Dabrafenib

Dabrafenib es un inhibidor de las quinasas RAF con una potente actividad frente a BRAF con mutaciones activadoras en el codón 600. Las mutaciones oncogénicas de BRAF mantienen activada la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), lo que impulsa la progresión del ciclo celular y la proliferación y bloquea la muerte celular. Las mutaciones de BRAF aparecen en alrededor del 50 % de los melanomas, y V600E representa alrededor del 90 % de ellas. En la combinación utilizada en la mayoría de las indicaciones, dabrafenib bloquea RAF y trametinib bloquea MEK, dos quinasas de la misma vía.

Mecanismo de acción

• Inhibición de BRAF: dabrafenib se une de forma competitiva en el bolsillo del ATP de la quinasa y tiene mayor afinidad por BRAF mutante que por BRAF de tipo natural. En ensayos bioquímicos, la concentración que produce un 50 % de inhibición fue de 0,65 nM para BRAF V600E, 0,50 nM para V600K, 1,8 nM para V600D, 3,2 nM para BRAF de tipo natural y 5,0 nM para CRAF de tipo natural.
• Efecto sobre la señalización tumoral: dabrafenib suprimió la ERK fosforilada, un marcador posterior, e inhibió el crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 in vitro y en modelos animales. En pacientes con melanoma positivo para BRAF V600, redujo la ERK fosforilada tumoral en comparación con el valor basal.
• Combinación con trametinib: trametinib es un inhibidor alostérico reversible y altamente selectivo de la activación y de la actividad quinasa de MEK1 y MEK2. El bloqueo conjunto de RAF y MEK mostró actividad antitumoral en líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 y retrasó la aparición de resistencias en xenoinjertos de melanoma.
• BRAF de tipo natural y RAS: en células con BRAF de tipo natural que portan mutaciones de RAS, los inhibidores de BRAF pueden activar de forma paradójica la señalización de la MAP quinasa, por lo que pueden aparecer nuevos cánceres cutáneos y no cutáneos (véase Precauciones especiales). No se han establecido la eficacia ni la seguridad en tumores con BRAF de tipo natural.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2 horas y la biodisponibilidad oral absoluta es del 95 %. Tras una dosis única, la exposición aumentó de forma proporcional a la dosis entre 12 y 300 mg, pero menos que proporcionalmente con la administración repetida dos veces al día. La exposición disminuye con la administración repetida, probablemente porque dabrafenib induce su propio metabolismo (cociente del AUC del día 18 respecto al día 1: 0,73). Tras 150 mg dos veces al día, la media geométrica de la concentración máxima fue de 1.478 ng/ml, el AUC durante un intervalo de administración de 4.341 ng·h/ml y la concentración antes de la dosis de 26 ng/ml. Tomar las cápsulas con alimentos redujo la concentración máxima en un 51 % y el AUC en un 31 % y retrasó la absorción en comparación con el ayuno.
• Distribución: se une en un 99,7 % a las proteínas plasmáticas; el volumen de distribución en estado estacionario tras una microdosis intravenosa fue de aproximadamente 46 l. Dabrafenib es un sustrato in vitro de la glucoproteína P y de BCRP; DrugBank asocia estos transportadores de eflujo con una distribución restringida al cerebro.
• Metabolismo: principalmente por CYP2C8 y CYP3A4 a hidroxi-dabrafenib, que CYP3A4 oxida a su vez a carboxi-dabrafenib. El carboxi-dabrafenib se excreta en la bilis y la orina o se descarboxila de forma no enzimática a desmetil-dabrafenib; este también puede formarse en el intestino, reabsorberse y ser metabolizado por CYP3A4. Los cocientes del AUC del metabolito respecto al compuesto original tras la administración repetida fueron de 0,9, 11 y 0,7 para hidroxi-, carboxi- y desmetil-dabrafenib. Es probable que el hidroxi- y el desmetil-dabrafenib contribuyan a la actividad clínica; es probable que el carboxi-dabrafenib no lo haga.
• Eliminación: la semivida terminal media es de aproximadamente 8 horas tras una dosis oral. El hidroxi-dabrafenib tiene una semivida similar (10 horas) y los metabolitos carboxi y desmetil, de 21–22 horas. Las heces son la vía principal (71 % de la radiactividad), con un 23 % en la orina únicamente en forma de metabolitos (DrugBank). El aclaramiento se duplicó aproximadamente tras dos semanas de administración dos veces al día (de 17,0 a 34,4 l/h), en consonancia con la autoinducción.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en la insuficiencia renal leve o moderada, la insuficiencia hepática leve, la edad superior a 65 años ni el origen asiático. La insuficiencia hepática moderada o grave puede aumentar la exposición, porque el metabolismo hepático y la secreción biliar son las principales vías de eliminación.

Tafinlar (cápsulas duras) está indicado en:

• Melanoma: solo o en combinación con trametinib, en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600.
• Tratamiento adyuvante del melanoma: en combinación con trametinib, en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con melanoma en estadio III con una mutación BRAF V600, tras la resección completa.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): en combinación con trametinib, en adultos con CPNM avanzado con una mutación BRAF V600.
• Cáncer de tiroides diferenciado (CTD): en combinación con trametinib, en adultos con CTD localmente avanzado o metastásico con una mutación BRAF V600E, refractario al yodo radiactivo (RAI) o no apto para recibirlo, que han progresado durante o después de un tratamiento sistémico previo.

Finlee (comprimidos dispersables, autorización en la UE en noviembre de 2023) está indicado, en combinación con trametinib, en pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores con:

• Glioma de bajo grado (GBG): con una mutación BRAF V600E, que requieren tratamiento sistémico.
• Glioma de alto grado (GAG): con una mutación BRAF V600E, que han recibido al menos un tratamiento previo con radioterapia y/o quimioterapia.

• Hipersensibilidad a dabrafenib o a alguno de los excipientes (Tafinlar y Finlee).
• Cuando dabrafenib se combina con trametinib, debe consultarse la ficha técnica de trametinib antes de iniciar el tratamiento.

Las reacciones que figuran a continuación proceden de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización. Con dabrafenib en monoterapia (578 pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que recibieron 150 mg dos veces al día), las reacciones más frecuentes (al menos el 15 %) fueron hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náuseas, papiloma, alopecia, erupción y vómitos. Con dabrafenib más trametinib (1.188 adultos con melanoma, melanoma adyuvante, cáncer de pulmón o cáncer de tiroides; duración media del tratamiento de 16 meses), las reacciones más frecuentes (al menos el 20 %) fueron pirexia, fatiga, náuseas, erupción, escalofríos, diarrea, cefalea, artralgia, vómitos, tos, hemorragia y edema periférico.

Frecuencias de dabrafenib con trametinib en adultos:

Muy frecuentes (≥1/10): nasofaringitis, infección del tracto urinario, neutropenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, mareo, hipertensión, hemorragia, tos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, piel seca, prurito, erupción, eritema, dermatitis acneiforme, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, fatiga, escalofríos, astenia, edema periférico, pirexia, enfermedad de tipo gripal, aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa, aumento de peso (notificado solo en pacientes pediátricos).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): celulitis, foliculitis, paroniquia, erupción pustulosa, carcinoma cutáneo de células escamosas, papiloma, queratosis seborreica, trombocitopenia, leucopenia, deshidratación, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglucemia, neuropatía periférica, visión borrosa, deterioro visual, uveítis, disminución de la fracción de eyección, bradicardia, hipotensión, linfedema, neumonitis, disnea, sequedad de boca, estomatitis, dermatitis exfoliativa generalizada, queratosis actínica, sudores nocturnos, hiperqueratosis, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, lesiones cutáneas, hiperhidrosis, paniculitis, fisuras cutáneas, fotosensibilidad, insuficiencia renal y lesión renal aguda, inflamación de las mucosas, edema facial, aumento de la fosfatasa alcalina, la gamma-glutamiltransferasa y la creatina fosfoquinasa, potenciación de la toxicidad por radiación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): nuevo melanoma primario, pólipos cutáneos (acrocordón), hipersensibilidad, sarcoidosis, coriorretinopatía, desprendimiento de retina, edema periorbitario, insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda, bloqueo auriculoventricular, perforación gastrointestinal, pancreatitis, colitis, dermatosis neutrofílica febril aguda, rabdomiólisis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): linfohistiocitosis hemofagocítica, enfermedad pulmonar intersticial, nefritis.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral, miocarditis, síndrome de Stevens-Johnson, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones cutáneas asociadas a tatuajes.

Con dabrafenib en monoterapia, las reacciones muy frecuentes son papiloma, disminución del apetito, cefalea, tos, náuseas, vómitos, diarrea, hiperqueratosis, alopecia, erupción, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, pirexia, fatiga, escalofríos y astenia. Entre las reacciones frecuentes se incluyen carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma basocelular, queratosis seborreica, pólipos cutáneos, hipofosfatemia, hiperglucemia, neuropatía periférica, estreñimiento, piel seca, prurito, queratosis actínica, lesiones cutáneas, eritema, fotosensibilidad, enfermedad de tipo gripal y potenciación de la toxicidad por radiación. Las reacciones poco frecuentes son nuevo melanoma primario, hipersensibilidad, uveítis, pancreatitis, dermatosis neutrofílica febril aguda, paniculitis, insuficiencia renal o lesión renal aguda y nefritis.

En niños que recibieron Finlee con trametinib (171 pacientes pediátricos en dos estudios, duración media del tratamiento de 2,3 años), las reacciones notificadas por al menos el 20 % fueron pirexia (70 %), erupción (49 %), cefalea (47 %), vómitos (40 %), fatiga (36 %), piel seca (35 %), diarrea (34 %), hemorragia (34 %), náuseas (29 %), dermatitis acneiforme (29 %), dolor abdominal (28 %), neutropenia (26 %), tos (24 %) y aumento de las transaminasas (22 %). Las reacciones graves (grado 3 o 4) más frecuentes fueron neutropenia (15 %), pirexia (11 %), aumento de las transaminasas (6 %) y aumento de peso (5 %). Los datos a largo plazo sobre el crecimiento y la maduración esquelética en niños son limitados. El perfil fue en gran medida coherente con el de los adultos, aunque varias reacciones se han notificado hasta ahora solo en adultos.

Entre las reacciones graves importantes se incluyen los cánceres cutáneos y no cutáneos nuevos (el carcinoma cutáneo de células escamosas se produjo en el 10 % de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia en un estudio de fase III en melanoma y en aproximadamente el 2 % con la combinación), pirexia, hemorragia (incluidos acontecimientos mortales), disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (8 % con la combinación, en su mayoría sintomática y reversible), uveítis y otras inflamaciones oculares, hipertensión, pancreatitis, insuficiencia renal, tromboembolia venosa, reacciones cutáneas graves, colitis y perforación gastrointestinal, linfohistiocitosis hemofagocítica y síndrome de lisis tumoral. Se notificó artralgia en el 25 % de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia y en el 25 % con la combinación, e hipofosfatemia en el 7 % y el 4 %, siendo de grado 3 aproximadamente la mitad de los casos.

Dabrafenib se elimina por CYP2C8 y CYP3A4 y es en sí mismo un inductor de enzimas metabolizadoras de fármacos, por lo que se ve afectado por muchos medicamentos y a su vez los afecta. Antes de iniciar el tratamiento es esencial revisar los medicamentos que utiliza el paciente.

• Inhibidores fuertes de CYP2C8 o CYP3A4 (ketoconazol, gemfibrozilo, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir): utilizar con precaución y considerar alternativas siempre que sea posible. Ketoconazol aumentó el AUC de dabrafenib en un 71 % y la concentración máxima en un 33 % (el AUC de hidroxi- y desmetil-dabrafenib en un 82 % y un 68 %). Gemfibrozilo aumentó el AUC en un 47 % sin modificar la concentración máxima.
• Inductores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): evitar. Rifampicina redujo la concentración máxima con dosis repetidas en un 27 % y el AUC en un 34 %.
• Dabrafenib como inductor enzimático: puede reducir el efecto de muchos medicamentos de uso habitual. En general, deben evitarse los sustratos sensibles de las enzimas o los transportadores afectados, a menos que se pueda monitorizar la eficacia y ajustar la dosis.
• Anticonceptivos hormonales: dabrafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales orales o de cualquier otro tipo sistémico, por lo que se necesita un método alternativo eficaz.
• Warfarina: la exposición a warfarina disminuye. Se aconseja una monitorización adicional del INR al iniciar y al suspender dabrafenib.
• Digoxina: la exposición a digoxina puede disminuir. Se aconseja una monitorización adicional de digoxina al iniciar y al suspender dabrafenib.
• Radioterapia: se han notificado reacciones de «radiation recall» y sensibilización a la radiación, por lo que debe tenerse precaución cuando la radioterapia se administra al mismo tiempo o de forma secuencial.
• Alimentos y productos a base de plantas: tomar dabrafenib al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida, porque los alimentos reducen la exposición. Evitar los productos con pomelo (inhibición de CYP3A4, según DrugBank) y la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Antes de la primera dosis, la mutación BRAF V600 del tumor (BRAF V600E en el cáncer de tiroides y el glioma) debe confirmarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro (PSDIV) con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente; si no se dispone de ninguno, se utiliza otra prueba validada. Dabrafenib se toma por vía oral.

Dosis recomendada: cápsulas duras de Tafinlar

• Adultos: 150 mg (dos cápsulas de 75 mg) dos veces al día, independientemente del peso corporal.
• Adolescentes de 12 a menos de 18 años con melanoma: dosis según el peso corporal, dos veces al día. 26 a 37 kg: 75 mg; 38 a 50 kg: 100 mg; 51 kg o más: 150 mg. No se ha establecido ninguna dosis para pacientes de menos de 26 kg.
• Trametinib: la dosis de trametinib figura en su propia ficha técnica.
• Duración: hasta que el paciente deje de beneficiarse o aparezca una toxicidad inaceptable. En el melanoma adyuvante, el tratamiento dura 12 meses, salvo que la enfermedad reaparezca o la toxicidad sea inaceptable.

Dosis recomendada: comprimidos dispersables de Finlee (niños)

Finlee se utiliza con trametinib polvo para solución oral (véase su ficha técnica para la dosis de trametinib). La dosis dos veces al día depende del peso corporal, redondeado al kg más próximo, utilizando comprimidos de 10 mg:

• 8 a 9 kg: 20 mg (2 comprimidos)
• 10 a 13 kg: 30 mg (3 comprimidos)
• 14 a 17 kg: 40 mg (4 comprimidos)
• 18 a 21 kg: 50 mg (5 comprimidos)
• 22 a 25 kg: 60 mg (6 comprimidos)
• 26 a 29 kg: 70 mg (7 comprimidos)
• 30 a 33 kg: 80 mg (8 comprimidos)
• 34 a 37 kg: 90 mg (9 comprimidos)
• 38 a 41 kg: 100 mg (10 comprimidos)
• 42 a 45 kg: 110 mg (11 comprimidos)
• 46 a 50 kg: 130 mg (13 comprimidos)
• 51 kg o más: 150 mg (15 comprimidos)

No se ha establecido ninguna dosis por debajo de 8 kg. Finlee no debe sustituirse por otras formulaciones de dabrafenib, porque no se demostró la bioequivalencia. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable. Los datos más allá de los 18 años de edad son limitados, por lo que continuar el tratamiento en la edad adulta depende del beneficio y el riesgo individuales. Los comprimidos se dispersan para obtener una suspensión, que debe utilizarse en los 30 minutos siguientes a su preparación (las instrucciones de preparación figuran en la ficha técnica y en el prospecto).

Ajustes de dosis

• Los efectos adversos pueden requerir interrupción, reducción de la dosis o suspensión del tratamiento. Las cápsulas de 50 mg y 75 mg permiten reducciones escalonadas, y las tablas de la ficha técnica indican los niveles de dosis y las reglas para cada reacción. Con Finlee, cuando se produce toxicidad relacionada con el tratamiento, dabrafenib y trametinib se reducen, interrumpen o suspenden conjuntamente.
• Cánceres de piel: no se recomienda ningún cambio de dosis en caso de carcinoma cutáneo de células escamosas o de nuevo melanoma primario.
• Uveítis: sin cambios si el tratamiento local controla la inflamación. Si no responde, dabrafenib se suspende temporalmente hasta que se resuelva y después se reinicia con un nivel de dosis inferior.
• Fiebre, embolia pulmonar, reacciones cutáneas graves y linfohistiocitosis hemofagocítica: véase Precauciones especiales.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave, por lo que debe utilizarse con precaución.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. No hay datos clínicos en la insuficiencia moderada o grave, por lo que debe utilizarse con precaución.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis inicial en mayores de 65 años.
• Raza: datos limitados en pacientes no caucásicos; no se necesita ajuste en pacientes asiáticos.
• Niños: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de las cápsulas por debajo de los 18 años, excepto en adolescentes de 12 años de edad y mayores con melanoma. Los estudios en animales jóvenes mostraron efectos no observados en animales adultos. Finlee es para el glioma a partir de 1 año de edad.

Dosis olvidada

Una dosis olvidada de dabrafenib (cápsulas o Finlee) solo se toma si la siguiente dosis programada está a más de 6 horas. Una dosis olvidada de trametinib en la combinación solo se toma si la siguiente dosis programada está a más de 12 horas. Si se producen vómitos tras una dosis de Finlee, no se administra una dosis adicional y la siguiente dosis se toma a la hora programada.

Forma de administración

• Las cápsulas de Tafinlar se tragan enteras con agua. No deben masticarse ni abrirse, ni mezclarse con alimentos o líquidos, porque dabrafenib es químicamente inestable en ellos.
• Las dosis se toman a horas similares cada día, con unas 12 horas de diferencia. Cuando se utiliza la combinación, la dosis de trametinib una vez al día se toma a la misma hora cada día, con la dosis de la mañana o la de la noche de dabrafenib.
• Tomar dabrafenib al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de una comida.

Combinación con trametinib

Cuando dabrafenib se administra con trametinib, debe consultarse la ficha técnica de trametinib antes de iniciar el tratamiento. Las advertencias sobre hemorragia, disminución de la fracción de eyección, acontecimientos hepáticos, hipertensión, enfermedad pulmonar intersticial, erupción, rabdomiólisis y acontecimientos gastrointestinales se exponen allí en su totalidad.

Pruebas de BRAF y tratamiento previo con inhibidores de BRAF

No se han establecido la eficacia ni la seguridad en el melanoma, el cáncer de pulmón o el cáncer de tiroides con BRAF de tipo natural, por lo que dabrafenib no se utiliza en ellos. Los datos son limitados en pacientes cuyo melanoma progresó con un inhibidor de BRAF: la combinación es menos eficaz en ese contexto, por lo que deben considerarse primero otras opciones, y no se ha establecido la secuencia de tratamientos tras la progresión con un inhibidor de BRAF.

Nuevas neoplasias malignas

• Carcinoma cutáneo de células escamosas (incluido el queratoacantoma): se produjo en el 10 % (22/211) de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia y en el 18 % (63/349) con vemurafenib en dos estudios de fase III en melanoma, y en aproximadamente el 2 % con la combinación en los estudios principales de melanoma y de pulmón. En el estudio de melanoma adyuvante se produjo en el 1 % (6/435) con la combinación y en el 1 % (5/432) con placebo. En un estudio de melanoma, la mediana del tiempo hasta el primer caso fue de 223 días con la combinación y de 60 días con dabrafenib en monoterapia. La piel se examina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y hasta 6 meses después, o hasta que se inicie otro tratamiento antineoplásico. Los casos se extirpan mediante escisión dermatológica y el tratamiento continúa sin ajuste de dosis. Los pacientes deben notificar de inmediato las nuevas lesiones cutáneas.
• Nuevo melanoma primario: notificado en los primeros 5 meses de dabrafenib en monoterapia en estudios de melanoma. Se trata mediante escisión sin ningún cambio en el tratamiento, con vigilancia de la piel como se indica arriba.
• Neoplasias malignas no cutáneas: en estudios de laboratorio, los inhibidores de BRAF activan la señalización de la MAP quinasa en células con BRAF de tipo natural que portan mutaciones de RAS, lo que puede aumentar el riesgo de cánceres no cutáneos. Se han notificado cánceres asociados a RAS con otro inhibidor de BRAF (leucemia mielomonocítica crónica, carcinoma de células escamosas no cutáneo de cabeza y cuello), con dabrafenib en monoterapia (adenocarcinoma de páncreas y de vías biliares) y con la combinación (cáncer colorrectal y de páncreas). Antes del tratamiento, los pacientes se someten a una exploración de cabeza y cuello (al menos inspección de la mucosa oral y palpación de los ganglios linfáticos) y a una TC de tórax y abdomen. Durante el tratamiento, la monitorización puede incluir una exploración de cabeza y cuello cada 3 meses y una TC de tórax y abdomen cada 6 meses. Se recomiendan exploraciones anal y pélvica antes y al final del tratamiento o cuando esté clínicamente indicado, con hemogramas y bioquímica según esté indicado. Se sopesan el beneficio y el riesgo en pacientes con un cáncer previo o concurrente asociado a mutaciones de RAS. La monitorización continúa hasta 6 meses después de suspender el tratamiento, o hasta que se inicie otro tratamiento antineoplásico.

Pirexia

La fiebre se produce con dabrafenib en monoterapia y con mayor frecuencia y gravedad con la combinación. En un estudio de melanoma se notificó en el 57 % de los pacientes con la combinación (7 % de grado 3) y en el 33 % con dabrafenib en monoterapia (2 % de grado 3). En el estudio de melanoma adyuvante se produjo en el 67 % con la combinación (6 % de grado 3 o 4) frente al 15 % con placebo. Aproximadamente la mitad de los primeros episodios se producen en el primer mes, y alrededor de un tercio de los pacientes tienen tres o más episodios. Se produjeron acontecimientos febriles graves no infecciosos (fiebre con escalofríos intensos, deshidratación, hipotensión y/o insuficiencia renal aguda prerrenal) en el 1 % de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia.

El tratamiento (dabrafenib en monoterapia, o ambos medicamentos en la combinación) se interrumpe cuando la temperatura alcanza 38 °C o más, y tras una recurrencia puede interrumpirse al primer síntoma. Se inicia un antipirético como ibuprofeno o paracetamol, se consideran corticoides orales si los antipiréticos no son suficientes, y se comprueba si el paciente presenta signos de infección. El tratamiento se reinicia cuando la fiebre se ha resuelto, con una dosis reducida si la fiebre se acompañó de otros signos o síntomas graves.

Hemorragia, ojos, corazón, presión arterial e hígado

• Hemorragia: con la combinación se han producido hemorragias graves y mortales.
• Ojos: se han notificado uveítis, iridociclitis e iritis con dabrafenib en monoterapia y con la combinación. Los pacientes se monitorizan de forma rutinaria para detectar cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular. Se han notificado con la combinación casos indicativos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (panuveítis o iridociclitis bilateral): dabrafenib se suspende hasta que se resuelva la inflamación, puede consultarse a un oftalmólogo y pueden ser necesarios corticoides sistémicos. Con la combinación pueden producirse desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y oclusión de la vena retiniana (véase la ficha técnica de trametinib), y para ellos no se necesita modificar la dosis de dabrafenib.
• Corazón: la fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuyó en el 8 % de los pacientes con la combinación, en su mayoría con síntomas y de forma reversible. No se estudiaron los pacientes con una fracción de eyección por debajo del límite inferior de la normalidad, por lo que la combinación se utiliza con precaución en las situaciones que puedan alterar la función ventricular izquierda.
• Presión arterial: se ha producido aumento de la presión arterial con o sin hipertensión previa. Se mide al inicio y durante el tratamiento y se trata con tratamiento estándar según sea necesario.
• Hígado: se han notificado acontecimientos adversos hepáticos con la combinación. La función hepática se comprueba cada cuatro semanas durante 6 meses tras iniciar trametinib y después según esté clínicamente indicado.

Riñón, páncreas, coágulos y otras reacciones

• Insuficiencia renal: notificada en menos del 1 % de los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia y en el 1 % con la combinación, generalmente con fiebre y deshidratación, y se ha notificado nefritis granulomatosa. Se monitoriza la creatinina sérica. Dabrafenib no se ha estudiado con una creatinina superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad, por lo que se requiere precaución en esos casos.
• Pancreatitis: notificada en menos del 1 % de los pacientes con melanoma y en aproximadamente el 4 % en el estudio de cáncer de pulmón con la combinación. El dolor abdominal inexplicado requiere una investigación rápida que incluya amilasa y lipasa séricas, y los pacientes se monitorizan estrechamente si el tratamiento se reinicia tras un episodio.
• Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: pueden producirse con la combinación. Los pacientes con dificultad para respirar, dolor torácico o hinchazón de un brazo o una pierna deben buscar atención de inmediato. Ambos medicamentos se suspenden de forma permanente en caso de embolia pulmonar potencialmente mortal.
• Reacciones adversas cutáneas graves: se han notificado con la combinación síndrome de Stevens-Johnson y DRESS, que pueden ser potencialmente mortales o mortales. Se informa a los pacientes de los signos antes de iniciar el tratamiento, y ambos medicamentos se retiran si aparecen.
• Colitis y perforación gastrointestinal: notificadas con la combinación, incluidos casos mortales.
• Enfermedad pulmonar intersticial: dabrafenib puede continuar a la misma dosis cuando se utiliza la combinación (véase la ficha técnica de trametinib).
• Sarcoidosis: notificada con la combinación, sobre todo en la piel, el pulmón, el ojo y los ganglios linfáticos. No debe confundirse con la progresión de la enfermedad.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica: observada tras la comercialización. Si se confirma, ambos medicamentos se suspenden y se trata la enfermedad.
• Síndrome de lisis tumoral: puede ser mortal. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Los pacientes en riesgo se monitorizan estrechamente y se considera la hidratación profiláctica.
• Radiación: se han notificado reacciones de «radiation recall» y sensibilización a la radiación, sobre todo de la piel pero también con afectación de la médula espinal, antes, durante o después de la radioterapia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2 semanas después de suspender dabrafenib, y durante 16 semanas después de la última dosis de trametinib cuando se combina con dabrafenib. Dado que dabrafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, se necesita un método alternativo eficaz.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción y toxicidad para el desarrollo embriofetal, incluidos efectos teratogénicos. Dabrafenib no se administra a mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto, y a la mujer que se queda embarazada se le informa del riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si dabrafenib pasa a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Se decide si se interrumpe la lactancia o dabrafenib.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Dabrafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina, porque se observaron efectos adversos en los órganos reproductores en animales.

Efecto sobre la conducción

Dabrafenib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser conscientes de que la fatiga y los problemas oculares pueden afectar a las tareas que requieren juicio o habilidades motoras o cognitivas.

Las cápsulas de Tafinlar no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en un frasco opaco blanco de polietileno de alta densidad con tapón de rosca de polipropileno y un desecante de gel de sílice; cada frasco contiene 28 o 120 cápsulas (puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados).

Los comprimidos dispersables de Finlee no requieren condiciones especiales de conservación en cuanto a la temperatura. Conservar en el envase original para protegerlos de la humedad. No se requiere cadena de frío para ninguno de los dos productos.

Cápsulas de Tafinlar: 3 años. Comprimidos dispersables de Finlee: 2 años. Suspensión de los comprimidos de Finlee: utilizar en los 30 minutos siguientes a su preparación.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, una vez confirmada la mutación BRAF del tumor. Las cápsulas de Tafinlar y los comprimidos de Finlee se toman en el domicilio, por lo que se suministran, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.