; DrugBank brengt deze effluxtransporters in verband met beperkte distributie naar de hersenen.
• Metabolisme: hoofdzakelijk via CYP2C8 en CYP3A4 tot hydroxy-dabrafenib, dat door CYP3A4 verder wordt geoxideerd tot carboxy-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib wordt uitgescheiden in gal en urine of niet-enzymatisch gedecarboxyleerd tot desmethyl-dabrafenib; dit kan ook in de darm ontstaan, opnieuw worden opgenomen en wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. De AUC-ratio’s van metaboliet ten opzichte van de moederstof waren na herhaalde dosering 0,9, 11 en 0,7 voor respectievelijk hydroxy-, carboxy- en desmethyl-dabrafenib. Hydroxy- en desmethyl-dabrafenib dragen waarschijnlijk bij aan de klinische activiteit; carboxy-dabrafenib waarschijnlijk niet.
• Eliminatie: de gemiddelde terminale halfwaardetijd is ongeveer 8 uur na een orale dosis. Hydroxy-dabrafenib heeft een vergelijkbare halfwaardetijd (10 uur) en de carboxy- en desmethylmetabolieten 21–22 uur. Feces zijn de belangrijkste route (71% van de radioactiviteit), met 23% in de urine, uitsluitend als metabolieten (DrugBank). De klaring verdubbelde ongeveer na twee weken tweemaal daagse dosering (van 17,0 naar 34,4 l/h), in overeenstemming met auto-inductie.
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig bij lichte of matige nierfunctiestoornis, lichte leverfunctiestoornis, een leeftijd boven 65 jaar of Aziatische afkomst. Matige of ernstige leverfunctiestoornis kan de blootstelling verhogen, omdat het levermetabolisme en de galsecretie de belangrijkste eliminatieroutes zijn.

Tafinlar (harde capsules) is geïndiceerd voor:

• Melanoom: alleen of in combinatie met trametinib, bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF-V600-mutatie.
• Adjuvante behandeling van melanoom: in combinatie met trametinib, bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom in stadium III met een BRAF-V600-mutatie, na volledige resectie.
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC): in combinatie met trametinib, bij volwassenen met gevorderde NSCLC met een BRAF-V600-mutatie.
• Gedifferentieerde schildklierkanker (DTC): in combinatie met trametinib, bij volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde DTC met een BRAF-V600E-mutatie, die refractair zijn voor radioactief jodium (RAI) of daarvoor niet in aanmerking komen en bij wie tijdens of na eerdere systemische therapie progressie is opgetreden.

Finlee (dispergeerbare tabletten, EU-vergunning november 2023) is geïndiceerd, in combinatie met trametinib, voor pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder met:

• Laaggradig glioom (LGG): met een BRAF-V600E-mutatie, die systemische therapie nodig hebben.
• Hooggradig glioom (HGG): met een BRAF-V600E-mutatie, die ten minste één eerdere bestralings- en/of chemotherapiebehandeling hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor dabrafenib of voor een van de hulpstoffen (Tafinlar en Finlee).
• Wanneer dabrafenib wordt gecombineerd met trametinib, moet vóór de start van de behandeling de SmPC van trametinib worden geraadpleegd.

De onderstaande reacties zijn afkomstig uit klinische studies en uit ervaring na het in de handel brengen. Met dabrafenib alleen (578 patiënten met melanoom met een BRAF-V600-mutatie die 150 mg tweemaal daags kregen) waren de meest voorkomende reacties (ten minste 15%) hyperkeratose, hoofdpijn, pyrexie, artralgie, vermoeidheid, misselijkheid, papilloom, alopecia, huiduitslag en braken. Met dabrafenib plus trametinib (1.188 volwassenen met melanoom, adjuvant melanoom, longkanker of schildklierkanker; gemiddelde behandelduur 16 maanden) waren de meest voorkomende reacties (ten minste 20%) pyrexie, vermoeidheid, misselijkheid, huiduitslag, koude rillingen, diarree, hoofdpijn, artralgie, braken, hoesten, bloeding en perifeer oedeem.

Frequenties voor dabrafenib met trametinib bij volwassenen:

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, urineweginfectie, neutropenie, anemie, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, bloeding, hoesten, buikpijn, constipatie, diarree, misselijkheid, braken, droge huid, pruritus, huiduitslag, erytheem, acneïforme dermatitis, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, spierspasmen, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, griepachtige ziekte, verhoogd alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase, gewichtstoename (alleen gemeld bij pediatrische patiënten).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cellulitis, folliculitis, paronychia, pustuleuze huiduitslag, plaveiselcelcarcinoom van de huid, papilloom, seborroïsche keratose, trombocytopenie, leukopenie, dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, perifere neuropathie, wazig zien, visusstoornis, uveïtis, verminderde ejectiefractie, bradycardie, hypotensie, lymfoedeem, pneumonitis, dyspneu, droge mond, stomatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, actinische keratose, nachtelijk zweten, hyperkeratose, alopecia, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidlaesies, hyperhidrose, panniculitis, huidfissuren, fotosensitiviteit, nierfalen en acute nierbeschadiging, slijmvliesontsteking, gezichtsoedeem, verhoogd alkalische fosfatase, gammaglutamyltransferase en creatinefosfokinase, potentiëring van stralingstoxiciteit.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): nieuw primair melanoom, huidflapjes (acrochordon), overgevoeligheid, sarcoïdose, chorioretinopathie, netvliesloslating, periorbitaal oedeem, hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, atrioventriculair blok, gastro-intestinale perforatie, pancreatitis, colitis, acute febriele neutrofiele dermatose, rabdomyolyse.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): hemofagocytaire lymfohistiocytose, interstitiële longziekte, nefritis.

Niet bekend: tumorlysissyndroom, myocarditis, syndroom van Stevens-Johnson, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), huidreacties in verband met tatoeages.

Met dabrafenib alleen zijn de zeer vaak voorkomende reacties papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, misselijkheid, braken, diarree, hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen en asthenie. Vaak voorkomende reacties zijn onder meer plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, seborroïsche keratose, huidflapjes, hypofosfatemie, hyperglykemie, perifere neuropathie, constipatie, droge huid, pruritus, actinische keratose, huidlaesies, erytheem, fotosensitiviteit, griepachtige ziekte en potentiëring van stralingstoxiciteit. Soms voorkomende reacties zijn nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, uveïtis, pancreatitis, acute febriele neutrofiele dermatose, panniculitis, nierfalen of acute nierbeschadiging en nefritis.

Bij kinderen die Finlee met trametinib kregen (171 pediatrische patiënten in twee studies, gemiddelde behandelduur 2,3 jaar), waren de door ten minste 20% gemelde reacties pyrexie (70%), huiduitslag (49%), hoofdpijn (47%), braken (40%), vermoeidheid (36%), droge huid (35%), diarree (34%), bloeding (34%), misselijkheid (29%), acneïforme dermatitis (29%), buikpijn (28%), neutropenie (26%), hoesten (24%) en verhoogde transaminasen (22%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of 4) waren neutropenie (15%), pyrexie (11%), verhoogde transaminasen (6%) en gewichtstoename (5%). Langetermijngegevens over groei en skeletrijping bij kinderen zijn beperkt. Het profiel was grotendeels consistent met dat bij volwassenen, hoewel verschillende reacties tot nu toe alleen bij volwassenen zijn gemeld.

Belangrijke ernstige reacties zijn onder meer nieuwe cutane en niet-cutane kankers (plaveiselcelcarcinoom van de huid trad op bij 10% van de patiënten op dabrafenib alleen in een fase III-studie bij melanoom en bij ongeveer 2% op de combinatie), pyrexie, bloeding (waaronder fatale gebeurtenissen), verminderde linkerventrikelejectiefractie (8% op de combinatie, meestal symptomatisch en reversibel), uveïtis en andere oogontsteking, hypertensie, pancreatitis, nierfalen, veneuze trombo-embolie, ernstige huidreacties, colitis en gastro-intestinale perforatie, hemofagocytaire lymfohistiocytose en tumorlysissyndroom. Artralgie werd gemeld bij 25% van de patiënten op dabrafenib alleen en 25% op de combinatie, en hypofosfatemie bij 7% en 4%, waarbij ongeveer de helft van de gevallen graad 3 was.

Dabrafenib wordt geklaard door CYP2C8 en CYP3A4 en is zelf een inductor van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zodat het zowel door veel geneesmiddelen wordt beïnvloed als veel geneesmiddelen beïnvloedt. Vóór de start is een beoordeling van het geneesmiddelengebruik essentieel.

• Sterke CYP2C8- of CYP3A4-remmers (ketoconazol, gemfibrozil, nefazodon, claritromycine, ritonavir, saquinavir, telitromycine, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir): met voorzichtigheid gebruiken en waar mogelijk alternatieven overwegen. Ketoconazol verhoogde de AUC van dabrafenib met 71% en de piekconcentratie met 33% (de AUC van hydroxy- en desmethyl-dabrafenib met 82% en 68%). Gemfibrozil verhoogde de AUC met 47% zonder de piekconcentratie te veranderen.
• Krachtige CYP2C8- of CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): vermijden. Rifampicine verlaagde de piekconcentratie bij herhaalde dosering met 27% en de AUC met 34%.
• Dabrafenib als enzyminductor: het kan het effect van veel veelgebruikte geneesmiddelen verminderen. Gevoelige substraten van de betrokken enzymen of transporters moeten over het algemeen worden vermeden, tenzij de werkzaamheid kan worden gecontroleerd en de dosis kan worden aangepast.
• Hormonale anticonceptiva: dabrafenib kan de werkzaamheid van orale of andere systemische hormonale anticonceptiva verminderen, zodat een effectieve alternatieve methode nodig is.
• Warfarine: de blootstelling aan warfarine daalt. Extra INR-controle wordt aangeraden bij de start en bij het stoppen van dabrafenib.
• Digoxine: de blootstelling aan digoxine kan dalen. Extra controle van digoxine wordt aangeraden bij de start en bij het stoppen van dabrafenib.
• Radiotherapie: ‘radiation recall’ en stralingssensibilisatie zijn gemeld, dus voorzichtigheid is geboden wanneer radiotherapie gelijktijdig of opeenvolgend wordt gegeven.
• Voedsel en kruidenproducten: neem dabrafenib ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd in, omdat voedsel de blootstelling verlaagt. Vermijd grapefruitproducten (CYP3A4-remming, volgens DrugBank) en sint-janskruid.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Vóór de eerste dosis moet de BRAF-V600-mutatie van de tumor (BRAF V600E bij schildklierkanker en glioom) worden bevestigd met een CE-gemarkeerd medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met het overeenkomstige beoogde doel; als er geen beschikbaar is, wordt een andere gevalideerde test gebruikt. Dabrafenib wordt via de mond ingenomen.

Aanbevolen dosis: Tafinlar harde capsules

• Volwassenen: 150 mg (twee capsules van 75 mg) tweemaal daags, ongeacht het lichaamsgewicht.
• Adolescenten van 12 tot jonger dan 18 jaar met melanoom: dosering op basis van lichaamsgewicht, tweemaal daags. 26 tot 37 kg: 75 mg; 38 tot 50 kg: 100 mg; 51 kg of meer: 150 mg. Voor patiënten onder 26 kg is geen dosis vastgesteld.
• Trametinib: de dosis van trametinib staat in de eigen SmPC.
• Duur: totdat de patiënt geen baat meer heeft of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Bij adjuvant melanoom duurt de behandeling 12 maanden, tenzij de ziekte terugkeert of de toxiciteit onaanvaardbaar is.

Aanbevolen dosis: Finlee dispergeerbare tabletten (kinderen)

Finlee wordt gebruikt met trametinib poeder voor orale oplossing (zie de SmPC ervan voor de trametinibdosis). De tweemaal daagse dosis hangt af van het lichaamsgewicht, afgerond op de dichtstbijzijnde kg, met tabletten van 10 mg:

• 8 tot 9 kg: 20 mg (2 tabletten)
• 10 tot 13 kg: 30 mg (3 tabletten)
• 14 tot 17 kg: 40 mg (4 tabletten)
• 18 tot 21 kg: 50 mg (5 tabletten)
• 22 tot 25 kg: 60 mg (6 tabletten)
• 26 tot 29 kg: 70 mg (7 tabletten)
• 30 tot 33 kg: 80 mg (8 tabletten)
• 34 tot 37 kg: 90 mg (9 tabletten)
• 38 tot 41 kg: 100 mg (10 tabletten)
• 42 tot 45 kg: 110 mg (11 tabletten)
• 46 tot 50 kg: 130 mg (13 tabletten)
• 51 kg of meer: 150 mg (15 tabletten)

Voor een lichaamsgewicht onder 8 kg is geen dosis vastgesteld. Finlee mag niet worden vervangen door andere dabrafenibformuleringen, omdat bio-equivalentie niet is aangetoond. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Gegevens na de leeftijd van 18 jaar zijn beperkt, dus voortzetting tot in de volwassenheid hangt af van het individuele voordeel en risico. De tabletten worden gedispergeerd tot een suspensie, die binnen 30 minuten na bereiding moet worden gebruikt (de bereidingsinstructies staan in de SmPC en de bijsluiter).

Dosisaanpassingen

• Bijwerkingen kunnen onderbreking, dosisverlaging of stopzetting noodzakelijk maken. De capsules van 50 mg en 75 mg maken stapsgewijze verlagingen mogelijk, en de tabellen in de SmPC geven de dosisniveaus en de regels voor elke reactie. Bij Finlee worden dabrafenib en trametinib, wanneer behandelingsgerelateerde toxiciteit optreedt, samen verlaagd, onderbroken of gestopt.
• Huidkanker: voor plaveiselcelcarcinoom van de huid of nieuw primair melanoom wordt geen dosiswijziging aanbevolen.
• Uveïtis: geen wijziging als lokale therapie de ontsteking onder controle houdt. Als deze niet reageert, wordt dabrafenib onderbroken tot de ontsteking is verdwenen en daarna met één dosisniveau lager hervat.
• Koorts, longembolie, ernstige huidreacties en hemofagocytaire lymfohistiocytose: zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Er zijn geen klinische gegevens bij ernstige stoornis, dus voorzichtig gebruiken.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. Er zijn geen klinische gegevens bij matige of ernstige stoornis, dus voorzichtig gebruiken.
• Ouderen: geen aanpassing van de aanvangsdosis boven 65 jaar.
• Ras: beperkte gegevens bij niet-Kaukasische patiënten; bij Aziatische patiënten is geen aanpassing nodig.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid van de capsules onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, behalve bij adolescenten van 12 jaar en ouder met melanoom. Studies bij juveniele dieren toonden effecten die niet bij volwassen dieren werden gezien. Finlee is bedoeld voor glioom vanaf 1 jaar.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis dabrafenib (capsules of Finlee) wordt alleen ingenomen als de volgende geplande dosis meer dan 6 uur weg is. Een gemiste dosis trametinib in de combinatie wordt alleen ingenomen als de volgende geplande dosis meer dan 12 uur weg is. Als na een dosis Finlee braken optreedt, wordt geen extra dosis gegeven en wordt de volgende dosis op het geplande tijdstip ingenomen.

Wijze van toediening

• Tafinlar-capsules worden heel doorgeslikt met water. Ze mogen niet worden gekauwd of geopend, of gemengd met voedsel of vloeistoffen, omdat dabrafenib daarin chemisch instabiel is.
• De doses worden elke dag op vergelijkbare tijdstippen ingenomen, ongeveer 12 uur uit elkaar. Wanneer de combinatie wordt gebruikt, wordt de eenmaal daagse dosis trametinib elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen, met de ochtend- of de avonddosis dabrafenib.
• Neem dabrafenib ten minste 1 uur vóór of ten minste 2 uur na een maaltijd in.

Combinatie met trametinib

Wanneer dabrafenib met trametinib wordt gegeven, moet vóór de start van de behandeling de SmPC van trametinib worden geraadpleegd. Waarschuwingen over bloeding, verminderde ejectiefractie, leverbijwerkingen, hypertensie, interstitiële longziekte, huiduitslag, rabdomyolyse en gastro-intestinale bijwerkingen worden daar volledig uiteengezet.

BRAF-testen en eerdere behandeling met BRAF-remmers

De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij melanoom, longkanker of schildklierkanker met wildtype-BRAF, dus dabrafenib wordt daarbij niet gebruikt. De gegevens zijn beperkt bij patiënten bij wie het melanoom tijdens een BRAF-remmer is voortgeschreden: de combinatie is daar minder werkzaam, dus eerst moeten andere opties worden overwogen, en de volgorde van behandelingen na progressie onder een BRAF-remmer is niet vastgesteld.

Nieuwe maligniteiten

• Cutaan plaveiselcelcarcinoom (inclusief keratoacanthoom): trad op bij 10% (22/211) van de patiënten op dabrafenib alleen en 18% (63/349) op vemurafenib in twee fase III-studies bij melanoom, en bij ongeveer 2% op de combinatie in de pivotale studies bij melanoom en longkanker. In de studie bij adjuvant melanoom trad het op bij 1% (6/435) op de combinatie en 1% (5/432) op placebo. In één melanoomstudie was de mediane tijd tot het eerste geval 223 dagen op de combinatie en 60 dagen op dabrafenib alleen. De huid wordt onderzocht vóór de start, maandelijks tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna, of totdat een andere antikankertherapie start. Gevallen worden verwijderd door dermatologische excisie, en de behandeling wordt zonder dosisaanpassing voortgezet. Patiënten moeten nieuwe huidlaesies onmiddellijk melden.
• Nieuw primair melanoom: gemeld binnen de eerste 5 maanden van dabrafenib alleen in melanoomstudies. Het wordt behandeld door excisie zonder enige wijziging van de behandeling, met huidcontrole zoals hierboven.
• Niet-cutane maligniteiten: in laboratoriumstudies activeren BRAF-remmers de MAP-kinasesignalering in BRAF-wildtypecellen met RAS-mutaties, wat het risico op niet-cutane kankers kan verhogen. RAS-gerelateerde kankers zijn gemeld met een andere BRAF-remmer (chronische myelomonocytaire leukemie, niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals), met dabrafenib alleen (adenocarcinoom van de pancreas en de galwegen) en met de combinatie (colorectale kanker en pancreaskanker). Vóór de behandeling ondergaan patiënten een onderzoek van hoofd en hals (ten minste inspectie van het mondslijmvlies en palpatie van de lymfeklieren) en een CT-scan van thorax en abdomen. Tijdens de behandeling kan de controle bestaan uit een onderzoek van hoofd en hals elke 3 maanden en een CT van thorax en abdomen elke 6 maanden. Anaal en bekkenonderzoek worden aanbevolen vóór en aan het einde van de behandeling of wanneer klinisch geïndiceerd, met bloedbeeld en bloedchemie zoals geïndiceerd. Voordeel en risico worden afgewogen bij patiënten met een eerdere of gelijktijdige kanker die met RAS-mutaties samenhangt. De controle wordt na het stoppen tot 6 maanden voortgezet, of totdat een andere antikankertherapie start.

Pyrexie

Koorts treedt op met dabrafenib alleen en vaker en ernstiger met de combinatie. In één melanoomstudie werd het gemeld bij 57% van de patiënten op de combinatie (7% graad 3) en 33% op dabrafenib alleen (2% graad 3). In de studie bij adjuvant melanoom trad het op bij 67% op de combinatie (6% graad 3 of 4) tegenover 15% op placebo. Ongeveer de helft van de eerste episoden treedt op in de eerste maand, en ongeveer een derde van de patiënten heeft drie of meer episoden. Ernstige niet-infectieuze febriele gebeurtenissen (koorts met hevige koude rillingen, dehydratie, hypotensie en/of prerenale acute nierinsufficiëntie) traden op bij 1% van de patiënten op dabrafenib alleen.

De therapie (dabrafenib alleen, of beide geneesmiddelen in de combinatie) wordt onderbroken wanneer de temperatuur 38 °C of hoger bereikt, en na een recidief kan zij bij het eerste symptoom worden onderbroken. Er wordt een antipyreticum zoals ibuprofen of paracetamol gestart, orale corticosteroïden worden overwogen als antipyretica niet volstaan, en de patiënt wordt gecontroleerd op tekenen van infectie. De behandeling wordt hervat wanneer de koorts is verdwenen, met een verlaagde dosis als de koorts samenging met andere ernstige tekenen of symptomen.

Bloeding, ogen, hart, bloeddruk en lever

• Bloeding: met de combinatie zijn ernstige en fatale bloedingen opgetreden.
• Ogen: uveïtis, iridocyclitis en iritis zijn gemeld met dabrafenib alleen en met de combinatie. Patiënten worden routinematig gecontroleerd op veranderingen in het zicht, fotofobie en oogpijn. Gevallen die wijzen op het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (bilaterale panuveïtis of iridocyclitis) zijn gemeld met de combinatie: dabrafenib wordt onderbroken tot de ontsteking is verdwenen, een oogarts kan worden geraadpleegd en systemische corticosteroïden kunnen nodig zijn. Loslating van het retinale pigmentepitheel en retinale veneuze occlusie kunnen optreden met de combinatie (zie de SmPC van trametinib), en daarvoor is geen wijziging van de dabrafenibdosis nodig.
• Hart: de linkerventrikelejectiefractie daalde bij 8% van de patiënten op de combinatie, meestal met symptomen en reversibel. Patiënten met een ejectiefractie onder de ondergrens van normaal zijn niet onderzocht, dus de combinatie wordt met voorzichtigheid gebruikt bij aandoeningen die de linkerventrikelfunctie kunnen verslechteren.
• Bloeddruk: verhoogde bloeddruk is opgetreden met of zonder bestaande hypertensie. Deze wordt bij de start en tijdens de behandeling gemeten en zo nodig met standaardtherapie behandeld.
• Lever: leverbijwerkingen zijn gemeld met de combinatie. De leverfunctie wordt na de start van trametinib 6 maanden lang elke vier weken gecontroleerd en daarna zoals klinisch geïndiceerd.

Nier, alvleesklier, bloedstolsels en andere reacties

• Nierfalen: gemeld bij minder dan 1% van de patiënten op dabrafenib alleen en 1% op de combinatie, meestal met koorts en dehydratie, en granulomateuze nefritis is gemeld. Het serumcreatinine wordt gecontroleerd. Dabrafenib is niet onderzocht bij een creatinine boven 1,5 maal de bovengrens van normaal, dus daar is voorzichtigheid geboden.
• Pancreatitis: gemeld bij minder dan 1% van de melanoompatiënten en bij ongeveer 4% in de longkankerstudie op de combinatie. Onverklaarde buikpijn vereist een snel onderzoek, inclusief serumamylase en -lipase, en patiënten worden nauwlettend gecontroleerd als de behandeling na een episode wordt hervat.
• Diepe veneuze trombose en longembolie: kunnen optreden met de combinatie. Patiënten met kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van een arm of been moeten onmiddellijk medische hulp zoeken. Beide geneesmiddelen worden definitief gestopt bij levensbedreigende longembolie.
• Ernstige cutane bijwerkingen: het syndroom van Stevens-Johnson en DRESS, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met de combinatie. Patiënten worden vóór de start over de tekenen geïnformeerd, en beide geneesmiddelen worden stopgezet als ze optreden.
• Colitis en gastro-intestinale perforatie: gemeld met de combinatie, inclusief fatale gevallen.
• Interstitiële longziekte: dabrafenib kan in dezelfde dosis worden voortgezet wanneer de combinatie wordt gebruikt (zie de SmPC van trametinib).
• Sarcoïdose: gemeld met de combinatie, meestal in de huid, long, oog en lymfeklieren. Het mag niet worden aangezien voor ziekteprogressie.
• Hemofagocytaire lymfohistiocytose: waargenomen na het in de handel brengen. Indien bevestigd worden beide geneesmiddelen gestopt en wordt de aandoening behandeld.
• Tumorlysissyndroom: kan fataal zijn. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Patiënten met een risico worden nauwlettend gecontroleerd en profylactische hydratatie wordt overwogen.
• Straling: ‘radiation recall’ en stralingssensibilisatie, meestal van de huid maar ook met betrekking tot het ruggenmerg, zijn gemeld vóór, tijdens of na radiotherapie.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na het stoppen van dabrafenib effectieve anticonceptie gebruiken, en gedurende 16 weken na de laatste dosis trametinib wanneer dit met dabrafenib wordt gecombineerd. Omdat dabrafenib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, is een effectieve alternatieve methode nodig.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit en embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit, waaronder teratogene effecten. Dabrafenib wordt niet aan zwangere vrouwen gegeven tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus, en een vrouw die zwanger wordt, wordt geïnformeerd over het gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of dabrafenib in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Er wordt besloten of de borstvoeding of dabrafenib wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Dabrafenib kan de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid verminderen, omdat bij dieren bijwerkingen op de voortplantingsorganen werden gezien.

Effect op rijvaardigheid

Dabrafenib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat vermoeidheid en oogproblemen taken kunnen beïnvloeden die beoordelingsvermogen of motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Tafinlar-capsules hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in een ondoorzichtige witte fles van polyetheen met hoge dichtheid met een schroefdop van polypropyleen en een droogmiddel van silicagel; elke fles bevat 28 of 120 capsules (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

Dispergeerbare Finlee-tabletten hebben geen speciale temperatuurbewaarcondities nodig. Bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Voor geen van beide producten is een koudeketen vereist.

Tafinlar-capsules: 3 jaar. Dispergeerbare Finlee-tabletten: 2 jaar. Suspensie van Finlee-tabletten: gebruiken binnen 30 minuten na bereiding.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de BRAF-mutatie van de tumor is bevestigd. Tafinlar-capsules en Finlee-tabletten worden thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.