Дабрафеніб

Дабрафеніб — інгібітор кіназ RAF із сильною активністю щодо BRAF з активувальними мутаціями в кодоні 600. Онкогенні мутації BRAF підтримують постійну активність сигнального шляху RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), що стимулює проходження клітинного циклу та проліферацію й блокує загибель клітин. Мутації BRAF трапляються приблизно в 50% меланом, а на частку V600E припадає близько 90% з них. У комбінації, яку застосовують за більшості показань, дабрафеніб блокує RAF, а траметиніб — MEK, дві кінази одного сигнального шляху.

Механізм дії

• Інгібування BRAF: дабрафеніб конкурентно зв’язується з АТФ-зв’язувальною кишенею кінази та має вищу афінність до мутантного BRAF, ніж до BRAF дикого типу. У біохімічних тестах концентрація, що спричиняє 50% інгібування, становила 0,65 нМ для BRAF V600E, 0,50 нМ для V600K, 1,8 нМ для V600D, 3,2 нМ для BRAF дикого типу та 5,0 нМ для CRAF дикого типу.
• Вплив на сигнальні шляхи пухлини: дабрафеніб пригнічував фосфорильовану ERK — маркер нижчого ланцюга — та інгібував ріст клітинних ліній меланоми з мутацією BRAF V600 in vitro та в моделях на тваринах. У пацієнтів із меланомою, позитивною щодо BRAF V600, він знижував рівень фосфорильованої ERK у пухлині порівняно з вихідним.
• Комбінація з траметинібом: траметиніб — оборотний високоселективний алостеричний інгібітор активації та кіназної активності MEK1 і MEK2. Спільна блокада RAF і MEK продемонструвала протипухлинну активність у клітинних лініях меланоми з мутацією BRAF V600 та затримувала появу резистентності в ксенотрансплантатах меланоми.
• BRAF дикого типу та RAS: у клітинах із BRAF дикого типу, що несуть мутації RAS, інгібітори BRAF можуть парадоксально активувати сигнальний шлях MAP-кіназ, тому можуть виникати нові шкірні та позашкірні злоякісні пухлини (див. Особливі застереження). Ефективність і безпека при пухлинах із BRAF дикого типу не встановлені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 2 години, абсолютна біодоступність при пероральному прийомі — 95%. Після одноразового прийому експозиція зростала пропорційно дозі в діапазоні від 12 до 300 мг, але при повторному прийомі двічі на добу — менш ніж пропорційно. При повторному прийомі експозиція знижується, ймовірно, тому що дабрафеніб індукує власний метаболізм (відношення AUC на 18-й день до AUC на 1-й день становило 0,73). Після прийому 150 мг двічі на добу середнє геометричне максимальної концентрації становило 1 478 нг/мл, AUC за інтервал між прийомами — 4 341 нг·год/мл, концентрація перед прийомом дози — 26 нг/мл. Прийом капсул із їжею знижував максимальну концентрацію на 51%, AUC на 31% та уповільнював всмоктування порівняно з прийомом натще.
• Розподіл: 99,7% зв’язується з білками плазми; об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенного введення мікродози становив близько 46 л. Дабрафеніб in vitro є субстратом P-глікопротеїну та BCRP; DrugBank пов’язує ці ефлюксні транспортери з обмеженим розподілом у головний мозок.
• Метаболізм: переважно за участю CYP2C8 і CYP3A4 з утворенням гідрокси-дабрафенібу, який CYP3A4 далі окиснює до карбокси-дабрафенібу. Карбокси-дабрафеніб виводиться з жовчю та сечею або неферментативно декарбоксилюється до десметил-дабрафенібу; останній може також утворюватися в кишечнику, повторно всмоктуватися та метаболізується CYP3A4. Відношення AUC метаболіту до AUC вихідної речовини після повторного прийому становили 0,9, 11 та 0,7 для гідрокси-, карбокси- та десметил-дабрафенібу відповідно. Гідрокси- та десметил-дабрафеніб, імовірно, сприяють клінічній активності; карбокси-дабрафеніб, імовірно, ні.
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення після прийому внутрішньо становить близько 8 годин. Гідрокси-дабрафеніб має подібний період напіввиведення (10 годин), а карбокси- та десметил-метаболіти — 21–22 години. Основний шлях виведення — з калом (71% радіоактивності), із сечею виводиться 23%, лише у вигляді метаболітів (DrugBank). Кліренс приблизно подвоївся після двох тижнів прийому двічі на добу (з 17,0 до 34,4 л/год), що відповідає автоіндукції.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна при нирковій недостатності легкого або середнього ступеня, печінковій недостатності легкого ступеня, віці понад 65 років та азіатському походженні. Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня може підвищувати експозицію, оскільки печінковий метаболізм і виведення з жовчю — основні шляхи елімінації.

Tafinlar (тверді капсули) показаний при:

• Меланома: у монотерапії або в комбінації з траметинібом у дорослих і підлітків віком від 12 років з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600.
• Ад’ювантне лікування меланоми: у комбінації з траметинібом у дорослих і підлітків віком від 12 років з меланомою стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): у комбінації з траметинібом у дорослих із поширеним НДРЛ з мутацією BRAF V600.
• Диференційований рак щитовидної залози (ДРЩЗ): у комбінації з траметинібом у дорослих із місцево-поширеним або метастатичним ДРЩЗ з мутацією BRAF V600E, рефрактерним до радіоактивного йоду (RAI) або таким, що не підходить для його застосування, у яких спостерігалося прогресування під час або після попередньої системної терапії.

Finlee (таблетки, що диспергуються, реєстрація в ЄС у листопаді 2023 р.) показаний у комбінації з траметинібом дітям віком від 1 року з:

• Гліома низького ступеня злоякісності (LGG): з мутацією BRAF V600E, яким потрібна системна терапія.
• Гліома високого ступеня злоякісності (HGG): з мутацією BRAF V600E, які раніше отримали принаймні один курс променевої терапії та/або хіміотерапії.

• Гіперчутливість до дабрафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин (Tafinlar і Finlee).
• У разі комбінації дабрафенібу з траметинібом перед початком лікування необхідно ознайомитися з SmPC траметинібу.

Наведені нижче реакції отримані в клінічних дослідженнях і в рамках післяреєстраційного досвіду. При монотерапії дабрафенібом (578 пацієнтів із меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували 150 мг двічі на добу) найчастішими реакціями (не менше 15%) були гіперкератоз, головний біль, гарячка, артралгія, втома, нудота, папілома, алопеція, висипання та блювання. При застосуванні дабрафенібу з траметинібом (1 188 дорослих із меланомою, меланомою при ад’ювантному лікуванні, раком легені або раком щитовидної залози; середня тривалість лікування 16 місяців) найчастішими реакціями (не менше 20%) були гарячка, втома, нудота, висипання, озноб, діарея, головний біль, артралгія, блювання, кашель, кровотеча та периферичні набряки.

Частота реакцій при застосуванні дабрафенібу з траметинібом у дорослих:

Дуже часті (≥1/10): назофарингіт, інфекція сечовивідних шляхів, нейтропенія, анемія, зниження апетиту, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, кровотеча, кашель, біль у животі, запор, діарея, нудота, блювання, суха шкіра, свербіж, висипання, еритема, акнеформний дерматит, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, втома, озноб, астенія, периферичні набряки, гарячка, грипоподібний стан, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), збільшення маси тіла (повідомлялося лише в дітей).

Часті (≥1/100 до <1/10): целюліт, фолікуліт, паронихія, пустульозні висипання, плоскоклітинний рак шкіри, папілома, себорейний кератоз, тромбоцитопенія, лейкопенія, зневоднення, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, периферична нейропатія, нечіткість зору, порушення зору, увеїт, зниження фракції викиду, брадикардія, артеріальна гіпотензія, лімфедема, пневмоніт, задишка, сухість у роті, стоматит, генералізований ексфоліативний дерматит, актинічний кератоз, нічна пітливість, гіперкератоз, алопеція, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, ураження шкіри, гіпергідроз, панікуліт, тріщини шкіри, фоточутливість, ниркова недостатність і гостре ураження нирок, запалення слизових оболонок, набряк обличчя, підвищення активності лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та креатинфосфокінази, посилення токсичності опромінення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нова первинна меланома, шкірні вирости (акрохордон), гіперчутливість, саркоїдоз, хоріоретинопатія, відшарування сітківки, періорбітальний набряк, серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, атріовентрикулярна блокада, перфорація шлунково-кишкового тракту, панкреатит, коліт, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, рабдоміоліз.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, інтерстиціальне захворювання легень, нефрит.

Частота невідома: синдром лізису пухлини, міокардит, синдром Стівенса-Джонсона, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), шкірні реакції, пов’язані з татуюваннями.

При монотерапії дабрафенібом дуже частими реакціями є папілома, зниження апетиту, головний біль, кашель, нудота, блювання, діарея, гіперкератоз, алопеція, висипання, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, гарячка, втома, озноб та астенія. До частих реакцій належать плоскоклітинний рак шкіри, базальноклітинний рак, себорейний кератоз, шкірні вирости, гіпофосфатемія, гіперглікемія, периферична нейропатія, запор, суха шкіра, свербіж, актинічний кератоз, ураження шкіри, еритема, фоточутливість, грипоподібний стан і посилення токсичності опромінення. Нечастими реакціями є нова первинна меланома, гіперчутливість, увеїт, панкреатит, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, панікуліт, ниркова недостатність або гостре ураження нирок і нефрит.

У дітей, які отримували Finlee з траметинібом (171 педіатричний пацієнт у двох дослідженнях, середня тривалість лікування 2,3 року), реакції, про які повідомили щонайменше 20% пацієнтів, включали гарячку (70%), висипання (49%), головний біль (47%), блювання (40%), втому (36%), суху шкіру (35%), діарею (34%), кровотечу (34%), нудоту (29%), акнеформний дерматит (29%), біль у животі (28%), нейтропенію (26%), кашель (24%) та підвищення активності трансаміназ (22%). Найчастішими тяжкими реакціями (3-го або 4-го ступеня) були нейтропенія (15%), гарячка (11%), підвищення активності трансаміназ (6%) та збільшення маси тіла (5%). Дані про довгостроковий вплив на ріст і дозрівання скелета в дітей обмежені. Профіль загалом відповідав профілю в дорослих, хоча ряд реакцій поки що відзначено лише в дорослих.

До важливих серйозних реакцій належать нові шкірні та позашкірні злоякісні пухлини (плоскоклітинний рак шкіри розвинувся у 10% пацієнтів, які отримували дабрафеніб у монотерапії, в дослідженні III фази при меланомі та приблизно у 2% при комбінації), гарячка, кровотечі (включно зі смертельними випадками), зниження фракції викиду лівого шлуночка (8% при комбінації, переважно із симптомами та оборотне), увеїт та інші запальні захворювання очей, артеріальна гіпертензія, панкреатит, ниркова недостатність, венозна тромбоемболія, тяжкі шкірні реакції, коліт і перфорація шлунково-кишкового тракту, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз та синдром лізису пухлини. Артралгію відзначали у 25% пацієнтів, які отримували дабрафеніб у монотерапії, та у 25% при комбінації, гіпофосфатемію — у 7% і 4% відповідно, причому приблизно половина випадків мала 3-й ступінь.

Дабрафеніб виводиться за участю CYP2C8 і CYP3A4 і сам є індуктором ферментів, що метаболізують лікарські засоби, тому на нього впливають багато препаратів, і він сам впливає на багато препаратів. Перед початком лікування необхідний аналіз лікарських засобів, що застосовуються.

• Сильні інгібітори CYP2C8 або CYP3A4 (кетоконазол, гемфіброзил, нефазодон, кларитроміцин, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, атазанавір): застосовувати з обережністю та за можливості розглянути альтернативи. Кетоконазол підвищував AUC дабрафенібу на 71% і максимальну концентрацію на 33% (AUC гідрокси- та десметил-дабрафенібу — на 82% і 68%). Гемфіброзил підвищував AUC на 47% без зміни максимальної концентрації.
• Потужні індуктори CYP2C8 або CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): уникати. Рифампіцин знижував максимальну концентрацію при повторному прийомі на 27% та AUC на 34%.
• Дабрафеніб як індуктор ферментів: він може послаблювати дію багатьох широко застосовуваних препаратів. Чутливих субстратів ферментів або транспортерів, яких це стосується, зазвичай слід уникати, якщо неможливо контролювати ефективність і коригувати дозу.
• Гормональні контрацептиви: дабрафеніб може знижувати ефективність пероральних або будь-яких системних гормональних контрацептивів, тому необхідний ефективний альтернативний метод.
• Варфарин: експозиція варфарину знижується. Рекомендується додатковий контроль МНВ на початку прийому дабрафенібу та при його скасуванні.
• Дигоксин: експозиція дигоксину може знижуватися. Рекомендується додатковий контроль дигоксину на початку та при припиненні прийому дабрафенібу.
• Променева терапія: повідомлялося про феномен «radiation recall» і радіосенсибілізацію, тому слід дотримуватися обережності при одночасній або послідовній променевій терапії.
• Їжа та рослинні продукти: приймати дабрафеніб щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їжі, оскільки їжа знижує експозицію. Уникати продуктів із грейпфрута (інгібування CYP3A4, за даними DrugBank) і звіробою.

Лікування має розпочинати й контролювати кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Перед першою дозою мутація BRAF V600 у пухлині (BRAF V600E при раку щитовидної залози та гліомі) має бути підтверджена за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro (IVD) з маркуванням CE та відповідним призначенням; якщо такого немає, використовують інший валідований тест. Дабрафеніб приймають внутрішньо.

Рекомендована доза: тверді капсули Tafinlar

• Дорослі: 150 мг (дві капсули по 75 мг) двічі на добу незалежно від маси тіла.
• Підлітки віком від 12 до менш ніж 18 років з меланомою: дозування залежить від маси тіла, двічі на добу. Від 26 до 37 кг: 75 мг; від 38 до 50 кг: 100 мг; 51 кг і більше: 150 мг. Для пацієнтів із масою тіла менше 26 кг дозу не встановлено.
• Траметиніб: дозу траметинібу наведено в його власному SmPC.
• Тривалість: доки пацієнт отримує користь від лікування або доки не розвинеться неприйнятна токсичність. При ад’ювантному лікуванні меланоми лікування триває 12 місяців, якщо не настає рецидив захворювання і токсичність прийнятна.

Рекомендована доза: таблетки Finlee, що диспергуються (діти)

Finlee застосовується з траметинібом у вигляді порошку для приготування розчину для прийому внутрішньо (дозу траметинібу див. у його SmPC). Доза двічі на добу залежить від маси тіла, округленої до найближчого кілограма, при використанні таблеток по 10 мг:

• Від 8 до 9 кг: 20 мг (2 таблетки)
• Від 10 до 13 кг: 30 мг (3 таблетки)
• Від 14 до 17 кг: 40 мг (4 таблетки)
• Від 18 до 21 кг: 50 мг (5 таблеток)
• Від 22 до 25 кг: 60 мг (6 таблеток)
• Від 26 до 29 кг: 70 мг (7 таблеток)
• Від 30 до 33 кг: 80 мг (8 таблеток)
• Від 34 до 37 кг: 90 мг (9 таблеток)
• Від 38 до 41 кг: 100 мг (10 таблеток)
• Від 42 до 45 кг: 110 мг (11 таблеток)
• Від 46 до 50 кг: 130 мг (13 таблеток)
• 51 кг і більше: 150 мг (15 таблеток)

Для маси тіла менше 8 кг дозу не встановлено. Finlee не можна замінювати іншими лікарськими формами дабрафенібу, оскільки біоеквівалентність не було показано. Лікування продовжують до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Дані щодо пацієнтів віком понад 18 років обмежені, тому продовження лікування в дорослому віці залежить від індивідуальної користі та ризику. Таблетки диспергують із отриманням суспензії, яку необхідно використати протягом 30 хвилин після приготування (інструкції з приготування наведено в SmPC та листку-вкладці).

Корекція дози

• Побічні ефекти можуть вимагати переривання, зниження дози або припинення лікування. Капсули по 50 мг і 75 мг дають змогу знижувати дозу поетапно, а таблиці в SmPC містять рівні доз і правила для кожної реакції. При застосуванні Finlee в разі токсичності, пов’язаної з лікуванням, дабрафеніб і траметиніб знижують, переривають або припиняють одночасно.
• Рак шкіри: при плоскоклітинному раку шкіри або новій первинній меланомі зміна дози не рекомендується.
• Увеїт: змін не потрібно, якщо місцева терапія контролює запалення. Якщо відповіді немає, прийом дабрафенібу призупиняють до розв’язання запалення, а потім відновлюють у дозі на один рівень нижче.
• Гарячка, тромбоемболія легеневої артерії, тяжкі шкірні реакції та гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз: див. Особливі застереження.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкому або помірному ступені. Клінічних даних при тяжкому ступені немає, тому застосовувати з обережністю.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкому ступені. Клінічних даних при помірному або тяжкому ступені немає, тому застосовувати з обережністю.
• Літні пацієнти: корекція початкової дози в пацієнтів віком понад 65 років не потрібна.
• Раса: дані щодо пацієнтів неєвропеоїдної раси обмежені; в азіатських пацієнтів корекція не потрібна.
• Діти: безпека й ефективність капсул у пацієнтів віком до 18 років не встановлені, за винятком підлітків віком від 12 років з меланомою. У дослідженнях на молодих тваринах спостерігалися ефекти, яких не відзначали в дорослих тварин. Finlee призначений для лікування гліоми з віку 1 року.

Пропуск дози

Пропущену дозу дабрафенібу (капсули або Finlee) приймають, лише якщо до наступної запланованої дози залишається понад 6 годин. Пропущену дозу траметинібу в комбінації приймають, лише якщо до наступної запланованої дози залишається понад 12 годин. Якщо після прийому дози Finlee виникло блювання, додаткову дозу не дають, а наступну дозу приймають у запланований час.

Спосіб застосування

• Капсули Tafinlar ковтають цілими, запиваючи водою. Їх не можна розжовувати, відкривати або змішувати з їжею чи рідинами, оскільки дабрафеніб у них хімічно нестабільний.
• Дози приймають в один і той самий час щодня з інтервалом близько 12 годин. При застосуванні комбінації добову дозу траметинібу, яку приймають один раз на добу, приймають в один і той самий час щодня разом або з ранковою, або з вечірньою дозою дабрафенібу.
• Приймати дабрафеніб щонайменше за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їжі.

Комбінація з траметинібом

При застосуванні дабрафенібу з траметинібом перед початком лікування необхідно ознайомитися з SmPC траметинібу. Попередження щодо кровотеч, зниження фракції викиду, порушень з боку печінки, артеріальної гіпертензії, інтерстиціального захворювання легень, висипань, рабдоміолізу та порушень з боку шлунково-кишкового тракту детально викладено там.

Тестування на BRAF і попереднє лікування інгібіторами BRAF

Ефективність і безпека не встановлені при меланомі, раку легені або раку щитовидної залози з BRAF дикого типу, тому дабрафеніб при них не застосовується. Дані обмежені в пацієнтів, у яких меланома прогресувала на тлі інгібітора BRAF: комбінація в цьому разі менш ефективна, тому спочатку слід розглянути інші варіанти, а послідовність лікування після прогресування на інгібіторі BRAF не встановлена.

Нові злоякісні новоутворення

• Плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою): розвинувся у 10% (22/211) пацієнтів, які отримували дабрафеніб у монотерапії, та у 18% (63/349), які отримували вемурафеніб, у двох дослідженнях III фази при меланомі, а також приблизно у 2% при комбінації в ключових дослідженнях при меланомі та раку легені. У дослідженні ад’ювантного лікування меланоми він розвинувся у 1% (6/435) при комбінації та у 1% (5/432) при плацебо. В одному дослідженні при меланомі медіана часу до першого випадку становила 223 дні при комбінації та 60 днів при монотерапії дабрафенібом. Шкіру оглядають перед початком лікування, щомісяця під час лікування та протягом до 6 місяців після нього або до початку іншої протипухлинної терапії. Осередки видаляють шляхом дерматологічного січення, лікування продовжують без корекції дози. Пацієнти мають негайно повідомляти про нові ураження шкіри.
• Нова первинна меланома: відзначалася протягом перших 5 місяців монотерапії дабрафенібом у дослідженнях при меланомі. Лікується січенням без зміни лікування, зі спостереженням за шкірою, як описано вище.
• Позашкірні злоякісні новоутворення: у лабораторних дослідженнях інгібітори BRAF активують сигнальний шлях MAP-кіназ у клітинах із BRAF дикого типу, що несуть мутації RAS, що може підвищувати ризик позашкірних злоякісних пухлин. Злоякісні пухлини, асоційовані з RAS, відзначалися при застосуванні іншого інгібітора BRAF (хронічний мієломоноцитарний лейкоз, позашкірний плоскоклітинний рак голови та шиї), при монотерапії дабрафенібом (аденокарцинома підшлункової залози та жовчних проток) і при комбінації (колоректальний рак і рак підшлункової залози). Перед початком лікування пацієнтам проводять огляд ділянки голови та шиї (щонайменше огляд слизової оболонки ротової порожнини та пальпація лімфатичних вузлів) і КТ органів грудної клітки та черевної порожнини. Під час лікування спостереження може включати огляд ділянки голови та шиї кожні 3 місяці й КТ органів грудної клітки та черевної порожнини кожні 6 місяців. Анальне та тазове обстеження рекомендується до і наприкінці лікування або за клінічними показаннями, з аналізами крові та біохімічними дослідженнями за показаннями. У пацієнтів із наявним або одночасним онкологічним захворюванням, асоційованим з мутаціями RAS, оцінюють співвідношення користі та ризику. Спостереження продовжують до 6 місяців після припинення лікування або до початку іншої протипухлинної терапії.

Гарячка

Гарячка виникає при монотерапії дабрафенібом, а при комбінації — частіше й тяжче. В одному дослідженні при меланомі її відзначали у 57% пацієнтів, які отримували комбінацію (7% — 3-го ступеня), та у 33% при монотерапії дабрафенібом (2% — 3-го ступеня). У дослідженні ад’ювантного лікування меланоми вона виникла у 67% при комбінації (6% — 3-го або 4-го ступеня) проти 15% при плацебо. Близько половини перших епізодів припадає на перший місяць, і приблизно в третини пацієнтів буває три й більше епізодів. Серйозні неінфекційні гарячкові події (гарячка з вираженим ознобом, зневодненням, артеріальною гіпотензією та/або преренальною гострою нирковою недостатністю) відзначалися у 1% пацієнтів, які отримували дабрафеніб у монотерапії.

Терапію (дабрафеніб у монотерапії або обидва препарати при комбінації) переривають, коли температура досягає 38 °C або вище, а після рецидиву її можна переривати при появі першого симптому. Призначають жарознижувальний засіб, наприклад ібупрофен або парацетамол, при недостатній ефективності жарознижувальних розглядають пероральні глюкокортикоїди, пацієнта обстежують на ознаки інфекції. Лікування відновлюють після розв’язання гарячки, у зниженій дозі, якщо гарячка супроводжувалася іншими тяжкими ознаками або симптомами.

Кровотеча, очі, серце, артеріальний тиск і печінка

• Кровотеча: при комбінації відзначалися великі кровотечі, зокрема зі смертельним наслідком.
• Очі: увеїт, іридоцикліт та ірит відзначалися при монотерапії дабрафенібом і при комбінації. За пацієнтами планово спостерігають щодо змін зору, фотофобії та болю в очах. При комбінації повідомлялося про випадки, що дають підстави припускати синдром Фогта-Коянагі-Харади (двосторонній панувеїт або іридоцикліт): прийом дабрафенібу призупиняють до розв’язання запалення, може бути показана консультація офтальмолога, можуть знадобитися системні глюкокортикоїди. При комбінації можливі відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзія вени сітківки (див. SmPC траметинібу), і корекція дози дабрафенібу для них не потрібна.
• Серце: фракція викиду лівого шлуночка знижувалася у 8% пацієнтів при комбінації, переважно із симптомами та оборотно. Пацієнтів із фракцією викиду нижче нижньої межі норми не вивчали, тому комбінацію застосовують з обережністю за станів, які можуть порушувати функцію лівого шлуночка.
• Артеріальний тиск: підвищення артеріального тиску відзначалося як за наявної артеріальної гіпертензії, так і без неї. Тиск вимірюють на початку та під час лікування та за потреби лікують стандартною терапією.
• Печінка: при комбінації повідомлялося про небажані явища з боку печінки. Функцію печінки перевіряють кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку прийому траметинібу, а потім — за клінічними показаннями.

Нирки, підшлункова залоза, тромби та інші реакції

• Ниркова недостатність: відзначена менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували дабрафеніб у монотерапії, та у 1% при комбінації, зазвичай на тлі гарячки та зневоднення; повідомлялося також про гранулематозний нефрит. Контролюють креатинін сироватки. Дабрафеніб не вивчали при рівні креатиніну понад 1,5 раза вище верхньої межі норми, тому в таких випадках необхідна обережність.
• Панкреатит: відзначений менш ніж у 1% пацієнтів із меланомою та приблизно у 4% у дослідженні при раку легені при комбінації. Нез’ясований біль у животі потребує негайного обстеження, зокрема визначення амілази та ліпази в сироватці, а при відновленні лікування після епізоду пацієнтів ретельно спостерігають.
• Тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії: можуть виникати при комбінації. Пацієнтам із задишкою, болем у грудях або набряком руки чи ноги слід негайно звернутися по допомогу. При небезпечній для життя тромбоемболії легеневої артерії обидва препарати скасовують назавжди.
• Тяжкі шкірні небажані реакції: при комбінації повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона та DRESS, які можуть бути небезпечними для життя або смертельними. Пацієнтів до початку лікування інформують про ознаки, і за їх появи обидва препарати скасовують.
• Коліт і перфорація шлунково-кишкового тракту: відзначені при комбінації, зокрема випадки зі смертельним наслідком.
• Інтерстиціальне захворювання легень: дабрафеніб можна продовжувати в тій самій дозі при застосуванні комбінації (див. SmPC траметинібу).
• Саркоїдоз: відзначений при комбінації, переважно в шкірі, легенях, очах і лімфатичних вузлах. Його не слід сприймати за прогресування захворювання.
• Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз: спостерігався після реєстрації препарату. У разі підтвердження обидва препарати скасовують і проводять лікування цього стану.
• Синдром лізису пухлини: може бути смертельним. Фактори ризику — велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча. Пацієнтів групи ризику ретельно спостерігають і розглядають профілактичну гідратацію.
• Опромінення: повідомлялося про феномен «radiation recall» і радіосенсибілізацію, переважно шкіри, але також із залученням спинного мозку, до, під час або після променевої терапії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 2 тижнів після припинення прийому дабрафенібу, а також протягом 16 тижнів після останньої дози траметинібу, якщо його застосовують у комбінації з дабрафенібом. Оскільки дабрафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, необхідний ефективний альтернативний метод.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність і токсичність щодо ембріофетального розвитку, зокрема тератогенні ефекти. Дабрафеніб не призначають вагітним жінкам, якщо користь для матері не перевищує можливий ризик для плода, а жінку, в якої настала вагітність, інформують про небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає дабрафеніб у грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Приймають рішення про припинення годування груддю або прийому дабрафенібу.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Дабрафеніб може порушувати чоловічу та жіночу фертильність, оскільки в тварин спостерігалися несприятливі ефекти щодо репродуктивних органів.

Вплив на керування транспортними засобами

Дабрафеніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід враховувати, що втома та проблеми із зором можуть впливати на виконання завдань, які потребують здатності до судження, моторних або когнітивних навичок.

Капсули Tafinlar не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в непрозорому білому флаконі з поліетилену високої щільності з гвинтовою кришкою з поліпропілену та осушувачем із силікагелю; кожен флакон містить 28 або 120 капсул (не всі розміри упаковки можуть бути в продажу).

Таблетки Finlee, що диспергуються, не потребують особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Холодовий ланцюг не потрібен для жодного з двох препаратів.

Капсули Tafinlar: 3 роки. Таблетки Finlee, що диспергуються: 2 роки. Суспензія з таблеток Finlee: використати протягом 30 хвилин після приготування.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після підтвердження мутації BRAF у пухлині. Капсули Tafinlar і таблетки Finlee приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.