Дабрафениб

Дабрафениб — ингибитор киназ RAF с высокой активностью в отношении BRAF с активирующими мутациями в кодоне 600. Онкогенные мутации BRAF поддерживают постоянную активность сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), что стимулирует прохождение клеточного цикла и пролиферацию и блокирует гибель клеток. Мутации BRAF встречаются примерно в 50% меланом, и на долю V600E приходится около 90% из них. В комбинации, применяемой при большинстве показаний, дабрафениб блокирует RAF, а траметиниб — MEK, две киназы одного сигнального пути.

Механизм действия

• Ингибирование BRAF: дабрафениб конкурентно связывается с АТФ-связывающим карманом киназы и обладает более высоким сродством к мутантному BRAF, чем к BRAF дикого типа. В биохимических тестах концентрация, вызывающая 50% ингибирования, составила 0,65 нМ для BRAF V600E, 0,50 нМ для V600K, 1,8 нМ для V600D, 3,2 нМ для BRAF дикого типа и 5,0 нМ для CRAF дикого типа.
• Влияние на сигнальные пути опухоли: дабрафениб подавлял фосфорилированную ERK — маркер нижележащего звена — и ингибировал рост клеточных линий меланомы с мутацией BRAF V600 in vitro и в моделях на животных. У пациентов с меланомой, положительной по BRAF V600, он снижал уровень фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с исходным.
• Комбинация с траметинибом: траметиниб — обратимый, высокоселективный аллостерический ингибитор активации и киназной активности MEK1 и MEK2. Совместная блокада RAF и MEK показала противоопухолевую активность в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF V600 и задерживала появление резистентности в ксенотрансплантатах меланомы.
• BRAF дикого типа и RAS: в клетках с BRAF дикого типа, несущих мутации RAS, ингибиторы BRAF могут парадоксально активировать сигнальный путь MAP-киназ, поэтому могут возникать новые кожные и внекожные злокачественные опухоли (см. Особые указания). Эффективность и безопасность при опухолях с BRAF дикого типа не установлены.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 2 часа, абсолютная биодоступность при приёме внутрь — 95%. После однократного приёма экспозиция росла пропорционально дозе в диапазоне от 12 до 300 мг, но при повторном приёме два раза в сутки — менее чем пропорционально. При повторном приёме экспозиция снижается, вероятно, потому что дабрафениб индуцирует собственный метаболизм (отношение AUC на 18-й день к AUC на 1-й день составило 0,73). После приёма 150 мг два раза в сутки среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1 478 нг/мл, AUC за интервал между приёмами — 4 341 нг·ч/мл, концентрация перед приёмом дозы — 26 нг/мл. Приём капсул с пищей снижал максимальную концентрацию на 51%, AUC на 31% и замедлял всасывание по сравнению с приёмом натощак.
• Распределение: 99,7% связывается с белками плазмы; объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составил около 46 л. Дабрафениб in vitro является субстратом P-гликопротеина и BCRP; DrugBank связывает эти эффлюксные транспортёры с ограниченным распределением в головной мозг.
• Метаболизм: в основном с участием CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидрокси-дабрафениба, который CYP3A4 далее окисляет до карбокси-дабрафениба. Карбокси-дабрафениб выводится с жёлчью и мочой или неферментативно декарбоксилируется до десметил-дабрафениба; последний может образовываться также в кишечнике, всасываться повторно и метаболизируется CYP3A4. Отношения AUC метаболита к AUC исходного вещества после повторного приёма составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. Гидрокси- и десметил-дабрафениб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность; карбокси-дабрафениб, вероятно, нет.
• Выведение: средний терминальный период полувыведения после приёма внутрь составляет около 8 часов. У гидрокси-дабрафениба сходный период полувыведения (10 часов), у карбокси- и десметил-метаболитов — 21–22 часа. Основной путь выведения — с калом (71% радиоактивности), с мочой выводится 23%, только в виде метаболитов (DrugBank). Клиренс примерно удвоился после двух недель приёма два раза в сутки (с 17,0 до 34,4 л/ч), что соответствует аутоиндукции.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности лёгкой или средней степени, печёночной недостаточности лёгкой степени, возрасте старше 65 лет и азиатском происхождении. Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени может повышать экспозицию, поскольку печёночный метаболизм и выведение с жёлчью — основные пути элиминации.

Tafinlar (твёрдые капсулы) показан при:

• Меланома: в монотерапии или в комбинации с траметинибом у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.
• Адъювантная терапия меланомы: в комбинации с траметинибом у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в комбинации с траметинибом у взрослых с распространённым НМРЛ с мутацией BRAF V600.
• Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ): в комбинации с траметинибом у взрослых с местно-распространённым или метастатическим ДРЩЖ с мутацией BRAF V600E, рефрактерным к радиоактивному йоду (RAI) или не подходящим для его применения, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после предшествующей системной терапии.

Finlee (диспергируемые таблетки, регистрация в ЕС в ноябре 2023 г.) показан в комбинации с траметинибом детям в возрасте 1 года и старше с:

• Глиома низкой степени злокачественности (LGG): с мутацией BRAF V600E, которым требуется системная терапия.
• Глиома высокой степени злокачественности (HGG): с мутацией BRAF V600E, получавшим ранее по меньшей мере один курс лучевой терапии и/или химиотерапии.

• Гиперчувствительность к дабрафенибу или к любому из вспомогательных веществ (Tafinlar и Finlee).
• При комбинации дабрафениба с траметинибом перед началом лечения необходимо ознакомиться с SmPC траметиниба.

Приведённые ниже реакции получены в клинических исследованиях и в рамках пострегистрационного опыта. При монотерапии дабрафенибом (578 пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, получавших 150 мг два раза в сутки) наиболее частыми реакциями (не менее 15%) были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, папиллома, алопеция, сыпь и рвота. При применении дабрафениба с траметинибом (1 188 взрослых с меланомой, меланомой при адъювантной терапии, раком лёгкого или раком щитовидной железы; средняя продолжительность лечения 16 месяцев) наиболее частыми реакциями (не менее 20%) были лихорадка, утомляемость, тошнота, сыпь, озноб, диарея, головная боль, артралгия, рвота, кашель, кровотечение и периферические отёки.

Частота реакций при применении дабрафениба с траметинибом у взрослых:

Очень частые (≥1/10): назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, анемия, снижение аппетита, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, кровотечение, кашель, боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота, сухость кожи, зуд, сыпь, эритема, акнеформный дерматит, артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, утомляемость, озноб, астения, периферические отёки, лихорадка, гриппоподобное состояние, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), увеличение массы тела (отмечено только у детей).

Частые (≥1/100 до <1/10): целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулёзная сыпь, плоскоклеточный рак кожи, папиллома, себорейный кератоз, тромбоцитопения, лейкопения, обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия, периферическая нейропатия, нечёткость зрения, нарушение зрения, увеит, снижение фракции выброса, брадикардия, артериальная гипотензия, лимфедема, пневмонит, одышка, сухость во рту, стоматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, поражения кожи, гипергидроз, панникулит, трещины кожи, фоточувствительность, почечная недостаточность и острое повреждение почек, воспаление слизистых оболочек, отёк лица, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и креатинфосфокиназы, усиление токсичности облучения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): новая первичная меланома, кожные выросты (акрохордон), гиперчувствительность, саркоидоз, хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отёк, сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, атриовентрикулярная блокада, перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, колит, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, рабдомиолиз.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, интерстициальное заболевание лёгких, нефрит.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли, миокардит, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожные реакции, связанные с татуировками.

При монотерапии дабрафенибом очень частыми реакциями являются папиллома, снижение аппетита, головная боль, кашель, тошнота, рвота, диарея, гиперкератоз, алопеция, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артралгия, миалгия, боль в конечностях, лихорадка, утомляемость, озноб и астения. К частым реакциям относятся плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак, себорейный кератоз, кожные выросты, гипофосфатемия, гипергликемия, периферическая нейропатия, запор, сухость кожи, зуд, актинический кератоз, поражения кожи, эритема, фоточувствительность, гриппоподобное состояние и усиление токсичности облучения. Нечастыми реакциями являются новая первичная меланома, гиперчувствительность, увеит, панкреатит, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, почечная недостаточность или острое повреждение почек и нефрит.

У детей, получавших Finlee с траметинибом (171 педиатрический пациент в двух исследованиях, средняя продолжительность лечения 2,3 года), реакции, о которых сообщили не менее 20% пациентов, включали лихорадку (70%), сыпь (49%), головную боль (47%), рвоту (40%), утомляемость (36%), сухость кожи (35%), диарею (34%), кровотечение (34%), тошноту (29%), акнеформный дерматит (29%), боль в животе (28%), нейтропению (26%), кашель (24%) и повышение активности трансаминаз (22%). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й или 4-й степени) были нейтропения (15%), лихорадка (11%), повышение активности трансаминаз (6%) и увеличение массы тела (5%). Данные о длительном влиянии на рост и созревание скелета у детей ограничены. Профиль в целом соответствовал профилю у взрослых, хотя ряд реакций пока отмечен только у взрослых.

К важным серьёзным реакциям относятся новые кожные и внекожные злокачественные опухоли (плоскоклеточный рак кожи развился у 10% пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии, в исследовании III фазы при меланоме и примерно у 2% при комбинации), лихорадка, кровотечения (включая со смертельным исходом), снижение фракции выброса левого желудочка (8% при комбинации, преимущественно с симптомами и обратимое), увеит и другие воспалительные заболевания глаз, артериальная гипертензия, панкреатит, почечная недостаточность, венозная тромбоэмболия, тяжёлые кожные реакции, колит и перфорация желудочно-кишечного тракта, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром лизиса опухоли. Артралгия отмечалась у 25% пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии, и у 25% при комбинации, гипофосфатемия — у 7% и 4% соответственно, причём около половины случаев имели 3-ю степень.

Дабрафениб выводится с участием CYP2C8 и CYP3A4 и сам является индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, поэтому на него влияют многие препараты, и он сам влияет на многие препараты. Перед началом лечения необходим анализ применяемых лекарственных средств.

• Сильные ингибиторы CYP2C8 или CYP3A4 (кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир): применять с осторожностью и по возможности рассмотреть альтернативы. Кетоконазол повышал AUC дабрафениба на 71% и максимальную концентрацию на 33% (AUC гидрокси- и десметил-дабрафениба — на 82% и 68%). Гемфиброзил повышал AUC на 47% без изменения максимальной концентрации.
• Мощные индукторы CYP2C8 или CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): избегать. Рифампицин снижал максимальную концентрацию при повторном приёме на 27% и AUC на 34%.
• Дабрафениб как индуктор ферментов: он может ослаблять действие многих широко применяемых препаратов. Чувствительных субстратов затрагиваемых ферментов или транспортёров, как правило, следует избегать, если нельзя контролировать эффективность и корректировать дозу.
• Гормональные контрацептивы: дабрафениб может снижать эффективность пероральных или любых системных гормональных контрацептивов, поэтому необходим эффективный альтернативный метод.
• Варфарин: экспозиция варфарина снижается. Рекомендуется дополнительный контроль МНО при начале приёма дабрафениба и при его отмене.
• Дигоксин: экспозиция дигоксина может снижаться. Рекомендуется дополнительный контроль дигоксина при начале и прекращении приёма дабрафениба.
• Лучевая терапия: сообщалось о феномене «radiation recall» и радиосенсибилизации, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременной или последовательной лучевой терапии.
• Пища и растительные продукты: принимать дабрафениб не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды, поскольку пища снижает экспозицию. Избегать продуктов из грейпфрута (ингибирование CYP3A4, по данным DrugBank) и зверобоя.

Лечение должен начинать и контролировать квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед первым приёмом мутация BRAF V600 в опухоли (BRAF V600E при раке щитовидной железы и глиоме) должна быть подтверждена с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro (IVD) с маркировкой CE и соответствующим назначением; если такого нет, используется другой валидированный тест. Дабрафениб принимают внутрь.

Рекомендуемая доза: твёрдые капсулы Tafinlar

• Взрослые: 150 мг (две капсулы по 75 мг) два раза в сутки независимо от массы тела.
• Подростки в возрасте от 12 до менее 18 лет с меланомой: дозировка зависит от массы тела, два раза в сутки. От 26 до 37 кг: 75 мг; от 38 до 50 кг: 100 мг; 51 кг и более: 150 мг. Для пациентов с массой тела менее 26 кг доза не установлена.
• Траметиниб: доза траметиниба указана в его собственном SmPC.
• Продолжительность: пока пациент получает пользу от лечения или пока не развилась неприемлемая токсичность. При адъювантной терапии меланомы лечение продолжается 12 месяцев, если не происходит рецидива заболевания и токсичность приемлема.

Рекомендуемая доза: диспергируемые таблетки Finlee (дети)

Finlee применяется с траметинибом в виде порошка для приготовления раствора для приёма внутрь (дозу траметиниба см. в его SmPC). Доза два раза в сутки зависит от массы тела, округлённой до ближайшего килограмма, при использовании таблеток по 10 мг:

• От 8 до 9 кг: 20 мг (2 таблетки)
• От 10 до 13 кг: 30 мг (3 таблетки)
• От 14 до 17 кг: 40 мг (4 таблетки)
• От 18 до 21 кг: 50 мг (5 таблеток)
• От 22 до 25 кг: 60 мг (6 таблеток)
• От 26 до 29 кг: 70 мг (7 таблеток)
• От 30 до 33 кг: 80 мг (8 таблеток)
• От 34 до 37 кг: 90 мг (9 таблеток)
• От 38 до 41 кг: 100 мг (10 таблеток)
• От 42 до 45 кг: 110 мг (11 таблеток)
• От 46 до 50 кг: 130 мг (13 таблеток)
• 51 кг и более: 150 мг (15 таблеток)

Для массы тела менее 8 кг доза не установлена. Finlee нельзя заменять другими лекарственными формами дабрафениба, поскольку биоэквивалентность не показана. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Данные для пациентов старше 18 лет ограничены, поэтому продолжение лечения во взрослом возрасте зависит от индивидуальной пользы и риска. Таблетки диспергируют с получением суспензии, которую необходимо использовать в течение 30 минут после приготовления (инструкции по приготовлению приведены в SmPC и листке-вкладыше).

Коррекция дозы

• Побочные эффекты могут потребовать прерывания, снижения дозы или отмены лечения. Капсулы по 50 мг и 75 мг позволяют снижать дозу поэтапно, а таблицы в SmPC содержат уровни доз и правила для каждой реакции. При применении Finlee в случае токсичности, связанной с лечением, дабрафениб и траметиниб снижают, прерывают или отменяют одновременно.
• Рак кожи: при плоскоклеточном раке кожи или новой первичной меланоме изменение дозы не рекомендуется.
• Увеит: изменений не требуется, если местная терапия контролирует воспаление. Если ответа нет, приём дабрафениба приостанавливают до разрешения воспаления, а затем возобновляют в дозе на один уровень ниже.
• Лихорадка, тромбоэмболия лёгочной артерии, тяжёлые кожные реакции и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: см. Особые указания.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной степени. Клинических данных при тяжёлой степени нет, поэтому применять с осторожностью.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени. Клинических данных при умеренной или тяжёлой степени нет, поэтому применять с осторожностью.
• Пожилые пациенты: коррекция начальной дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
• Раса: данные у пациентов неевропеоидной расы ограничены; у азиатских пациентов коррекция не требуется.
• Дети: безопасность и эффективность капсул у пациентов младше 18 лет не установлены, за исключением подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой. В исследованиях на молодых животных наблюдались эффекты, не отмечавшиеся у взрослых животных. Finlee предназначен для лечения глиомы начиная с возраста 1 года.

Пропуск дозы

Пропущенную дозу дабрафениба (капсулы или Finlee) принимают, только если до следующей запланированной дозы остаётся более 6 часов. Пропущенную дозу траметиниба в комбинации принимают, только если до следующей запланированной дозы остаётся более 12 часов. Если после приёма дозы Finlee возникла рвота, дополнительную дозу не дают, а следующую дозу принимают в запланированное время.

Способ применения

• Капсулы Tafinlar проглатывают целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать, вскрывать или смешивать с пищей или жидкостями, поскольку дабрафениб в них химически нестабилен.
• Дозы принимают в одно и то же время каждый день с интервалом около 12 часов. При применении комбинации суточную дозу траметиниба, принимаемую один раз в сутки, принимают в одно и то же время каждый день вместе либо с утренней, либо с вечерней дозой дабрафениба.
• Принимать дабрафениб не менее чем за 1 час до или не менее чем через 2 часа после еды.

Комбинация с траметинибом

При применении дабрафениба с траметинибом перед началом лечения необходимо ознакомиться с SmPC траметиниба. Предупреждения о кровотечениях, снижении фракции выброса, нарушениях со стороны печени, артериальной гипертензии, интерстициальном заболевании лёгких, сыпи, рабдомиолизе и нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта подробно изложены там.

Тестирование на BRAF и предшествующая терапия ингибиторами BRAF

Эффективность и безопасность не установлены при меланоме, раке лёгкого или раке щитовидной железы с BRAF дикого типа, поэтому дабрафениб при них не применяется. Данные ограничены у пациентов, у которых меланома прогрессировала на фоне ингибитора BRAF: комбинация в этом случае менее эффективна, поэтому сначала следует рассмотреть другие варианты, а последовательность лечения после прогрессирования на ингибиторе BRAF не установлена.

Новые злокачественные новообразования

• Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому): развился у 10% (22/211) пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии, и у 18% (63/349), получавших вемурафениб, в двух исследованиях III фазы при меланоме, а также примерно у 2% при комбинации в ключевых исследованиях при меланоме и раке лёгкого. В исследовании адъювантной терапии меланомы он развился у 1% (6/435) при комбинации и у 1% (5/432) при плацебо. В одном исследовании при меланоме медиана времени до первого случая составила 223 дня при комбинации и 60 дней при монотерапии дабрафенибом. Кожу осматривают перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и в течение до 6 месяцев после него либо до начала другой противоопухолевой терапии. Очаги удаляют путём дерматологического иссечения, лечение продолжают без коррекции дозы. Пациентам следует немедленно сообщать о новых поражениях кожи.
• Новая первичная меланома: отмечалась в течение первых 5 месяцев монотерапии дабрафенибом в исследованиях при меланоме. Лечится иссечением без изменения лечения, с наблюдением за кожей, как описано выше.
• Внекожные злокачественные новообразования: в лабораторных исследованиях ингибиторы BRAF активируют сигнальный путь MAP-киназ в клетках с BRAF дикого типа, несущих мутации RAS, что может повышать риск внекожных злокачественных опухолей. Злокачественные опухоли, ассоциированные с RAS, отмечались при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз, внекожный плоскоклеточный рак головы и шеи), при монотерапии дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы и жёлчных протоков) и при комбинации (колоректальный рак и рак поджелудочной железы). Перед началом лечения пациентам проводят осмотр области головы и шеи (как минимум осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпацию лимфатических узлов) и КТ органов грудной клетки и брюшной полости. Во время лечения наблюдение может включать осмотр области головы и шеи каждые 3 месяца и КТ органов грудной клетки и брюшной полости каждые 6 месяцев. Анальное и тазовое обследование рекомендуется до и в конце лечения либо по клиническим показаниям, с анализами крови и биохимическими исследованиями по показаниям. У пациентов с имеющимся или одновременным онкологическим заболеванием, ассоциированным с мутациями RAS, оценивают соотношение пользы и риска. Наблюдение продолжают до 6 месяцев после отмены либо до начала другой противоопухолевой терапии.

Лихорадка

Лихорадка возникает при монотерапии дабрафенибом, а при комбинации — чаще и тяжелее. В одном исследовании при меланоме она отмечалась у 57% пациентов, получавших комбинацию (7% — 3-й степени), и у 33% при монотерапии дабрафенибом (2% — 3-й степени). В исследовании адъювантной терапии меланомы она возникла у 67% при комбинации (6% — 3-й или 4-й степени) против 15% при плацебо. Около половины первых эпизодов приходится на первый месяц, и примерно у трети пациентов бывает три и более эпизодов. Серьёзные неинфекционные лихорадочные события (лихорадка с выраженным ознобом, обезвоживанием, артериальной гипотензией и/или преренальной острой почечной недостаточностью) отмечались у 1% пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии.

Терапию (дабрафениб в монотерапии или оба препарата при комбинации) прерывают, когда температура достигает 38 °C или выше, а после рецидива её можно прерывать при появлении первого симптома. Назначают жаропонижающее средство, например ибупрофен или парацетамол, при недостаточном эффекте жаропонижающих рассматривают пероральные глюкокортикоиды, пациента обследуют на признаки инфекции. Лечение возобновляют после разрешения лихорадки, в сниженной дозе, если лихорадка сопровождалась другими тяжёлыми признаками или симптомами.

Кровотечение, глаза, сердце, артериальное давление и печень

• Кровотечение: при комбинации отмечались большие кровотечения, в том числе со смертельным исходом.
• Глаза: увеит, иридоциклит и ирит отмечались при монотерапии дабрафенибом и при комбинации. За пациентами планово наблюдают на предмет изменений зрения, фотофобии и боли в глазах. При комбинации сообщалось о случаях, позволяющих предположить синдром Фогта-Коянаги-Харада (двусторонний панувеит или иридоциклит): приём дабрафениба приостанавливают до разрешения воспаления, может быть показана консультация офтальмолога, могут потребоваться системные глюкокортикоиды. При комбинации возможны отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вены сетчатки (см. SmPC траметиниба), и коррекция дозы дабрафениба для них не требуется.
• Сердце: фракция выброса левого желудочка снижалась у 8% пациентов при комбинации, преимущественно с симптомами и обратимо. Пациентов с фракцией выброса ниже нижней границы нормы не изучали, поэтому комбинацию применяют с осторожностью при состояниях, которые могут нарушать функцию левого желудочка.
• Артериальное давление: повышение артериального давления отмечалось как при имеющейся артериальной гипертензии, так и без неё. Давление измеряют в начале и в ходе лечения и при необходимости лечат стандартной терапией.
• Печень: при комбинации сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Функцию печени проверяют каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала приёма траметиниба, затем — по клиническим показаниям.

Почки, поджелудочная железа, тромбы и другие реакции

• Почечная недостаточность: отмечена менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в монотерапии, и у 1% при комбинации, обычно на фоне лихорадки и обезвоживания; сообщалось также о гранулематозном нефрите. Контролируют креатинин сыворотки. Дабрафениб не изучали при уровне креатинина выше 1,5 раза верхней границы нормы, поэтому в таких случаях необходима осторожность.
• Панкреатит: отмечен менее чем у 1% пациентов с меланомой и примерно у 4% в исследовании при раке лёгкого при комбинации. Необъяснимая боль в животе требует безотлагательного обследования, включая определение амилазы и липазы в сыворотке, а при возобновлении лечения после эпизода пациентов тщательно наблюдают.
• Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии: могут возникать при комбинации. Пациентам с одышкой, болью в груди или отёком руки либо ноги следует немедленно обратиться за помощью. При жизнеугрожающей тромбоэмболии лёгочной артерии оба препарата отменяют навсегда.
• Тяжёлые кожные нежелательные реакции: при комбинации сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и DRESS, которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными. Пациентов до начала лечения информируют о признаках, и при их появлении оба препарата отменяют.
• Колит и перфорация желудочно-кишечного тракта: отмечены при комбинации, включая случаи со смертельным исходом.
• Интерстициальное заболевание лёгких: дабрафениб можно продолжать в прежней дозе при применении комбинации (см. SmPC траметиниба).
• Саркоидоз: отмечен при комбинации, преимущественно в коже, лёгких, глазах и лимфатических узлах. Его не следует принимать за прогрессирование заболевания.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: наблюдался после регистрации препарата. При подтверждении оба препарата отменяют и проводят лечение этого состояния.
• Синдром лизиса опухоли: может быть смертельным. Факторы риска — большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча. Пациентов группы риска тщательно наблюдают и рассматривают профилактическую гидратацию.
• Облучение: сообщалось о феномене «radiation recall» и радиосенсибилизации, преимущественно кожи, но также с вовлечением спинного мозга, до, во время или после лучевой терапии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 недель после отмены дабрафениба, а также в течение 16 недель после последней дозы траметиниба, если он применяется в комбинации с дабрафенибом. Поскольку дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, необходим эффективный альтернативный метод.
• Беременность: данных у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность и токсичность в отношении эмбриофетального развития, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб не назначают беременным женщинам, если польза для матери не превышает возможный риск для плода, а женщину, у которой наступила беременность, информируют об опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли дабрафениб в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Принимают решение о прекращении грудного вскармливания или приёма дабрафениба.
• Фертильность: данных у человека нет. Дабрафениб может нарушать мужскую и женскую фертильность, поскольку у животных наблюдались неблагоприятные эффекты в отношении репродуктивных органов.

Влияние на управление транспортными средствами

Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует учитывать, что утомляемость и проблемы со зрением могут влиять на выполнение задач, требующих способности к суждению, моторных или когнитивных навыков.

Капсулы Tafinlar не требуют особых условий хранения. Они поставляются в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с навинчивающейся крышкой из полипропилена и осушителем из силикагеля; в каждом флаконе 28 или 120 капсул (не все размеры упаковки могут продаваться).

Диспергируемые таблетки Finlee не требуют особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Холодовая цепь не требуется ни для одного из двух препаратов.

Капсулы Tafinlar: 3 года. Диспергируемые таблетки Finlee: 2 года. Суспензия из таблеток Finlee: использовать в течение 30 минут после приготовления.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, после подтверждения мутации BRAF в опухоли. Капсулы Tafinlar и таблетки Finlee принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.