Dabrafenib

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF o silnym działaniu przeciwko BRAF z mutacjami aktywującymi w kodonie 600. Onkogenne mutacje BRAF utrzymują włączony szlak sygnałowy RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), co napędza progresję cyklu komórkowego i proliferację oraz blokuje śmierć komórki. Mutacje BRAF występują w około 50% czerniaków, a V600E stanowi około 90% z nich. W skojarzeniu stosowanym w większości wskazań dabrafenib blokuje RAF, a trametynib blokuje MEK, dwie kinazy tego samego szlaku.

Mechanizm działania

• Hamowanie BRAF: dabrafenib wiąże się kompetycyjnie w kieszeni ATP kinazy i ma wyższe powinowactwo do zmutowanego BRAF niż do BRAF typu dzikiego. W testach biochemicznych stężenie powodujące 50% zahamowania wynosiło 0,65 nM dla BRAF V600E, 0,50 nM dla V600K, 1,8 nM dla V600D, 3,2 nM dla BRAF typu dzikiego i 5,0 nM dla CRAF typu dzikiego.
• Wpływ na sygnalizację w guzie: dabrafenib hamował ufosforylowane ERK, marker położony dalej w szlaku, i hamował wzrost linii komórkowych czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i w modelach zwierzęcych. U pacjentów z czerniakiem BRAF V600-dodatnim zmniejszał on ilość ufosforylowanego ERK w guzie w porównaniu z wartością wyjściową.
• Skojarzenie z trametynibem: trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinazowej MEK1 i MEK2. Jednoczesne zablokowanie RAF i MEK wykazało aktywność przeciwnowotworową w liniach komórkowych czerniaka z mutacją BRAF V600 i opóźniło pojawienie się oporności w ksenograftach czerniaka.
• BRAF typu dzikiego i RAS: w komórkach BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS inhibitory BRAF mogą paradoksalnie aktywować sygnalizację kinazy MAP, dlatego mogą pojawiać się nowe nowotwory skórne i nieskórne (patrz Specjalne ostrzeżenia). Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone w nowotworach z BRAF typu dzikiego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2 godziny, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 95%. Po pojedynczej dawce ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki w zakresie od 12 do 300 mg, ale mniej niż proporcjonalnie przy wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę. Ekspozycja zmniejsza się przy wielokrotnym podawaniu, prawdopodobnie dlatego, że dabrafenib indukuje własny metabolizm (stosunek AUC w dniu 18 do AUC w dniu 1 wynosił 0,73). Po podaniu 150 mg dwa razy na dobę średnia geometryczna maksymalnego stężenia wynosiła 1478 ng/ml, AUC w przedziale dawkowania 4341 ng·h/ml, a stężenie przed podaniem dawki 26 ng/ml. Przyjmowanie kapsułek z jedzeniem zmniejszyło maksymalne stężenie o 51% i AUC o 31% oraz opóźniło wchłanianie w porównaniu z przyjmowaniem na czczo.
• Dystrybucja: w 99,7% wiąże się z białkami osocza; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnej mikrodawce wynosiła około 46 l. Dabrafenib jest substratem glikoproteiny P i BCRP in vitro; DrugBank wiąże te transportery usuwające z ograniczoną dystrybucją do mózgu.
• Metabolizm: głównie przez CYP2C8 i CYP3A4 do hydroksydabrafenibu, który jest dalej utleniany przez CYP3A4 do karboksydabrafenibu. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i moczem lub dekarboksylowany nieenzymatycznie do desmetylodabrafenibu; może on również powstawać w jelicie, ulegać ponownemu wchłonięciu i jest metabolizowany przez CYP3A4. Stosunki AUC metabolitu do związku macierzystego po wielokrotnym podawaniu wynosiły 0,9, 11 i 0,7 odpowiednio dla hydroksy-, karboksy- i desmetylodabrafenibu. Hydroksy- i desmetylodabrafenib prawdopodobnie przyczyniają się do aktywności klinicznej; karboksydabrafenib prawdopodobnie nie.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin po podaniu doustnym. Hydroksydabrafenib ma podobny okres półtrwania (10 godzin), a metabolity karboksy i desmetylowy 21–22 godziny. Kał jest główną drogą wydalania (71% radioaktywności), przy czym 23% jest wydalane z moczem wyłącznie w postaci metabolitów (DrugBank). Klirens około dwukrotnie wzrósł po dwóch tygodniach podawania dwa razy na dobę (z 17,0 do 34,4 l/h), co jest zgodne z autoindukcją.
• Szczególne grupy pacjentów: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, wieku powyżej 65 lat ani pochodzeniu azjatyckim. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję, ponieważ metabolizm w wątrobie i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji.

Tafinlar (kapsułki twarde) jest wskazany w:

• Czerniak: w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600.
• Leczenie uzupełniające czerniaka: w skojarzeniu z trametynibem, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem w stopniu III z mutacją BRAF V600, po całkowitej resekcji.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z trametynibem, u dorosłych z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600.
• Zróżnicowany rak tarczycy (DTC): w skojarzeniu z trametynibem, u dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym DTC z mutacją BRAF V600E, opornym na leczenie radioaktywnym jodem (RAI) lub niekwalifikującym się do takiego leczenia, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

Finlee (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, pozwolenie w UE w listopadzie 2023 r.) jest wskazany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów pediatrycznych w wieku 1 roku i starszych z:

• Glejak niskiego stopnia złośliwości (LGG): z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają leczenia ogólnoustrojowego.
• Glejak wysokiego stopnia złośliwości (HGG): z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie radioterapią i/lub chemioterapią.

• Nadwrażliwość na dabrafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (Tafinlar i Finlee).
• Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z SmPC trametynibu.

Poniższe reakcje pochodzą z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W monoterapii dabrafenibem (578 pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, otrzymujących 150 mg dwa razy na dobę) najczęstszymi reakcjami (co najmniej 15%) były nadmierne rogowacenie, ból głowy, gorączka, ból stawów, zmęczenie, nudności, brodawczak, łysienie, wysypka i wymioty. W skojarzeniu dabrafenibu z trametynibem (1188 dorosłych z czerniakiem, czerniakiem leczonym uzupełniająco, rakiem płuca lub rakiem tarczycy; średni czas leczenia 16 miesięcy) najczęstszymi reakcjami (co najmniej 20%) były gorączka, zmęczenie, nudności, wysypka, dreszcze, biegunka, ból głowy, ból stawów, wymioty, kaszel, krwotok i obrzęk obwodowy.

Częstość dla dabrafenibu z trametynibem u dorosłych:

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie nosogardzieli, zakażenie układu moczowego, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, skurcze mięśni, zmęczenie, dreszcze, osłabienie, obrzęk obwodowy, gorączka, objawy grypopodobne, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie masy ciała (zgłaszane tylko u pacjentów pediatrycznych).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, rogowacenie łojotokowe, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, neuropatia obwodowa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka, zmniejszona frakcja wyrzutowa, bradykardia, niedociśnienie, obrzęk limfatyczny, zapalenie płuc (pneumonitis), duszność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rogowacenie słoneczne, poty nocne, nadmierne rogowacenie, łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zmiany skórne, nadmierne pocenie się, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, niewydolność nerek i ostre uszkodzenie nerek, zapalenie błon śluzowych, obrzęk twarzy, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i fosfokinazy kreatynowej, nasilenie toksyczności popromiennej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nowy pierwotny czerniak, polipy skórne (akrochordon), nadwrażliwość, sarkoidoza, chorioretinopatia, odwarstwienie siatkówki, obrzęk okołooczodołowy, niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, rabdomioliza.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): limfohistiocytoza hemofagocytowa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie nerek.

Częstość nieznana: zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), reakcje skórne związane z tatuażami.

W monoterapii dabrafenibem bardzo częstymi reakcjami są brodawczak, zmniejszony apetyt, ból głowy, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, nadmierne rogowacenie, łysienie, wysypka, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, gorączka, zmęczenie, dreszcze i osłabienie. Do częstych reakcji należą rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, rogowacenie łojotokowe, polipy skórne, hipofosfatemia, hiperglikemia, neuropatia obwodowa, zaparcie, suchość skóry, świąd, rogowacenie słoneczne, zmiany skórne, rumień, nadwrażliwość na światło, objawy grypopodobne i nasilenie toksyczności popromiennej. Niezbyt częstymi reakcjami są nowy pierwotny czerniak, nadwrażliwość, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, niewydolność nerek lub ostre uszkodzenie nerek oraz zapalenie nerek.

U dzieci otrzymujących Finlee z trametynibem (171 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach, średni czas leczenia 2,3 roku) reakcjami zgłaszanymi przez co najmniej 20% były gorączka (70%), wysypka (49%), ból głowy (47%), wymioty (40%), zmęczenie (36%), suchość skóry (35%), biegunka (34%), krwotok (34%), nudności (29%), trądzikopodobne zapalenie skóry (29%), ból brzucha (28%), neutropenia (26%), kaszel (24%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (22%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3 lub 4) były neutropenia (15%), gorączka (11%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie masy ciała (5%). Dane dotyczące długoterminowego wpływu na wzrost i dojrzewanie szkieletu u dzieci są ograniczone. Profil był w dużej mierze zgodny z profilem u dorosłych, chociaż kilka reakcji zgłoszono dotychczas tylko u dorosłych.

Do ważnych ciężkich reakcji należą nowe nowotwory skórne i nieskórne (rak płaskonabłonkowy skóry wystąpił u 10% pacjentów otrzymujących dabrafenib w monoterapii w badaniu III fazy w czerniaku oraz u około 2% otrzymujących skojarzenie), gorączka, krwotok (w tym zdarzenia zakończone zgonem), zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (8% przy skojarzeniu, w większości objawowa i odwracalna), zapalenie błony naczyniowej oka i inne zapalenia oka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki, niewydolność nerek, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ciężkie reakcje skórne, zapalenie jelita grubego i perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytowa i zespół rozpadu guza. Ból stawów zgłaszano u 25% pacjentów otrzymujących dabrafenib w monoterapii i u 25% otrzymujących skojarzenie, a hipofosfatemię u 7% i 4%, przy czym około połowa przypadków miała stopień 3.

Dabrafenib jest eliminowany przez CYP2C8 i CYP3A4 i sam jest induktorem enzymów metabolizujących leki, dlatego zarówno podlega wpływowi wielu leków, jak i wpływa na wiele leków. Przed rozpoczęciem leczenia niezbędny jest przegląd stosowanych leków.

• Silne inhibitory CYP2C8 lub CYP3A4 (ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir): stosować ostrożnie i w miarę możliwości rozważyć alternatywy. Ketokonazol zwiększył AUC dabrafenibu o 71% i maksymalne stężenie o 33% (AUC hydroksy- i desmetylodabrafenibu o 82% i 68%). Gemfibrozyl zwiększył AUC o 47% bez zmiany maksymalnego stężenia.
• Silne induktory CYP2C8 lub CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca): unikać. Ryfampicyna zmniejszyła maksymalne stężenie przy wielokrotnym podawaniu o 27% i AUC o 34%.
• Dabrafenib jako induktor enzymów: może zmniejszać działanie wielu powszechnie stosowanych leków. Wrażliwych substratów enzymów lub transporterów, na które wpływa, należy zasadniczo unikać, chyba że można monitorować skuteczność i dostosować dawkę.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub jakichkolwiek ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego konieczna jest skuteczna alternatywna metoda.
• Warfaryna: ekspozycja na warfarynę zmniejsza się. Zaleca się dodatkowe monitorowanie INR przy rozpoczynaniu stosowania dabrafenibu i przy jego odstawianiu.
• Digoksyna: ekspozycja na digoksynę może się zmniejszyć. Zaleca się dodatkowe monitorowanie digoksyny przy rozpoczynaniu i odstawianiu dabrafenibu.
• Radioterapia: zgłaszano „radiation recall” i uwrażliwienie na promieniowanie, dlatego należy zachować ostrożność, gdy radioterapia jest stosowana jednocześnie lub sekwencyjnie.
• Żywność i produkty ziołowe: dabrafenib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku, ponieważ żywność zmniejsza ekspozycję. Unikać produktów z grejpfruta (hamowanie CYP3A4, według DrugBank) i ziela dziurawca.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem pierwszej dawki mutacja BRAF V600 w guzie (BRAF V600E w raku tarczycy i glejaku) musi zostać potwierdzona wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) ze znakiem CE o odpowiednim przeznaczeniu; jeśli żaden nie jest dostępny, stosuje się inny zwalidowany test. Dabrafenib przyjmuje się doustnie.

Zalecana dawka: kapsułki twarde Tafinlar

• Dorośli: 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy na dobę, niezależnie od masy ciała.
• Młodzież w wieku od 12 do poniżej 18 lat z czerniakiem: dawkowanie zależne od masy ciała, dwa razy na dobę. 26 do 37 kg: 75 mg; 38 do 50 kg: 100 mg; 51 kg lub więcej: 150 mg. Nie ustalono dawki dla pacjentów o masie ciała poniżej 26 kg.
• Trametynib: dawka trametynibu jest podana w jego własnej SmPC.
• Czas trwania: do czasu, gdy pacjent przestaje odnosić korzyść lub wystąpi niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. W leczeniu uzupełniającym czerniaka leczenie trwa 12 miesięcy, chyba że choroba nawróci lub toksyczność będzie niemożliwa do zaakceptowania.

Zalecana dawka: tabletki Finlee do sporządzania zawiesiny doustnej (dzieci)

Finlee jest stosowany z trametynibem w proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawkę trametynibu podano w jego SmPC). Dawka podawana dwa razy na dobę zależy od masy ciała, zaokrąglonej do najbliższego kg, przy użyciu tabletek po 10 mg:

• 8 do 9 kg: 20 mg (2 tabletki)
• 10 do 13 kg: 30 mg (3 tabletki)
• 14 do 17 kg: 40 mg (4 tabletki)
• 18 do 21 kg: 50 mg (5 tabletek)
• 22 do 25 kg: 60 mg (6 tabletek)
• 26 do 29 kg: 70 mg (7 tabletek)
• 30 do 33 kg: 80 mg (8 tabletek)
• 34 do 37 kg: 90 mg (9 tabletek)
• 38 do 41 kg: 100 mg (10 tabletek)
• 42 do 45 kg: 110 mg (11 tabletek)
• 46 do 50 kg: 130 mg (13 tabletek)
• 51 kg lub więcej: 150 mg (15 tabletek)

Nie ustalono dawki dla masy ciała poniżej 8 kg. Finlee nie może być zastępowany innymi postaciami dabrafenibu, ponieważ nie wykazano biorównoważności. Leczenie trwa do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dane dotyczące okresu po ukończeniu 18. roku życia są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia w wieku dorosłym zależy od indywidualnych korzyści i ryzyka. Tabletki rozprasza się w celu uzyskania zawiesiny, którą należy zużyć w ciągu 30 minut od przygotowania (instrukcja przygotowania znajduje się w SmPC i ulotce dla pacjenta).

Modyfikacje dawki

• Działania niepożądane mogą wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub odstawienia. Kapsułki 50 mg i 75 mg umożliwiają stopniowe zmniejszanie dawki, a tabele w SmPC podają poziomy dawek i zasady postępowania w przypadku każdej reakcji. W przypadku Finlee, gdy wystąpi toksyczność związana z leczeniem, dabrafenib i trametynib są zmniejszane, przerywane lub odstawiane łącznie.
• Nowotwory skóry: nie zaleca się zmiany dawki w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry ani nowego pierwotnego czerniaka.
• Zapalenie błony naczyniowej oka: bez zmian, jeśli leczenie miejscowe kontroluje zapalenie. Jeśli nie ma odpowiedzi, dabrafenib jest wstrzymywany do ustąpienia zapalenia, a następnie wznawiany w dawce o jeden poziom niższej.
• Gorączka, zatorowość płucna, ciężkie reakcje skórne i limfohistiocytoza hemofagocytowa: patrz Specjalne ostrzeżenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. Brak danych klinicznych w zaburzeniach ciężkich, dlatego należy stosować ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych. Brak danych klinicznych w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich, dlatego należy stosować ostrożnie.
• Pacjenci w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki początkowej powyżej 65 lat.
• Rasa: ograniczone dane u pacjentów spoza rasy kaukaskiej; u pacjentów pochodzenia azjatyckiego dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Dzieci: bezpieczeństwo i skuteczność kapsułek u pacjentów poniżej 18 lat nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży w wieku 12 lat i starszej z czerniakiem. Badania na młodych zwierzętach wykazały działania nieobserwowane u zwierząt dorosłych. Finlee jest przeznaczony do leczenia glejaka od 1. roku życia.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabrafenibu (kapsułki lub Finlee) przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Pominiętą dawkę trametynibu w skojarzeniu przyjmuje się tylko wtedy, gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. Jeśli po dawce Finlee wystąpią wymioty, nie podaje się dodatkowej dawki, a następną dawkę przyjmuje się o zaplanowanej porze.

Sposób podawania

• Kapsułki Tafinlar połyka się w całości, popijając wodą. Nie wolno ich rozgryzać ani otwierać, ani mieszać z jedzeniem lub płynami, ponieważ dabrafenib jest w nich chemicznie niestabilny.
• Dawki przyjmuje się o podobnych porach każdego dnia, w odstępie około 12 godzin. Gdy stosowane jest skojarzenie, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę przyjmuje się o tej samej porze każdego dnia razem z dawką dabrafenibu rano lub wieczorem.
• Dabrafenib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku.

Skojarzenie z trametynibem

Gdy dabrafenib jest podawany z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z SmPC trametynibu. Ostrzeżenia dotyczące krwotoku, zmniejszonej frakcji wyrzutowej, zdarzeń wątrobowych, nadciśnienia tętniczego, śródmiąższowej choroby płuc, wysypki, rabdomiolizy i zdarzeń żołądkowo-jelitowych są tam przedstawione w całości.

Badanie BRAF i wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone w czerniaku, raku płuca ani raku tarczycy z BRAF typu dzikiego, dlatego dabrafenib nie jest w nich stosowany. Dane są ograniczone u pacjentów, u których czerniak postępował w trakcie leczenia inhibitorem BRAF: skojarzenie jest tam mniej skuteczne, dlatego najpierw należy rozważyć inne opcje, a kolejność leczenia po progresji na inhibitorze BRAF nie została ustalona.

Nowe nowotwory złośliwe

• Rak płaskonabłonkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy): wystąpił u 10% (22/211) pacjentów otrzymujących dabrafenib w monoterapii i u 18% (63/349) otrzymujących wemurafenib w dwóch badaniach III fazy w czerniaku oraz u około 2% otrzymujących skojarzenie w kluczowych badaniach w czerniaku i raku płuca. W badaniu w leczeniu uzupełniającym czerniaka wystąpił u 1% (6/435) otrzymujących skojarzenie i u 1% (5/432) otrzymujących placebo. W jednym badaniu w czerniaku mediana czasu do pierwszego przypadku wynosiła 223 dni przy skojarzeniu i 60 dni przy dabrafenibie w monoterapii. Skórę bada się przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po nim lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Zmiany usuwa się przez wycięcie dermatologiczne, a leczenie kontynuuje się bez dostosowania dawki. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać nowe zmiany skórne.
• Nowy pierwotny czerniak: zgłaszany w ciągu pierwszych 5 miesięcy stosowania dabrafenibu w monoterapii w badaniach w czerniaku. Postępowanie polega na wycięciu bez żadnej zmiany leczenia, z monitorowaniem skóry jak wyżej.
• Nowotwory złośliwe nieskórne: w badaniach laboratoryjnych inhibitory BRAF aktywują sygnalizację kinazy MAP w komórkach BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, co może zwiększać ryzyko nowotworów nieskórnych. Nowotwory związane z RAS zgłaszano przy innym inhibitorze BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa, nieskórny rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), przy dabrafenibie w monoterapii (gruczolakorak trzustki i dróg żółciowych) oraz przy skojarzeniu (rak jelita grubego i rak trzustki). Przed leczeniem pacjenci mają badanie głowy i szyi (co najmniej oglądanie błony śluzowej jamy ustnej i palpacja węzłów chłonnych) oraz tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej. W trakcie leczenia monitorowanie może obejmować badanie głowy i szyi co 3 miesiące oraz tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 miesięcy. Badania okolicy odbytu i miednicy zaleca się przed rozpoczęciem i na zakończenie leczenia lub gdy jest to klinicznie wskazane, wraz z morfologią krwi i badaniami biochemicznymi zgodnie ze wskazaniami. U pacjentów z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem związanym z mutacjami RAS ocenia się korzyści i ryzyko. Monitorowanie kontynuuje się do 6 miesięcy po odstawieniu lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej.

Gorączka

Gorączka występuje przy dabrafenibie w monoterapii, a przy skojarzeniu częściej i w cięższej postaci. W jednym badaniu w czerniaku zgłoszono ją u 57% pacjentów otrzymujących skojarzenie (7% stopnia 3) i u 33% otrzymujących dabrafenib w monoterapii (2% stopnia 3). W badaniu w leczeniu uzupełniającym czerniaka wystąpiła u 67% otrzymujących skojarzenie (6% stopnia 3 lub 4) w porównaniu z 15% otrzymujących placebo. Około połowa pierwszych epizodów występuje w pierwszym miesiącu, a około jedna trzecia pacjentów ma trzy lub więcej epizodów. Poważne niezakaźne zdarzenia gorączkowe (gorączka z silnymi dreszczami, odwodnieniem, niedociśnieniem i/lub przednerkową ostrą niewydolnością nerek) wystąpiły u 1% pacjentów otrzymujących dabrafenib w monoterapii.

Leczenie (dabrafenib w monoterapii lub oba leki w skojarzeniu) przerywa się, gdy temperatura osiągnie 38 °C lub więcej, a po nawrocie można je przerwać już przy pierwszym objawie. Rozpoczyna się stosowanie leku przeciwgorączkowego, takiego jak ibuprofen lub paracetamol, rozważa się doustne kortykosteroidy, jeśli leki przeciwgorączkowe nie wystarczają, a pacjenta bada się pod kątem objawów zakażenia. Leczenie wznawia się po ustąpieniu gorączki, w zmniejszonej dawce, jeśli gorączce towarzyszyły inne ciężkie objawy przedmiotowe lub podmiotowe.

Krwotok, oczy, serce, ciśnienie tętnicze i wątroba

• Krwotok: przy skojarzeniu wystąpiły poważne krwotoki, w tym zakończone zgonem.
• Oczy: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego i tęczówki oraz zapalenie tęczówki zgłaszano przy dabrafenibie w monoterapii i przy skojarzeniu. Pacjentów rutynowo monitoruje się pod kątem zmian widzenia, światłowstrętu i bólu oka. Przypadki sugerujące zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (obustronne zapalenie całej błony naczyniowej oka lub zapalenie ciała rzęskowego i tęczówki) zgłaszano przy skojarzeniu: dabrafenib jest wstrzymywany do ustąpienia zapalenia, można skonsultować się z okulistą i mogą być potrzebne ogólnoustrojowe kortykosteroidy. Odklejenie nabłonka barwnikowego siatkówki i niedrożność żyły siatkówki mogą wystąpić przy skojarzeniu (patrz SmPC trametynibu) i nie wymagają zmiany dawki dabrafenibu.
• Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory zmniejszyła się u 8% pacjentów przy skojarzeniu, najczęściej z objawami i w sposób odwracalny. Pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy nie badano, dlatego skojarzenie stosuje się ostrożnie w stanach, które mogą upośledzać czynność lewej komory.
• Ciśnienie tętnicze: zwiększone ciśnienie tętnicze występowało z istniejącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Mierzy się je na początku i w trakcie leczenia i w razie potrzeby leczy standardową terapią.
• Wątroba: przy skojarzeniu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. Czynność wątroby sprawdza się co cztery tygodnie przez 6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania trametynibu, a następnie według wskazań klinicznych.

Nerki, trzustka, zakrzepy i inne reakcje

• Niewydolność nerek: zgłaszana u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dabrafenib w monoterapii i u 1% otrzymujących skojarzenie, zwykle z gorączką i odwodnieniem; zgłaszano również ziarniniakowe zapalenie nerek. Monitoruje się stężenie kreatyniny w surowicy. Dabrafenibu nie badano przy stężeniu kreatyniny powyżej 1,5 raza górnej granicy normy, dlatego w takich przypadkach potrzebna jest ostrożność.
• Zapalenie trzustki: zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów z czerniakiem i u około 4% w badaniu w raku płuca przy skojarzeniu. Niewyjaśniony ból brzucha wymaga pilnej diagnostyki, w tym oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy, a pacjentów ściśle się monitoruje, jeśli leczenie jest wznawiane po epizodzie.
• Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna: mogą wystąpić przy skojarzeniu. Pacjenci z dusznością, bólem w klatce piersiowej lub obrzękiem ręki albo nogi powinni natychmiast zgłosić się po pomoc. Oba leki odstawia się na stałe w przypadku zagrażającej życiu zatorowości płucnej.
• Ciężkie niepożądane reakcje skórne: zespół Stevensa-Johnsona i DRESS, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, zgłaszano przy skojarzeniu. Pacjentów informuje się o objawach przed rozpoczęciem leczenia, a oba leki odstawia się, jeśli się pojawią.
• Zapalenie jelita grubego i perforacja przewodu pokarmowego: zgłaszane przy skojarzeniu, w tym przypadki zakończone zgonem.
• Śródmiąższowa choroba płuc: dabrafenib można kontynuować w tej samej dawce, gdy stosuje się skojarzenie (patrz SmPC trametynibu).
• Sarkoidoza: zgłaszana przy skojarzeniu, głównie w skórze, płucach, oku i węzłach chłonnych. Nie należy jej mylić z progresją choroby.
• Limfohistiocytoza hemofagocytowa: obserwowana po wprowadzeniu do obrotu. W przypadku potwierdzenia oba leki odstawia się i leczy to schorzenie.
• Zespół rozpadu guza: może zakończyć się zgonem. Czynnikami ryzyka są duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów zagrożonych ściśle się monitoruje i rozważa się profilaktyczne nawadnianie.
• Promieniowanie: „radiation recall” i uwrażliwienie na promieniowanie, głównie skóry, ale także z zajęciem rdzenia kręgowego, zgłaszano przed radioterapią, w jej trakcie lub po niej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po odstawieniu dabrafenibu oraz przez 16 tygodni po ostatniej dawce trametynibu, gdy jest on stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Ponieważ dabrafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, konieczna jest skuteczna alternatywna metoda.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i toksyczność dla rozwoju zarodka i płodu, w tym działanie teratogenne. Dabrafenibu nie podaje się kobietom w ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu, a kobieta, która zajdzie w ciążę, jest informowana o zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy dabrafenib.
• Płodność: brak danych u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano działania niepożądane dotyczące narządów rozrodczych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dabrafenib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni mieć świadomość, że zmęczenie i problemy z oczami mogą wpływać na czynności wymagające osądu lub sprawności ruchowej albo poznawczej.

Kapsułki Tafinlar nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w nieprzezroczystej białej butelce z polietylenu wysokiej gęstości z zakrętką z polipropylenu i środkiem osuszającym z żelu krzemionkowego; każda butelka zawiera 28 lub 120 kapsułek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

Tabletki Finlee do sporządzania zawiesiny doustnej nie wymagają specjalnych warunków przechowywania w odniesieniu do temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Dla żadnego z tych dwóch produktów nie jest wymagany łańcuch chłodniczy.

Kapsułki Tafinlar: 3 lata. Tabletki Finlee do sporządzania zawiesiny doustnej: 2 lata. Zawiesina z tabletek Finlee: zużyć w ciągu 30 minut od przygotowania.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu mutacji BRAF w guzie. Kapsułki Tafinlar i tabletki Finlee są przyjmowane w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.