Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen mit starker Aktivität gegen BRAF mit aktivierenden Mutationen an Codon 600. Onkogene BRAF-Mutationen halten den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg (MAPK-Signalweg) eingeschaltet, was das Fortschreiten des Zellzyklus und die Proliferation antreibt und den Zelltod blockiert. BRAF-Mutationen treten bei etwa 50 % der Melanome auf, und V600E macht davon etwa 90 % aus. In der in den meisten Anwendungsgebieten eingesetzten Kombination blockiert Dabrafenib RAF und Trametinib MEK, zwei Kinasen im selben Signalweg.

Wirkmechanismus

• BRAF-Hemmung: Dabrafenib bindet kompetitiv in der ATP-Tasche der Kinase und hat eine höhere Affinität zu mutiertem BRAF als zu Wildtyp-BRAF. In biochemischen Assays betrug die Konzentration, die eine Hemmung von 50 % bewirkte, 0,65 nM für BRAF V600E, 0,50 nM für V600K, 1,8 nM für V600D, 3,2 nM für Wildtyp-BRAF und 5,0 nM für Wildtyp-CRAF.
• Wirkung auf die Signalübertragung im Tumor: Dabrafenib unterdrückte phosphoryliertes ERK, einen nachgeschalteten Marker, und hemmte das Wachstum von Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600-Mutation in vitro und in Tiermodellen. Bei Patienten mit BRAF-V600-positivem Melanom senkte es das phosphorylierte ERK im Tumor im Vergleich zum Ausgangswert.
• Kombination mit Trametinib: Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung und der Kinaseaktivität von MEK1 und MEK2. Die gleichzeitige Blockade von RAF und MEK zeigte eine Antitumoraktivität in Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600-Mutation und verzögerte das Auftreten von Resistenzen in Melanom-Xenografts.
• Wildtyp-BRAF und RAS: In BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen können BRAF-Inhibitoren die MAP-Kinase-Signalübertragung paradox aktivieren; deshalb können neue kutane und nicht kutane Krebserkrankungen auftreten (siehe Besondere Hinweise). Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Tumoren mit Wildtyp-BRAF nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2 Stunden, und die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 95 %. Nach einer Einzeldosis stieg die Exposition zwischen 12 und 300 mg proportional zur Dosis an, bei wiederholter zweimal täglicher Gabe jedoch weniger als proportional. Die Exposition sinkt bei wiederholter Gabe, wahrscheinlich weil Dabrafenib seinen eigenen Metabolismus induziert (Verhältnis der AUC von Tag 18 zu Tag 1: 0,73). Nach 150 mg zweimal täglich betrug die geometrisch gemittelte Spitzenkonzentration 1.478 ng/ml, die AUC über ein Dosierungsintervall 4.341 ng·h/ml und die Konzentration vor der Dosis 26 ng/ml. Die Einnahme der Kapseln mit Nahrung senkte die Spitzenkonzentration um 51 % und die AUC um 31 % und verzögerte die Resorption im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand.
• Verteilung: 99,7 % sind an Plasmaproteine gebunden; das Verteilungsvolumen im Steady State nach einer intravenösen Mikrodosis betrug etwa 46 l. Dabrafenib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein und BCRP; DrugBank bringt diese Efflux-Transporter mit einer eingeschränkten Verteilung ins Gehirn in Verbindung.
• Metabolismus: hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4 zu Hydroxy-Dabrafenib, das von CYP3A4 weiter zu Carboxy-Dabrafenib oxidiert wird. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden oder nicht enzymatisch zu Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert; dieses kann auch im Darm entstehen, wieder aufgenommen werden und wird von CYP3A4 metabolisiert. Die AUC-Verhältnisse von Metabolit zu Ausgangssubstanz betrugen nach wiederholter Gabe 0,9, 11 und 0,7 für Hydroxy-, Carboxy- bzw. Desmethyl-Dabrafenib. Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib tragen wahrscheinlich zur klinischen Wirkung bei; Carboxy-Dabrafenib wahrscheinlich nicht.
• Elimination: Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt nach einer oralen Dosis etwa 8 Stunden. Hydroxy-Dabrafenib hat eine ähnliche Halbwertszeit (10 Stunden), die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten 21–22 Stunden. Der Hauptausscheidungsweg sind die Fäzes (71 % der Radioaktivität), 23 % werden ausschließlich als Metaboliten im Urin ausgeschieden (DrugBank). Die Clearance verdoppelte sich nach zwei Wochen zweimal täglicher Gabe ungefähr (von 17,0 auf 34,4 l/h), im Einklang mit einer Selbstinduktion.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, leichter Leberfunktionsstörung, einem Alter über 65 Jahren oder asiatischer Abstammung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung kann die Exposition erhöhen, da der hepatische Metabolismus und die biliäre Sekretion die Hauptwege der Elimination sind.

Tafinlar (Hartkapseln) ist angezeigt für:

• Melanom: allein oder in Kombination mit Trametinib bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation.
• Adjuvante Behandlung des Melanoms: in Kombination mit Trametinib bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): in Kombination mit Trametinib bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600-Mutation.
• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC): in Kombination mit Trametinib bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC mit BRAF-V600E-Mutation, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder für die Radiojod nicht geeignet ist und die während oder nach einer vorherigen systemischen Therapie progredient waren.

Finlee (Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, EU-Zulassung November 2023) ist in Kombination mit Trametinib angezeigt für pädiatrische Patienten ab 1 Jahr mit:

• Niedriggradiges Gliom (LGG): mit BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen.
• Hochgradiges Gliom (HGG): mit BRAF-V600E-Mutation, die mindestens eine vorherige Strahlen- und/oder Chemotherapie erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Dabrafenib oder einen der sonstigen Bestandteile (Tafinlar und Finlee).
• Wenn Dabrafenib mit Trametinib kombiniert wird, muss vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Trametinib beachtet werden.

Die nachstehend genannten Reaktionen stammen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Unter Dabrafenib allein (578 Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation, die 150 mg zweimal täglich erhielten) waren die häufigsten Reaktionen (mindestens 15 %) Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit, Papillom, Alopezie, Ausschlag und Erbrechen. Unter Dabrafenib plus Trametinib (1.188 Erwachsene mit Melanom, adjuvantem Melanom, Lungenkrebs oder Schilddrüsenkrebs; mittlere Behandlungsdauer 16 Monate) waren die häufigsten Reaktionen (mindestens 20 %) Fieber, Fatigue, Übelkeit, Ausschlag, Schüttelfrost, Diarrhö, Kopfschmerzen, Arthralgie, Erbrechen, Husten, Blutung und periphere Ödeme.

Häufigkeiten für Dabrafenib mit Trametinib bei Erwachsenen:

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Neutropenie, Anämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypertonie, Blutung, Husten, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, trockene Haut, Pruritus, Ausschlag, Erythem, akneiforme Dermatitis, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Fatigue, Schüttelfrost, Asthenie, periphere Ödeme, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, Gewichtszunahme (nur bei pädiatrischen Patienten berichtet).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulöser Ausschlag, Plattenepithelkarzinom der Haut, Papillom, seborrhoische Keratose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Dehydratation, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, verschwommenes Sehen, Sehstörung, Uveitis, verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, Hypotonie, Lymphödem, Pneumonitis, Dyspnoe, Mundtrockenheit, Stomatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiß, Hyperkeratose, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautläsionen, Hyperhidrose, Pannikulitis, Hautfissuren, Photosensitivität, Nierenversagen und akute Nierenschädigung, Schleimhautentzündung, Gesichtsödem, erhöhte alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Kreatinphosphokinase, Verstärkung der Strahlentoxizität.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neues primäres Melanom, Hautanhängsel (Akrochordon), Überempfindlichkeit, Sarkoidose, Chorioretinopathie, Netzhautablösung, periorbitales Ödem, Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, atrioventrikulärer Block, gastrointestinale Perforation, Pankreatitis, Kolitis, akute febrile neutrophile Dermatose, Rhabdomyolyse.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): hämophagozytische Lymphohistiozytose, interstitielle Lungenerkrankung, Nephritis.

Nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom, Myokarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Hautreaktionen im Zusammenhang mit Tätowierungen.

Unter Dabrafenib allein sind die sehr häufigen Reaktionen Papillom, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hyperkeratose, Alopezie, Ausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Fieber, Fatigue, Schüttelfrost und Asthenie. Zu den häufigen Reaktionen gehören Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, seborrhoische Keratose, Hautanhängsel, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, Obstipation, trockene Haut, Pruritus, aktinische Keratose, Hautläsionen, Erythem, Photosensitivität, grippeähnliche Erkrankung und Verstärkung der Strahlentoxizität. Gelegentliche Reaktionen sind neues primäres Melanom, Überempfindlichkeit, Uveitis, Pankreatitis, akute febrile neutrophile Dermatose, Pannikulitis, Nierenversagen oder akute Nierenschädigung und Nephritis.

Bei Kindern, die Finlee mit Trametinib erhielten (171 pädiatrische Patienten in zwei Studien, mittlere Behandlungsdauer 2,3 Jahre), wurden von mindestens 20 % folgende Reaktionen berichtet: Fieber (70 %), Ausschlag (49 %), Kopfschmerzen (47 %), Erbrechen (40 %), Fatigue (36 %), trockene Haut (35 %), Diarrhö (34 %), Blutung (34 %), Übelkeit (29 %), akneiforme Dermatitis (29 %), Bauchschmerzen (28 %), Neutropenie (26 %), Husten (24 %) und erhöhte Transaminasen (22 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder 4) waren Neutropenie (15 %), Fieber (11 %), erhöhte Transaminasen (6 %) und Gewichtszunahme (5 %). Langzeitdaten zu Wachstum und Skelettreifung bei Kindern sind begrenzt. Das Profil stimmte weitgehend mit dem bei Erwachsenen überein, obwohl mehrere Reaktionen bisher nur bei Erwachsenen berichtet wurden.

Zu den wichtigen schwerwiegenden Reaktionen gehören neue kutane und nicht kutane Krebserkrankungen (ein Plattenepithelkarzinom der Haut trat in einer Phase-III-Studie beim Melanom bei 10 % der Patienten unter Dabrafenib allein und bei etwa 2 % unter der Kombination auf), Fieber, Blutungen (einschließlich tödlicher Ereignisse), verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (8 % unter der Kombination, überwiegend symptomatisch und reversibel), Uveitis und andere Augenentzündungen, Hypertonie, Pankreatitis, Nierenversagen, venöse Thromboembolie, schwere Hautreaktionen, Kolitis und gastrointestinale Perforation, hämophagozytische Lymphohistiozytose und Tumorlyse-Syndrom. Arthralgie wurde bei 25 % der Patienten unter Dabrafenib allein und bei 25 % unter der Kombination berichtet, Hypophosphatämie bei 7 % bzw. 4 %, wobei etwa die Hälfte der Fälle Grad 3 hatte.

Dabrafenib wird über CYP2C8 und CYP3A4 eliminiert und ist selbst ein Induktor arzneimittelmetabolisierender Enzyme; es wird daher von vielen Arzneimitteln beeinflusst und beeinflusst viele Arzneimittel. Vor Behandlungsbeginn ist eine Überprüfung der angewendeten Arzneimittel unerlässlich.

• Starke CYP2C8- oder CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Gemfibrozil, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir): mit Vorsicht anwenden und, wenn möglich, Alternativen in Betracht ziehen. Ketoconazol erhöhte die AUC von Dabrafenib um 71 % und die Spitzenkonzentration um 33 % (die AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 % bzw. 68 %). Gemfibrozil erhöhte die AUC um 47 %, ohne die Spitzenkonzentration zu verändern.
• Potente CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): vermeiden. Rifampicin senkte die Spitzenkonzentration bei wiederholter Gabe um 27 % und die AUC um 34 %.
• Dabrafenib als Enzyminduktor: Es kann die Wirkung vieler häufig angewendeter Arzneimittel vermindern. Empfindliche Substrate der betroffenen Enzyme oder Transporter sollten im Allgemeinen vermieden werden, es sei denn, die Wirksamkeit kann überwacht und die Dosis angepasst werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Dabrafenib kann die Wirksamkeit von oralen oder beliebigen systemischen hormonellen Kontrazeptiva verringern, sodass eine wirksame alternative Methode erforderlich ist.
• Warfarin: Die Exposition gegenüber Warfarin sinkt. Beim Beginn und beim Absetzen von Dabrafenib wird eine zusätzliche INR-Kontrolle empfohlen.
• Digoxin: Die Exposition gegenüber Digoxin kann sinken. Beim Beginn und beim Absetzen von Dabrafenib wird eine zusätzliche Kontrolle von Digoxin empfohlen.
• Strahlentherapie: Radiation-Recall-Reaktionen und Strahlensensibilisierung wurden berichtet; daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Strahlentherapie gleichzeitig oder nacheinander erfolgt.
• Nahrung und pflanzliche Produkte: Dabrafenib mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen, da Nahrung die Exposition senkt. Grapefruitprodukte (CYP3A4-Hemmung, laut DrugBank) und Johanniskraut vermeiden.

Die Behandlung muss von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Vor der ersten Dosis muss die BRAF-V600-Mutation des Tumors (BRAF V600E bei Schilddrüsenkrebs und Gliom) mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit entsprechender Zweckbestimmung bestätigt werden; ist keines verfügbar, wird ein anderer validierter Test verwendet. Dabrafenib wird oral eingenommen.

Empfohlene Dosis: Tafinlar Hartkapseln

• Erwachsene: 150 mg (zwei Kapseln zu 75 mg) zweimal täglich, unabhängig vom Körpergewicht.
• Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren mit Melanom: Dosierung nach Körpergewicht, zweimal täglich. 26 bis 37 kg: 75 mg; 38 bis 50 kg: 100 mg; 51 kg oder mehr: 150 mg. Für Patienten unter 26 kg wurde keine Dosis festgelegt.
• Trametinib: Die Dosis von Trametinib ist in dessen eigener Fachinformation angegeben.
• Dauer: bis der Patient keinen Nutzen mehr hat oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt. Beim adjuvanten Melanom dauert die Behandlung 12 Monate, es sei denn, die Erkrankung tritt erneut auf oder die Toxizität ist nicht akzeptabel.

Empfohlene Dosis: Finlee Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Kinder)

Finlee wird mit Trametinib-Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen angewendet (die Trametinib-Dosis steht in dessen Fachinformation). Die zweimal tägliche Dosis richtet sich nach dem auf das nächste kg gerundeten Körpergewicht, wobei 10-mg-Tabletten verwendet werden:

• 8 bis 9 kg: 20 mg (2 Tabletten)
• 10 bis 13 kg: 30 mg (3 Tabletten)
• 14 bis 17 kg: 40 mg (4 Tabletten)
• 18 bis 21 kg: 50 mg (5 Tabletten)
• 22 bis 25 kg: 60 mg (6 Tabletten)
• 26 bis 29 kg: 70 mg (7 Tabletten)
• 30 bis 33 kg: 80 mg (8 Tabletten)
• 34 bis 37 kg: 90 mg (9 Tabletten)
• 38 bis 41 kg: 100 mg (10 Tabletten)
• 42 bis 45 kg: 110 mg (11 Tabletten)
• 46 bis 50 kg: 130 mg (13 Tabletten)
• 51 kg oder mehr: 150 mg (15 Tabletten)

Für ein Körpergewicht unter 8 kg wurde keine Dosis festgelegt. Finlee darf nicht durch andere Dabrafenib-Formulierungen ersetzt werden, da keine Bioäquivalenz gezeigt wurde. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Daten über das Alter von 18 Jahren hinaus sind begrenzt; ob die Behandlung im Erwachsenenalter fortgesetzt wird, hängt daher vom individuellen Nutzen und Risiko ab. Die Tabletten werden zur Herstellung einer Suspension dispergiert, die innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung verwendet werden muss (die Anleitung zur Zubereitung steht in der Fachinformation und der Packungsbeilage).

Dosisanpassungen

• Nebenwirkungen können eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderlich machen. Die Kapseln zu 50 mg und 75 mg ermöglichen eine schrittweise Reduktion, und die Tabellen der Fachinformation enthalten die Dosisstufen und die Regeln für jede Reaktion. Bei Finlee werden Dabrafenib und Trametinib, wenn behandlungsbedingte Toxizität auftritt, gemeinsam reduziert, unterbrochen oder abgesetzt.
• Hautkrebs: Bei Plattenepithelkarzinom der Haut oder neuem primärem Melanom wird keine Dosisänderung empfohlen.
• Uveitis: keine Änderung, wenn eine lokale Therapie die Entzündung kontrolliert. Spricht sie nicht an, wird Dabrafenib bis zum Abklingen ausgesetzt und dann mit einer um eine Dosisstufe niedrigeren Dosis wieder begonnen.
• Fieber, Lungenembolie, schwere Hautreaktionen und hämophagozytische Lymphohistiozytose: siehe Besondere Hinweise.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher ist Vorsicht geboten.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher ist Vorsicht geboten.
• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis bei über 65-Jährigen.
• Ethnische Zugehörigkeit: begrenzte Daten bei nicht kaukasischen Patienten; bei asiatischen Patienten ist keine Anpassung erforderlich.
• Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kapseln bei unter 18-Jährigen wurde nicht nachgewiesen, außer bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom. Studien an juvenilen Tieren zeigten Wirkungen, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden. Finlee ist für Gliome ab einem Alter von 1 Jahr bestimmt.

Versäumte Dosis

Eine versäumte Dosis Dabrafenib (Kapseln oder Finlee) wird nur eingenommen, wenn die nächste planmäßige Dosis mehr als 6 Stunden entfernt ist. Eine versäumte Dosis Trametinib in der Kombination wird nur eingenommen, wenn die nächste planmäßige Dosis mehr als 12 Stunden entfernt ist. Wenn nach einer Finlee-Dosis Erbrechen auftritt, wird keine zusätzliche Dosis gegeben, und die nächste Dosis wird zum planmäßigen Zeitpunkt eingenommen.

Art der Anwendung

• Tafinlar-Kapseln werden unzerkaut mit Wasser geschluckt. Sie dürfen nicht zerkaut oder geöffnet und nicht mit Nahrung oder Flüssigkeiten vermischt werden, da Dabrafenib darin chemisch instabil ist.
• Die Dosen werden täglich zu ähnlichen Zeiten eingenommen, im Abstand von etwa 12 Stunden. Bei Anwendung der Kombination wird die einmal tägliche Dosis Trametinib jeden Tag zur selben Zeit entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dosis Dabrafenib eingenommen.
• Dabrafenib mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen.

Kombination mit Trametinib

Wenn Dabrafenib mit Trametinib gegeben wird, muss vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Trametinib beachtet werden. Warnhinweise zu Blutungen, verminderter Ejektionsfraktion, Leberereignissen, Hypertonie, interstitieller Lungenerkrankung, Ausschlag, Rhabdomyolyse und gastrointestinalen Ereignissen sind dort ausführlich dargestellt.

BRAF-Testung und vorherige Behandlung mit BRAF-Inhibitoren

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Melanom, Lungenkrebs oder Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Wildtyp nicht nachgewiesen; daher wird Dabrafenib dort nicht angewendet. Die Daten sind begrenzt bei Patienten, deren Melanom unter einem BRAF-Inhibitor fortgeschritten ist: Die Kombination ist dort weniger wirksam, daher sollten zunächst andere Optionen in Betracht gezogen werden, und die Abfolge der Behandlungen nach einer Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.

Neue Malignome

• Plattenepithelkarzinom der Haut (einschließlich Keratoakanthom): trat in zwei Phase-III-Studien beim Melanom bei 10 % (22/211) der Patienten unter Dabrafenib allein und bei 18 % (63/349) unter Vemurafenib auf sowie bei etwa 2 % unter der Kombination in den zulassungsrelevanten Studien zu Melanom und Lungenkrebs. In der Studie zum adjuvanten Melanom trat es bei 1 % (6/435) unter der Kombination und bei 1 % (5/432) unter Placebo auf. In einer Melanomstudie betrug die mediane Zeit bis zum ersten Fall 223 Tage unter der Kombination und 60 Tage unter Dabrafenib allein. Die Haut wird vor Beginn, monatlich während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach untersucht oder bis eine andere Krebstherapie beginnt. Die Fälle werden durch dermatologische Exzision entfernt, und die Behandlung wird ohne Dosisanpassung fortgesetzt. Patienten sollten neue Hautläsionen sofort melden.
• Neues primäres Melanom: wurde in Melanomstudien innerhalb der ersten 5 Monate unter Dabrafenib allein berichtet. Es wird durch Exzision ohne Änderung der Behandlung behandelt, mit Hautüberwachung wie oben.
• Nicht kutane Malignome: In Laborstudien aktivieren BRAF-Inhibitoren die MAP-Kinase-Signalübertragung in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen, was das Risiko nicht kutaner Krebserkrankungen erhöhen kann. RAS-assoziierte Krebserkrankungen wurden bei einem anderen BRAF-Inhibitor (chronische myelomonozytäre Leukämie, nicht kutanes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich), bei Dabrafenib allein (Adenokarzinom des Pankreas und der Gallengänge) und bei der Kombination (kolorektales Karzinom und Pankreaskarzinom) berichtet. Vor der Behandlung erhalten die Patienten eine Untersuchung im Kopf-Hals-Bereich (mindestens Inspektion der Mundschleimhaut und Palpation der Lymphknoten) und eine CT von Thorax und Abdomen. Während der Behandlung kann die Überwachung eine Untersuchung im Kopf-Hals-Bereich alle 3 Monate und eine CT von Thorax und Abdomen alle 6 Monate umfassen. Anale und Beckenuntersuchungen werden vor und am Ende der Behandlung oder bei klinischer Indikation empfohlen, ergänzt durch Blutbild und Blutchemie nach Indikation. Bei Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, die mit RAS-Mutationen assoziiert ist, werden Nutzen und Risiko abgewogen. Die Überwachung wird nach dem Absetzen bis zu 6 Monate lang fortgesetzt oder bis eine andere Krebstherapie beginnt.

Fieber

Fieber tritt unter Dabrafenib allein und häufiger und schwerer unter der Kombination auf. In einer Melanomstudie wurde es bei 57 % der Patienten unter der Kombination (7 % Grad 3) und bei 33 % unter Dabrafenib allein (2 % Grad 3) berichtet. In der Studie zum adjuvanten Melanom trat es bei 67 % unter der Kombination (6 % Grad 3 oder 4) gegenüber 15 % unter Placebo auf. Etwa die Hälfte der ersten Episoden tritt im ersten Monat auf, und etwa ein Drittel der Patienten hat drei oder mehr Episoden. Schwerwiegende nicht infektiöse febrile Ereignisse (Fieber mit starkem Schüttelfrost, Dehydratation, Hypotonie und/oder prärenaler akuter Niereninsuffizienz) traten bei 1 % der Patienten unter Dabrafenib allein auf.

Die Therapie (Dabrafenib allein oder beide Arzneimittel in der Kombination) wird unterbrochen, wenn die Temperatur 38 °C oder höher erreicht, und nach einem Rezidiv kann sie bereits beim ersten Symptom unterbrochen werden. Ein Antipyretikum wie Ibuprofen oder Paracetamol wird begonnen, orale Kortikosteroide werden erwogen, wenn Antipyretika nicht ausreichen, und der Patient wird auf Anzeichen einer Infektion untersucht. Die Behandlung wird wieder aufgenommen, wenn das Fieber abgeklungen ist, mit reduzierter Dosis, wenn das Fieber mit anderen schweren Anzeichen oder Symptomen einherging.

Blutungen, Augen, Herz, Blutdruck und Leber

• Blutung: Unter der Kombination sind schwere und tödliche Blutungen aufgetreten.
• Augen: Uveitis, Iridozyklitis und Iritis wurden unter Dabrafenib allein und unter der Kombination berichtet. Die Patienten werden routinemäßig auf Veränderungen des Sehvermögens, Photophobie und Augenschmerzen überwacht. Fälle, die auf ein Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom hindeuten (bilaterale Panuveitis oder Iridozyklitis), wurden unter der Kombination berichtet: Dabrafenib wird bis zum Abklingen der Entzündung ausgesetzt, ein Augenarzt kann hinzugezogen werden, und systemische Kortikosteroide können erforderlich sein. Eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels und ein Netzhautvenenverschluss können unter der Kombination auftreten (siehe Fachinformation von Trametinib), und dafür ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
• Herz: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion fiel bei 8 % der Patienten unter der Kombination, überwiegend mit Symptomen und reversibel. Patienten mit einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze wurden nicht untersucht; daher wird die Kombination bei Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen können, mit Vorsicht angewendet.
• Blutdruck: Erhöhter Blutdruck ist mit oder ohne bestehende Hypertonie aufgetreten. Er wird zu Beginn und während der Behandlung gemessen und bei Bedarf mit einer Standardtherapie behandelt.
• Leber: Unter der Kombination wurden hepatische Nebenwirkungen berichtet. Die Leberfunktion wird nach Beginn der Trametinib-Behandlung 6 Monate lang alle vier Wochen und danach nach klinischer Indikation kontrolliert.

Niere, Bauchspeicheldrüse, Blutgerinnsel und weitere Reaktionen

• Nierenversagen: bei unter 1 % der Patienten unter Dabrafenib allein und bei 1 % unter der Kombination berichtet, meist mit Fieber und Dehydratation; auch eine granulomatöse Nephritis wurde berichtet. Das Serumkreatinin wird überwacht. Dabrafenib wurde bei einem Kreatinin über dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze nicht untersucht, daher ist dort Vorsicht geboten.
• Pankreatitis: bei unter 1 % der Melanompatienten und bei etwa 4 % in der Studie zu Lungenkrebs unter der Kombination berichtet. Unklare Bauchschmerzen erfordern eine zügige Abklärung einschließlich Serumamylase und -lipase, und die Patienten werden engmaschig überwacht, wenn die Behandlung nach einer Episode wieder aufgenommen wird.
• Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie: können unter der Kombination auftreten. Patienten mit Atemnot, Brustschmerzen oder Schwellung von Arm oder Bein sollten sofort ärztliche Hilfe suchen. Bei lebensbedrohlicher Lungenembolie werden beide Arzneimittel dauerhaft abgesetzt.
• Schwere kutane Nebenwirkungen: Stevens-Johnson-Syndrom und DRESS, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter der Kombination berichtet. Die Patienten werden vor Beginn über die Anzeichen informiert, und beide Arzneimittel werden abgesetzt, wenn sie auftreten.
• Kolitis und gastrointestinale Perforation: unter der Kombination berichtet, einschließlich tödlicher Fälle.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Dabrafenib kann in derselben Dosis weitergegeben werden, wenn die Kombination angewendet wird (siehe Fachinformation von Trametinib).
• Sarkoidose: unter der Kombination berichtet, überwiegend an Haut, Lunge, Auge und Lymphknoten. Sie sollte nicht mit einer Krankheitsprogression verwechselt werden.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose: nach der Markteinführung beobachtet. Bei Bestätigung werden beide Arzneimittel abgesetzt und die Erkrankung wird behandelt.
• Tumorlyse-Syndrom: kann tödlich sein. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Gefährdete Patienten werden engmaschig überwacht, und eine prophylaktische Hydratation wird erwogen.
• Strahlung: Radiation-Recall-Reaktionen und Strahlensensibilisierung, überwiegend der Haut, aber auch unter Einbeziehung des Rückenmarks, wurden vor, während oder nach einer Strahlentherapie berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und noch 2 Wochen nach dem Absetzen von Dabrafenib sowie 16 Wochen nach der letzten Dosis Trametinib, wenn es mit Dabrafenib kombiniert wird, eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da Dabrafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, ist eine wirksame alternative Methode erforderlich.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Entwicklungstoxizität, einschließlich teratogener Wirkungen. Dabrafenib wird Schwangeren nicht gegeben, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus, und eine Frau, die schwanger wird, wird über die Gefahr für den Fetus informiert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Dabrafenib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dabrafenib beendet wird.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Dabrafenib kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen, da bei Tieren unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet wurden.

Auswirkungen auf das Fahren

Dabrafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten sich bewusst sein, dass Fatigue und Augenprobleme Tätigkeiten beeinträchtigen können, die Urteilsvermögen sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern.

Tafinlar-Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer opak weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit einem Schraubverschluss aus Polypropylen und einem Silicagel-Trockenmittel geliefert; jede Flasche enthält 28 oder 120 Kapseln (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

Finlee-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen bei der Lagerung. In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Für keines der beiden Produkte ist eine Kühlkette erforderlich.

Tafinlar-Kapseln: 3 Jahre. Finlee-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 2 Jahre. Finlee-Tablettensuspension: innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines Arztes, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, nachdem die BRAF-Mutation des Tumors bestätigt wurde. Tafinlar-Kapseln und Finlee-Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.