Dabrafenib

Dabrafenib è un inibitore delle chinasi RAF con forte attività contro BRAF portatore di mutazioni attivanti al codone 600. Le mutazioni oncogene di BRAF mantengono attiva la via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), che favorisce la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione e blocca la morte cellulare. Le mutazioni di BRAF sono presenti in circa il 50% dei melanomi e V600E ne rappresenta circa il 90%. Nell’associazione utilizzata nella maggior parte delle indicazioni, dabrafenib blocca RAF e trametinib blocca MEK, due chinasi della stessa via.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di BRAF: dabrafenib si lega in modo competitivo alla tasca dell’ATP della chinasi e ha un’affinità maggiore per BRAF mutato che per BRAF wild-type. Nei saggi biochimici la concentrazione che determina il 50% di inibizione era 0,65 nM per BRAF V600E, 0,50 nM per V600K, 1,8 nM per V600D, 3,2 nM per BRAF wild-type e 5,0 nM per CRAF wild-type.
• Effetto sulla segnalazione tumorale: dabrafenib ha soppresso ERK fosforilata, un marcatore a valle, e ha inibito la crescita di linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 in vitro e in modelli animali. Nei pazienti con melanoma positivo per BRAF V600 ha ridotto ERK fosforilata tumorale rispetto al basale.
• Associazione con trametinib: trametinib è un inibitore allosterico reversibile e altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività chinasica di MEK1 e MEK2. Il blocco combinato di RAF e MEK ha mostrato attività antitumorale in linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e ha ritardato la comparsa di resistenza in xenotrapianti di melanoma.
• BRAF wild-type e RAS: nelle cellule BRAF wild-type portatrici di mutazioni RAS, gli inibitori di BRAF possono attivare in modo paradosso la segnalazione delle MAP chinasi, motivo per cui possono comparire nuovi tumori cutanei e non cutanei (vedere Avvertenze speciali). L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite nei tumori con BRAF wild-type.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di 2 ore e la biodisponibilità orale assoluta è del 95%. Dopo una singola dose l’esposizione è aumentata proporzionalmente alla dose tra 12 e 300 mg, ma meno che proporzionalmente con la somministrazione ripetuta due volte al giorno. L’esposizione diminuisce con la somministrazione ripetuta, probabilmente perché dabrafenib induce il proprio metabolismo (rapporto dell’AUC del giorno 18 rispetto al giorno 1: 0,73). Dopo 150 mg due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di picco era di 1.478 ng/ml, l’AUC nell’intervallo tra le dosi di 4.341 ng·h/ml e la concentrazione pre-dose di 26 ng/ml. L’assunzione delle capsule con il cibo ha ridotto la concentrazione di picco del 51% e l’AUC del 31% e ha ritardato l’assorbimento rispetto al digiuno.
• Distribuzione: legato per il 99,7% alle proteine plasmatiche; il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo una microdose endovenosa era di circa 46 l. Dabrafenib è un substrato in vitro della glicoproteina P e di BCRP; DrugBank collega questi trasportatori di efflusso a una distribuzione limitata nel cervello.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP2C8 e CYP3A4 a idrossi-dabrafenib, che CYP3A4 ossida ulteriormente a carbossi-dabrafenib. Il carbossi-dabrafenib viene escreto nella bile e nelle urine o decarbossilato in modo non enzimatico a desmetil-dabrafenib; quest’ultimo può formarsi anche nell’intestino, essere riassorbito ed è metabolizzato da CYP3A4. I rapporti AUC metabolita/composto progenitore dopo somministrazione ripetuta erano 0,9, 11 e 0,7 per idrossi-, carbossi- e desmetil-dabrafenib. Idrossi- e desmetil-dabrafenib probabilmente contribuiscono all’attività clinica; carbossi-dabrafenib probabilmente no.
• Eliminazione: l’emivita terminale media è di circa 8 ore dopo una dose orale. L’idrossi-dabrafenib ha un’emivita simile (10 ore) e i metaboliti carbossi e desmetil di 21–22 ore. Le feci sono la via principale (71% della radioattività), con il 23% nelle urine esclusivamente sotto forma di metaboliti (DrugBank). La clearance è circa raddoppiata dopo due settimane di somministrazione due volte al giorno (da 17,0 a 34,4 l/h), in linea con l’autoinduzione.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve, età superiore a 65 anni o origine asiatica. La compromissione epatica moderata o grave può aumentare l’esposizione, perché il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione.

Tafinlar (capsule rigide) è indicato per:

• Melanoma: da solo o in associazione con trametinib, negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.
• Trattamento adiuvante del melanoma: in associazione con trametinib, negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma di stadio III con mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): in associazione con trametinib, negli adulti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600.
• Carcinoma tiroideo differenziato (DTC): in associazione con trametinib, negli adulti con DTC localmente avanzato o metastatico con mutazione BRAF V600E, refrattario allo iodio radioattivo (RAI) o non idoneo a riceverlo, che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica.

Finlee (compresse dispersibili, autorizzazione UE novembre 2023) è indicato, in associazione con trametinib, per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con:

• Glioma di basso grado (LGG): con mutazione BRAF V600E, che richiedono una terapia sistemica.
• Glioma di alto grado (HGG): con mutazione BRAF V600E, che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento radioterapico e/o chemioterapico.

• Ipersensibilità a dabrafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti (Tafinlar e Finlee).
• Quando dabrafenib è associato a trametinib, prima di iniziare il trattamento deve essere consultato l’RCP di trametinib.

Le reazioni riportate di seguito provengono da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Con dabrafenib da solo (578 pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 trattati con 150 mg due volte al giorno), le reazioni più comuni (almeno il 15%) sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, affaticamento, nausea, papilloma, alopecia, eruzione cutanea e vomito. Con dabrafenib più trametinib (1.188 adulti con melanoma, melanoma in trattamento adiuvante, tumore del polmone o tumore della tiroide; durata media del trattamento 16 mesi), le reazioni più comuni (almeno il 20%) sono state piressia, affaticamento, nausea, eruzione cutanea, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia ed edema periferico.

Frequenze per dabrafenib con trametinib negli adulti:

Molto comuni (≥1/10): rinofaringite, infezione delle vie urinarie, neutropenia, anemia, appetito ridotto, cefalea, capogiro, ipertensione, emorragia, tosse, dolore addominale, stipsi, diarrea, nausea, vomito, cute secca, prurito, eruzione cutanea, eritema, dermatite acneiforme, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, affaticamento, brividi, astenia, edema periferico, piressia, malattia simil-influenzale, aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi, aumento di peso (riportato solo nei pazienti pediatrici).

Comuni (≥1/100, <1/10): cellulite, follicolite, paronichia, eruzione cutanea pustolosa, carcinoma cutaneo a cellule squamose, papilloma, cheratosi seborroica, trombocitopenia, leucopenia, disidratazione, iponatriemia, ipofosfatemia, iperglicemia, neuropatia periferica, visione offuscata, compromissione della vista, uveite, frazione di eiezione ridotta, bradicardia, ipotensione, linfedema, pneumonite, dispnea, secchezza delle fauci, stomatite, dermatite esfoliativa generalizzata, cheratosi attinica, sudorazione notturna, ipercheratosi, alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, lesioni cutanee, iperidrosi, pannicolite, ragadi cutanee, fotosensibilità, insufficienza renale e danno renale acuto, infiammazione della mucosa, edema del viso, aumento della fosfatasi alcalina, della gamma-glutamiltransferasi e della creatinfosfochinasi, potenziamento della tossicità da radiazioni.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): nuovo melanoma primario, fibromi molli (acrocordoni), ipersensibilità, sarcoidosi, corioretinopatia, distacco della retina, edema periorbitale, insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, blocco atrioventricolare, perforazione gastrointestinale, pancreatite, colite, dermatosi neutrofila febbrile acuta, rabdomiolisi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): linfoistiocitosi emofagocitica, malattia polmonare interstiziale, nefrite.

Non nota: sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni cutanee associate ai tatuaggi.

Con dabrafenib da solo, le reazioni molto comuni sono papilloma, appetito ridotto, cefalea, tosse, nausea, vomito, diarrea, ipercheratosi, alopecia, eruzione cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, piressia, affaticamento, brividi e astenia. Le reazioni comuni comprendono carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma basocellulare, cheratosi seborroica, fibromi molli, ipofosfatemia, iperglicemia, neuropatia periferica, stipsi, cute secca, prurito, cheratosi attinica, lesioni cutanee, eritema, fotosensibilità, malattia simil-influenzale e potenziamento della tossicità da radiazioni. Le reazioni non comuni sono nuovo melanoma primario, ipersensibilità, uveite, pancreatite, dermatosi neutrofila febbrile acuta, pannicolite, insufficienza renale o danno renale acuto e nefrite.

Nei bambini trattati con Finlee con trametinib (171 pazienti pediatrici in due studi, durata media del trattamento 2,3 anni), le reazioni riportate da almeno il 20% sono state piressia (70%), eruzione cutanea (49%), cefalea (47%), vomito (40%), affaticamento (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento delle transaminasi (22%). Le reazioni gravi (grado 3 o 4) più frequenti sono state neutropenia (15%), piressia (11%), aumento delle transaminasi (6%) e aumento di peso (5%). I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica nei bambini sono limitati. Il profilo era in gran parte coerente con quello degli adulti, sebbene diverse reazioni siano state finora riportate solo negli adulti.

Tra le reazioni gravi importanti figurano nuovi tumori cutanei e non cutanei (il carcinoma cutaneo a cellule squamose si è verificato nel 10% dei pazienti trattati con dabrafenib da solo in uno studio di fase III sul melanoma e in circa il 2% con l’associazione), piressia, emorragia (compresi eventi fatali), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (8% con l’associazione, per lo più sintomatica e reversibile), uveite e altre infiammazioni oculari, ipertensione, pancreatite, insufficienza renale, tromboembolismo venoso, reazioni cutanee gravi, colite e perforazione gastrointestinale, linfoistiocitosi emofagocitica e sindrome da lisi tumorale. L’artralgia è stata riportata nel 25% dei pazienti trattati con dabrafenib da solo e nel 25% con l’associazione, e l’ipofosfatemia nel 7% e nel 4%, con circa la metà dei casi di grado 3.

Dabrafenib viene eliminato da CYP2C8 e CYP3A4 ed è esso stesso un induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, quindi è sia influenzato da molti medicinali sia in grado di influenzarli. Prima di iniziare è essenziale una revisione dei farmaci utilizzati.

• Inibitori forti di CYP2C8 o CYP3A4 (ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir): usare con cautela e considerare alternative, ove possibile. Ketoconazolo ha aumentato l’AUC di dabrafenib del 71% e la concentrazione di picco del 33% (l’AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib dell’82% e del 68%). Gemfibrozil ha aumentato l’AUC del 47% senza modificare la concentrazione di picco.
• Induttori potenti di CYP2C8 o CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): evitare. Rifampicina ha ridotto la concentrazione di picco alla somministrazione ripetuta del 27% e l’AUC del 34%.
• Dabrafenib come induttore enzimatico: può ridurre l’effetto di molti medicinali di uso comune. I substrati sensibili degli enzimi o dei trasportatori interessati devono in genere essere evitati, a meno che l’efficacia possa essere monitorata e la dose aggiustata.
• Contraccettivi ormonali: dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o di qualsiasi altro tipo sistemico, perciò è necessario un metodo alternativo efficace.
• Warfarin: l’esposizione al warfarin diminuisce. Si raccomanda un monitoraggio aggiuntivo dell’INR all’inizio del trattamento con dabrafenib e alla sua interruzione.
• Digossina: l’esposizione alla digossina può diminuire. Si raccomanda un monitoraggio aggiuntivo della digossina all’inizio e all’interruzione del trattamento con dabrafenib.
• Radioterapia: sono stati segnalati fenomeni di «radiation recall» e sensibilizzazione alle radiazioni, perciò è necessaria cautela quando la radioterapia viene somministrata contemporaneamente o in sequenza.
• Cibo e prodotti erboristici: assumere dabrafenib almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto, perché il cibo riduce l’esposizione. Evitare i prodotti a base di pompelmo (inibizione di CYP3A4, secondo DrugBank) e l’erba di San Giovanni.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Prima della prima dose, la mutazione BRAF V600 del tumore (BRAF V600E per il tumore della tiroide e il glioma) deve essere confermata con un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE e con la destinazione d’uso corrispondente; se non ne è disponibile alcuno, si utilizza un altro test validato. Dabrafenib viene assunto per via orale.

Dose raccomandata: capsule rigide di Tafinlar

• Adulti: 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno, indipendentemente dal peso corporeo.
• Adolescenti da 12 a meno di 18 anni con melanoma: dose in base al peso corporeo, due volte al giorno. Da 26 a 37 kg: 75 mg; da 38 a 50 kg: 100 mg; 51 kg o più: 150 mg. Non è stata stabilita alcuna dose per i pazienti di peso inferiore a 26 kg.
• Trametinib: la dose di trametinib è riportata nel suo RCP.
• Durata: fino a quando il paziente non trae più beneficio o si sviluppa una tossicità inaccettabile. Nel melanoma in trattamento adiuvante il trattamento dura 12 mesi, a meno che la malattia non recidivi o la tossicità sia inaccettabile.

Dose raccomandata: compresse dispersibili di Finlee (bambini)

Finlee viene utilizzato con trametinib polvere per soluzione orale (per la dose di trametinib vedere il relativo RCP). La dose due volte al giorno dipende dal peso corporeo, arrotondato al kg più vicino, utilizzando compresse da 10 mg:

• Da 8 a 9 kg: 20 mg (2 compresse)
• Da 10 a 13 kg: 30 mg (3 compresse)
• Da 14 a 17 kg: 40 mg (4 compresse)
• Da 18 a 21 kg: 50 mg (5 compresse)
• Da 22 a 25 kg: 60 mg (6 compresse)
• Da 26 a 29 kg: 70 mg (7 compresse)
• Da 30 a 33 kg: 80 mg (8 compresse)
• Da 34 a 37 kg: 90 mg (9 compresse)
• Da 38 a 41 kg: 100 mg (10 compresse)
• Da 42 a 45 kg: 110 mg (11 compresse)
• Da 46 a 50 kg: 130 mg (13 compresse)
• 51 kg o più: 150 mg (15 compresse)

Non è stata stabilita alcuna dose al di sotto di 8 kg. Finlee non deve essere sostituito con altre formulazioni di dabrafenib, perché la bioequivalenza non è stata dimostrata. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile. I dati oltre i 18 anni di età sono limitati, perciò la prosecuzione in età adulta dipende dal beneficio e dal rischio individuali. Le compresse vengono disperse per ottenere una sospensione, che deve essere utilizzata entro 30 minuti dalla preparazione (le istruzioni per la preparazione sono riportate nell’RCP e nel foglio illustrativo).

Aggiustamenti della dose

• Gli effetti indesiderati possono richiedere interruzione, riduzione della dose o sospensione. Le capsule da 50 mg e 75 mg consentono riduzioni graduali e le tabelle dell’RCP riportano i livelli di dose e le regole per ciascuna reazione. Con Finlee, quando si verifica tossicità correlata al trattamento, dabrafenib e trametinib vengono ridotti, interrotti o sospesi insieme.
• Tumori della pelle: non è raccomandata alcuna modifica della dose per il carcinoma cutaneo a cellule squamose o il nuovo melanoma primario.
• Uveite: nessuna modifica se la terapia locale controlla l’infiammazione. Se non risponde, dabrafenib viene sospeso fino alla risoluzione e poi ripreso a un livello di dose inferiore.
• Febbre, embolia polmonare, reazioni cutanee gravi e linfoistiocitosi emofagocitica: vedere Avvertenze speciali.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata. Non vi sono dati clinici in caso di compromissione grave, perciò usare con cautela.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve. Non vi sono dati clinici in caso di compromissione moderata o grave, perciò usare con cautela.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale oltre i 65 anni.
• Razza: dati limitati nei pazienti non caucasici; nei pazienti asiatici non è necessario alcun aggiustamento.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia delle capsule al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, tranne che negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma. Gli studi su animali giovani hanno mostrato effetti non osservati negli animali adulti. Finlee è destinato al glioma a partire da 1 anno di età.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata di dabrafenib (capsule o Finlee) viene assunta solo se la dose successiva prevista è tra più di 6 ore. Una dose dimenticata di trametinib nell’associazione viene assunta solo se la dose successiva prevista è tra più di 12 ore. Se si verifica vomito dopo una dose di Finlee, non viene somministrata una dose aggiuntiva e la dose successiva viene assunta all’orario previsto.

Modo di somministrazione

• Le capsule di Tafinlar vengono deglutite intere con acqua. Non devono essere masticate né aperte, né mescolate con cibo o liquidi, perché dabrafenib è chimicamente instabile in essi.
• Le dosi vengono assunte a orari simili ogni giorno, a circa 12 ore di distanza. Quando si utilizza l’associazione, la dose di trametinib una volta al giorno viene assunta alla stessa ora ogni giorno con la dose del mattino o della sera di dabrafenib.
• Assumere dabrafenib almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo un pasto.

Associazione con trametinib

Quando dabrafenib viene somministrato con trametinib, prima di iniziare il trattamento deve essere consultato l’RCP di trametinib. Le avvertenze su emorragia, frazione di eiezione ridotta, eventi epatici, ipertensione, malattia polmonare interstiziale, eruzione cutanea, rabdomiolisi ed eventi gastrointestinali sono ivi esposte per esteso.

Test BRAF e precedente trattamento con inibitori di BRAF

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite nel melanoma, nel tumore del polmone o nel tumore della tiroide con BRAF wild-type, perciò dabrafenib non viene utilizzato in tali casi. I dati sono limitati nei pazienti il cui melanoma è progredito durante un inibitore di BRAF: l’associazione è meno efficace in questo contesto, perciò si devono considerare prima altre opzioni, e la sequenza dei trattamenti dopo la progressione con un inibitore di BRAF non è stata stabilita.

Nuove neoplasie maligne

• Carcinoma cutaneo a cellule squamose (incluso il cheratoacantoma): si è verificato nel 10% (22/211) dei pazienti trattati con dabrafenib da solo e nel 18% (63/349) con vemurafenib in due studi di fase III sul melanoma, e in circa il 2% con l’associazione negli studi registrativi sul melanoma e sul tumore del polmone. Nello studio sul melanoma in trattamento adiuvante si è verificato nell’1% (6/435) con l’associazione e nell’1% (5/432) con placebo. In uno studio sul melanoma il tempo mediano al primo caso è stato di 223 giorni con l’associazione e di 60 giorni con dabrafenib da solo. La pelle viene esaminata prima dell’inizio, ogni mese durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo, oppure fino all’inizio di un’altra terapia antitumorale. I casi vengono rimossi mediante escissione dermatologica e il trattamento prosegue senza aggiustamento della dose. I pazienti devono segnalare immediatamente le nuove lesioni cutanee.
• Nuovo melanoma primario: segnalato entro i primi 5 mesi di dabrafenib da solo negli studi sul melanoma. Viene gestito con escissione senza alcuna modifica del trattamento, con monitoraggio della pelle come sopra.
• Neoplasie maligne non cutanee: negli studi di laboratorio gli inibitori di BRAF attivano la segnalazione delle MAP chinasi nelle cellule BRAF wild-type portatrici di mutazioni RAS, il che può aumentare il rischio di tumori non cutanei. Tumori associati a RAS sono stati segnalati con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica, carcinoma a cellule squamose non cutaneo della testa e del collo), con dabrafenib da solo (adenocarcinoma del pancreas e delle vie biliari) e con l’associazione (tumore del colon-retto e del pancreas). Prima del trattamento i pazienti vengono sottoposti a un esame di testa e collo (almeno ispezione della mucosa orale e palpazione dei linfonodi) e a una TC di torace e addome. Durante il trattamento il monitoraggio può comprendere un esame di testa e collo ogni 3 mesi e una TC di torace e addome ogni 6 mesi. Esami anale e pelvico sono raccomandati prima e al termine del trattamento o quando clinicamente indicato, con emocromo e chimica clinica secondo indicazione. Il beneficio e il rischio vengono valutati nei pazienti con un tumore precedente o concomitante associato a mutazioni RAS. Il monitoraggio prosegue fino a 6 mesi dopo l’interruzione, oppure fino all’inizio di un’altra terapia antitumorale.

Piressia

La febbre si verifica con dabrafenib da solo e con maggiore frequenza e gravità con l’associazione. In uno studio sul melanoma è stata riportata nel 57% dei pazienti con l’associazione (7% di grado 3) e nel 33% con dabrafenib da solo (2% di grado 3). Nello studio sul melanoma in trattamento adiuvante si è verificata nel 67% con l’associazione (6% di grado 3 o 4) contro il 15% con placebo. Circa la metà dei primi episodi si verifica nel primo mese e circa un terzo dei pazienti ha tre o più episodi. Eventi febbrili gravi non infettivi (febbre con brividi intensi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta pre-renale) si sono verificati nell’1% dei pazienti trattati con dabrafenib da solo.

La terapia (dabrafenib da solo, oppure entrambi i medicinali nell’associazione) viene interrotta quando la temperatura raggiunge 38 °C o più e, dopo una recidiva, può essere interrotta al primo sintomo. Si inizia un antipiretico come ibuprofene o paracetamolo, si considerano i corticosteroidi orali se gli antipiretici non sono sufficienti e si controlla il paziente per segni di infezione. Il trattamento riprende quando la febbre si è risolta, a dose ridotta se la febbre era accompagnata da altri segni o sintomi gravi.

Emorragia, occhi, cuore, pressione arteriosa e fegato

• Emorragia: con l’associazione si sono verificate emorragie maggiori e fatali.
• Occhi: uveite, iridociclite e irite sono state segnalate con dabrafenib da solo e con l’associazione. I pazienti vengono monitorati regolarmente per modificazioni della vista, fotofobia e dolore oculare. Casi suggestivi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (panuveite o iridociclite bilaterale) sono stati segnalati con l’associazione: dabrafenib viene sospeso fino alla risoluzione dell’infiammazione, può essere consultato un oculista e possono essere necessari corticosteroidi sistemici. Distacco dell’epitelio pigmentato retinico e occlusione della vena retinica possono verificarsi con l’associazione (vedere l’RCP di trametinib) e per essi non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib.
• Cuore: la frazione di eiezione ventricolare sinistra è diminuita nell’8% dei pazienti con l’associazione, per lo più con sintomi e in modo reversibile. I pazienti con una frazione di eiezione inferiore al limite inferiore della norma non sono stati studiati, perciò l’associazione viene utilizzata con cautela nelle condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra.
• Pressione arteriosa: si è verificato un aumento della pressione arteriosa con o senza ipertensione preesistente. Viene misurata all’inizio e durante il trattamento e trattata con la terapia standard secondo necessità.
• Fegato: eventi avversi epatici sono stati segnalati con l’associazione. La funzionalità epatica viene controllata ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio di trametinib e successivamente secondo indicazione clinica.

Rene, pancreas, coaguli e altre reazioni

• Insufficienza renale: segnalata in meno dell’1% dei pazienti trattati con dabrafenib da solo e nell’1% con l’associazione, di solito con febbre e disidratazione, ed è stata segnalata nefrite granulomatosa. La creatinina sierica viene monitorata. Dabrafenib non è stato studiato con creatinina superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma, perciò in tali casi è necessaria cautela.
• Pancreatite: segnalata in meno dell’1% dei pazienti con melanoma e in circa il 4% nello studio sul tumore del polmone con l’associazione. Un dolore addominale inspiegato richiede un’indagine tempestiva che comprenda amilasi e lipasi sieriche e i pazienti vengono monitorati attentamente se il trattamento riprende dopo un episodio.
• Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare: possono verificarsi con l’associazione. I pazienti con respiro corto, dolore toracico o gonfiore di un braccio o di una gamba devono cercare assistenza immediatamente. Entrambi i medicinali vengono sospesi definitivamente in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.
• Reazioni avverse cutanee gravi: sindrome di Stevens-Johnson e DRESS, che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate con l’associazione. I pazienti vengono informati dei segni prima dell’inizio ed entrambi i medicinali vengono sospesi se compaiono.
• Colite e perforazione gastrointestinale: segnalate con l’associazione, compresi casi fatali.
• Malattia polmonare interstiziale: dabrafenib può proseguire alla stessa dose quando si utilizza l’associazione (vedere l’RCP di trametinib).
• Sarcoidosi: segnalata con l’associazione, per lo più a livello di cute, polmone, occhio e linfonodi. Non deve essere scambiata per progressione della malattia.
• Linfoistiocitosi emofagocitica: osservata dopo la commercializzazione. Se confermata, entrambi i medicinali vengono sospesi e la condizione viene trattata.
• Sindrome da lisi tumorale: può essere fatale. I fattori di rischio sono un’elevata massa tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. I pazienti a rischio vengono monitorati attentamente e si considera l’idratazione profilattica.
• Radiazioni: sono stati segnalati fenomeni di «radiation recall» e sensibilizzazione alle radiazioni, per lo più a carico della cute ma anche con coinvolgimento del midollo spinale, prima, durante o dopo la radioterapia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’interruzione di dabrafenib, e per 16 settimane dopo l’ultima dose di trametinib quando è associato a dabrafenib. Poiché dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, è necessario un metodo alternativo efficace.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità per lo sviluppo embrio-fetale, compresi effetti teratogeni. Dabrafenib non viene somministrato alle donne in gravidanza, a meno che il beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto, e una donna che inizia una gravidanza viene informata del pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se dabrafenib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato. Si decide se interrompere l’allattamento o dabrafenib.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. Dabrafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile, perché negli animali sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi.

Effetto sulla guida

Dabrafenib ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere consapevoli che l’affaticamento e i problemi oculari possono influire sulle attività che richiedono capacità di giudizio o abilità motorie o cognitive.

Le capsule di Tafinlar non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in un flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene e un essiccante di gel di silice; ogni flacone contiene 28 o 120 capsule (potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni).

Le compresse dispersibili di Finlee non richiedono condizioni particolari di conservazione relative alla temperatura. Conservarle nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Non è richiesta alcuna catena del freddo per nessuno dei due prodotti.

Capsule di Tafinlar: 3 anni. Compresse dispersibili di Finlee: 2 anni. Sospensione delle compresse di Finlee: utilizzare entro 30 minuti dalla preparazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma della mutazione BRAF del tumore. Le capsule di Tafinlar e le compresse di Finlee vengono assunte a casa, perciò sono fornite, su prescrizione, al paziente o alla clinica che lo ha in cura.