Dabrafénib

Le dabrafénib est un inhibiteur des kinases RAF à forte activité contre BRAF porteur de mutations activatrices au codon 600. Les mutations oncogéniques de BRAF maintiennent activée la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK), ce qui favorise la progression du cycle cellulaire et la prolifération et bloque la mort cellulaire. Les mutations de BRAF sont présentes dans environ 50 % des mélanomes, et V600E en représente environ 90 %. Dans l’association utilisée dans la plupart des indications, le dabrafénib bloque RAF et le tramétinib bloque MEK, deux kinases de la même voie.

Mécanisme d’action

• Inhibition de BRAF : le dabrafénib se fixe de façon compétitive dans la poche de l’ATP de la kinase et a une affinité plus élevée pour BRAF muté que pour BRAF de type sauvage. Dans les tests biochimiques, la concentration donnant 50 % d’inhibition était de 0,65 nM pour BRAF V600E, 0,50 nM pour V600K, 1,8 nM pour V600D, 3,2 nM pour BRAF de type sauvage et 5,0 nM pour CRAF de type sauvage.
• Effet sur la signalisation tumorale : le dabrafénib a supprimé l’ERK phosphorylée, un marqueur en aval, et a inhibé la croissance de lignées cellulaires de mélanome avec mutation BRAF V600 in vitro et dans des modèles animaux. Chez les patients atteints d’un mélanome positif pour BRAF V600, il a diminué l’ERK phosphorylée tumorale par rapport à la valeur initiale.
• Association avec le tramétinib : le tramétinib est un inhibiteur allostérique réversible et hautement sélectif de l’activation et de l’activité kinase de MEK1 et MEK2. Le blocage conjoint de RAF et de MEK a montré une activité antitumorale dans des lignées cellulaires de mélanome avec mutation BRAF V600 et a retardé l’apparition d’une résistance dans des xénogreffes de mélanome.
• BRAF de type sauvage et RAS : dans les cellules BRAF de type sauvage porteuses de mutations RAS, les inhibiteurs de BRAF peuvent activer de façon paradoxale la signalisation des MAP kinases, ce qui explique que de nouveaux cancers cutanés et non cutanés puissent survenir (voir Précautions particulières). L’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies dans les tumeurs avec BRAF de type sauvage.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 2 heures et la biodisponibilité orale absolue est de 95 %. Après une dose unique, l’exposition a augmenté proportionnellement à la dose entre 12 et 300 mg, mais moins que proportionnellement lors de l’administration répétée deux fois par jour. L’exposition diminue lors de l’administration répétée, probablement parce que le dabrafénib induit son propre métabolisme (rapport de l’ASC du jour 18 à celle du jour 1 : 0,73). Après 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration maximale était de 1 478 ng/ml, l’ASC sur un intervalle de prise de 4 341 ng·h/ml et la concentration avant la prise de 26 ng/ml. La prise des gélules avec de la nourriture a diminué la concentration maximale de 51 % et l’ASC de 31 % et a retardé l’absorption par rapport à la prise à jeun.
• Distribution : liaison de 99,7 % aux protéines plasmatiques ; le volume de distribution à l’état d’équilibre après une microdose intraveineuse était d’environ 46 l. Le dabrafénib est un substrat in vitro de la glycoprotéine P et de BCRP ; DrugBank associe ces transporteurs d’efflux à une distribution restreinte vers le cerveau.
• Métabolisme : principalement par CYP2C8 et CYP3A4 en hydroxy-dabrafénib, que CYP3A4 oxyde ensuite en carboxy-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans la bile et les urines ou décarboxylé de façon non enzymatique en desméthyl-dabrafénib ; ce dernier peut aussi se former dans l’intestin, être réabsorbé et est métabolisé par CYP3A4. Les rapports d’ASC métabolite/composé parent après administration répétée étaient de 0,9, 11 et 0,7 pour l’hydroxy-, le carboxy- et le desméthyl-dabrafénib. L’hydroxy- et le desméthyl-dabrafénib contribuent probablement à l’activité clinique ; le carboxy-dabrafénib probablement pas.
• Élimination : la demi-vie terminale moyenne est d’environ 8 heures après une dose orale. L’hydroxy-dabrafénib a une demi-vie similaire (10 heures), et les métabolites carboxy et desméthyl de 21–22 heures. Les fèces sont la voie principale (71 % de la radioactivité), avec 23 % dans les urines uniquement sous forme de métabolites (DrugBank). La clairance a approximativement doublé après deux semaines d’administration deux fois par jour (de 17,0 à 34,4 l/h), ce qui est cohérent avec une auto-induction.
• Populations particulières : aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée, d’insuffisance hépatique légère, d’âge supérieur à 65 ans ou d’origine asiatique. Une insuffisance hépatique modérée ou sévère peut augmenter l’exposition, car le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les principales voies d’élimination.

Tafinlar (gélules) est indiqué dans :

• Mélanome : seul ou en association avec le tramétinib, chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600.
• Traitement adjuvant du mélanome : en association avec le tramétinib, chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade III avec mutation BRAF V600, après résection complète.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) : en association avec le tramétinib, chez les adultes atteints d’un CBNPC avancé avec mutation BRAF V600.
• Cancer différencié de la thyroïde (CDT) : en association avec le tramétinib, chez les adultes atteints d’un CDT localement avancé ou métastatique avec mutation BRAF V600E, réfractaire à l’iode radioactif (RAI) ou non éligible à celui-ci, qui ont progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur.

Finlee (comprimés dispersibles, autorisation dans l’UE en novembre 2023) est indiqué, en association avec le tramétinib, chez les patients pédiatriques de 1 an et plus atteints de :

• Gliome de bas grade (GBG) : avec mutation BRAF V600E, nécessitant un traitement systémique.
• Gliome de haut grade (GHG) : avec mutation BRAF V600E, ayant reçu au moins un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie.

• Hypersensibilité au dabrafénib ou à l’un des excipients (Tafinlar et Finlee).
• Lorsque le dabrafénib est associé au tramétinib, le RCP du tramétinib doit être consulté avant le début du traitement.

Les réactions ci-dessous proviennent d’études cliniques et de l’expérience après commercialisation. Avec le dabrafénib seul (578 patients atteints d’un mélanome avec mutation BRAF V600 ayant reçu 150 mg deux fois par jour), les réactions les plus fréquentes (au moins 15 %) étaient l’hyperkératose, les céphalées, la pyrexie, l’arthralgie, la fatigue, les nausées, le papillome, l’alopécie, l’éruption cutanée et les vomissements. Avec le dabrafénib associé au tramétinib (1 188 adultes atteints d’un mélanome, d’un mélanome en traitement adjuvant, d’un cancer du poumon ou d’un cancer de la thyroïde ; durée moyenne de traitement de 16 mois), les réactions les plus fréquentes (au moins 20 %) étaient la pyrexie, la fatigue, les nausées, l’éruption cutanée, les frissons, la diarrhée, les céphalées, l’arthralgie, les vomissements, la toux, l’hémorragie et l’œdème périphérique.

Fréquences pour le dabrafénib associé au tramétinib chez l’adulte :

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, infection des voies urinaires, neutropénie, anémie, diminution de l’appétit, céphalées, sensations vertigineuses, hypertension, hémorragie, toux, douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, sécheresse cutanée, prurit, éruption cutanée, érythème, dermatite acnéiforme, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue, frissons, asthénie, œdème périphérique, pyrexie, syndrome pseudo-grippal, élévation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, prise de poids (rapportée uniquement chez les patients pédiatriques).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cellulite, folliculite, paronychie, éruption pustuleuse, carcinome épidermoïde cutané, papillome, kératose séborrhéique, thrombopénie, leucopénie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie, neuropathie périphérique, vision trouble, déficience visuelle, uvéite, diminution de la fraction d’éjection, bradycardie, hypotension, lymphœdème, pneumopathie inflammatoire, dyspnée, sécheresse buccale, stomatite, dermatite exfoliative généralisée, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésions cutanées, hyperhidrose, panniculite, gerçures cutanées, photosensibilité, insuffisance rénale et atteinte rénale aiguë, inflammation des muqueuses, œdème facial, élévation des phosphatases alcalines, de la gamma-glutamyltransférase et de la créatine phosphokinase, potentialisation de la toxicité radique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : nouveau mélanome primitif, papillome cutané pédiculé (acrochordon), hypersensibilité, sarcoïdose, choriorétinopathie, décollement de la rétine, œdème périorbitaire, insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, bloc auriculo-ventriculaire, perforation gastro-intestinale, pancréatite, colite, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, rhabdomyolyse.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : lymphohistiocytose hémophagocytaire, pneumopathie interstitielle, néphrite.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale, myocardite, syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), réactions cutanées associées aux tatouages.

Avec le dabrafénib seul, les réactions très fréquentes sont le papillome, la diminution de l’appétit, les céphalées, la toux, les nausées, les vomissements, la diarrhée, l’hyperkératose, l’alopécie, l’éruption cutanée, le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’arthralgie, la myalgie, la douleur dans les extrémités, la pyrexie, la fatigue, les frissons et l’asthénie. Les réactions fréquentes comprennent le carcinome épidermoïde cutané, le carcinome basocellulaire, la kératose séborrhéique, les papillomes cutanés pédiculés, l’hypophosphatémie, l’hyperglycémie, la neuropathie périphérique, la constipation, la sécheresse cutanée, le prurit, la kératose actinique, les lésions cutanées, l’érythème, la photosensibilité, le syndrome pseudo-grippal et la potentialisation de la toxicité radique. Les réactions peu fréquentes sont le nouveau mélanome primitif, l’hypersensibilité, l’uvéite, la pancréatite, la dermatose neutrophilique fébrile aiguë, la panniculite, l’insuffisance rénale ou l’atteinte rénale aiguë et la néphrite.

Chez les enfants recevant Finlee avec le tramétinib (171 patients pédiatriques dans deux études, durée moyenne de traitement de 2,3 ans), les réactions rapportées par au moins 20 % d’entre eux étaient la pyrexie (70 %), l’éruption cutanée (49 %), les céphalées (47 %), les vomissements (40 %), la fatigue (36 %), la sécheresse cutanée (35 %), la diarrhée (34 %), l’hémorragie (34 %), les nausées (29 %), la dermatite acnéiforme (29 %), la douleur abdominale (28 %), la neutropénie (26 %), la toux (24 %) et l’élévation des transaminases (22 %). Les réactions sévères (grade 3 ou 4) les plus fréquentes étaient la neutropénie (15 %), la pyrexie (11 %), l’élévation des transaminases (6 %) et la prise de poids (5 %). Les données à long terme sur la croissance et la maturation squelettique chez l’enfant sont limitées. Le profil était globalement cohérent avec celui de l’adulte, bien que plusieurs réactions n’aient été rapportées jusqu’à présent que chez l’adulte.

Les réactions graves importantes comprennent les nouveaux cancers cutanés et non cutanés (le carcinome épidermoïde cutané est survenu chez 10 % des patients sous dabrafénib seul dans une étude de phase III dans le mélanome et chez environ 2 % sous l’association), la pyrexie, l’hémorragie (y compris des événements d’issue fatale), la diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (8 % sous l’association, le plus souvent symptomatique et réversible), l’uvéite et d’autres inflammations oculaires, l’hypertension, la pancréatite, l’insuffisance rénale, la thromboembolie veineuse, les réactions cutanées sévères, la colite et la perforation gastro-intestinale, la lymphohistiocytose hémophagocytaire et le syndrome de lyse tumorale. L’arthralgie a été rapportée chez 25 % des patients sous dabrafénib seul et 25 % sous l’association, et l’hypophosphatémie chez 7 % et 4 %, environ la moitié des cas étant de grade 3.

Le dabrafénib est éliminé par CYP2C8 et CYP3A4 et est lui-même un inducteur d’enzymes métabolisant les médicaments ; il est donc à la fois influencé par de nombreux médicaments et influence de nombreux médicaments. Avant de débuter le traitement, une revue de l’utilisation des médicaments est indispensable.

• Inhibiteurs forts de CYP2C8 ou CYP3A4 (kétoconazole, gemfibrozil, néfazodone, clarithromycine, ritonavir, saquinavir, télithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole, atazanavir) : à utiliser avec prudence, en envisageant des alternatives lorsque cela est possible. Le kétoconazole a augmenté l’ASC du dabrafénib de 71 % et la concentration maximale de 33 % (l’ASC de l’hydroxy- et du desméthyl-dabrafénib de 82 % et 68 %). Le gemfibrozil a augmenté l’ASC de 47 % sans modifier la concentration maximale.
• Inducteurs puissants de CYP2C8 ou CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : à éviter. La rifampicine a diminué la concentration maximale à doses répétées de 27 % et l’ASC de 34 %.
• Dabrafénib en tant qu’inducteur enzymatique : il peut réduire l’effet de nombreux médicaments d’usage courant. Les substrats sensibles des enzymes ou des transporteurs concernés doivent en général être évités, sauf si l’efficacité peut être surveillée et la dose ajustée.
• Contraceptifs hormonaux : le dabrafénib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou de tout autre contraceptif hormonal systémique ; une méthode alternative efficace est donc nécessaire.
• Warfarine : l’exposition à la warfarine diminue. Une surveillance supplémentaire de l’INR est conseillée au début du traitement par le dabrafénib et à son arrêt.
• Digoxine : l’exposition à la digoxine peut diminuer. Une surveillance supplémentaire de la digoxine est conseillée au début et à l’arrêt du traitement par le dabrafénib.
• Radiothérapie : des phénomènes de « radiation recall » et de radiosensibilisation ont été rapportés ; la prudence est donc de mise lorsque la radiothérapie est administrée en même temps ou de façon séquentielle.
• Aliments et produits à base de plantes : prendre le dabrafénib au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas, car la nourriture diminue l’exposition. Éviter les produits à base de pamplemousse (inhibition de CYP3A4, selon DrugBank) et le millepertuis.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux. Avant la première dose, la mutation BRAF V600 de la tumeur (BRAF V600E pour le cancer de la thyroïde et le gliome) doit être confirmée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE avec la destination prévue correspondante ; s’il n’y en a pas de disponible, un autre test validé est utilisé. Le dabrafénib se prend par voie orale.

Dose recommandée : gélules de Tafinlar

• Adultes : 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour, quel que soit le poids corporel.
• Adolescents de 12 ans à moins de 18 ans atteints d’un mélanome : dose en fonction du poids corporel, deux fois par jour. 26 à 37 kg : 75 mg ; 38 à 50 kg : 100 mg ; 51 kg ou plus : 150 mg. Aucune dose n’a été établie pour les patients de moins de 26 kg.
• Tramétinib : la dose de tramétinib est indiquée dans son propre RCP.
• Durée : jusqu’à ce que le patient ne tire plus de bénéfice ou qu’une toxicité inacceptable apparaisse. Dans le mélanome en traitement adjuvant, le traitement dure 12 mois, sauf en cas de récidive de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Dose recommandée : comprimés dispersibles de Finlee (enfants)

Finlee est utilisé avec la poudre pour solution buvable de tramétinib (voir son RCP pour la dose de tramétinib). La dose deux fois par jour dépend du poids corporel, arrondi au kg le plus proche, en utilisant des comprimés à 10 mg :

• 8 à 9 kg : 20 mg (2 comprimés)
• 10 à 13 kg : 30 mg (3 comprimés)
• 14 à 17 kg : 40 mg (4 comprimés)
• 18 à 21 kg : 50 mg (5 comprimés)
• 22 à 25 kg : 60 mg (6 comprimés)
• 26 à 29 kg : 70 mg (7 comprimés)
• 30 à 33 kg : 80 mg (8 comprimés)
• 34 à 37 kg : 90 mg (9 comprimés)
• 38 à 41 kg : 100 mg (10 comprimés)
• 42 à 45 kg : 110 mg (11 comprimés)
• 46 à 50 kg : 130 mg (13 comprimés)
• 51 kg ou plus : 150 mg (15 comprimés)

Aucune dose n’a été établie en dessous de 8 kg. Finlee ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de dabrafénib, car la bioéquivalence n’a pas été démontrée. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable. Les données au-delà de 18 ans sont limitées ; la poursuite du traitement à l’âge adulte dépend donc du bénéfice et du risque individuels. Les comprimés sont dispersés pour obtenir une suspension, qui doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation (les instructions de préparation figurent dans le RCP et la notice).

Adaptations de dose

• Les effets indésirables peuvent nécessiter une interruption, une réduction de dose ou un arrêt du traitement. Les gélules à 50 mg et 75 mg permettent des réductions par paliers, et les tableaux du RCP indiquent les niveaux de dose et les règles pour chaque réaction. Avec Finlee, lorsqu’une toxicité liée au traitement survient, le dabrafénib et le tramétinib sont réduits, interrompus ou arrêtés ensemble.
• Cancers de la peau : aucune modification de dose n’est recommandée en cas de carcinome épidermoïde cutané ou de nouveau mélanome primitif.
• Uvéite : aucune modification si le traitement local contrôle l’inflammation. En l’absence de réponse, le dabrafénib est suspendu jusqu’à résolution puis repris à un niveau de dose inférieur.
• Fièvre, embolie pulmonaire, réactions cutanées sévères et lymphohistiocytose hémophagocytaire : voir Précautions particulières.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Il n’y a pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère ; il convient donc d’utiliser le médicament avec prudence.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. Il n’y a pas de données cliniques en cas d’insuffisance modérée ou sévère ; il convient donc d’utiliser le médicament avec prudence.
• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose initiale au-delà de 65 ans.
• Origine ethnique : données limitées chez les patients non caucasiens ; aucun ajustement n’est nécessaire chez les patients asiatiques.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité des gélules avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies, sauf chez les adolescents de 12 ans et plus atteints d’un mélanome. Des études chez l’animal juvénile ont montré des effets non observés chez l’animal adulte. Finlee est destiné au gliome à partir de 1 an.

Oubli d’une dose

Une dose oubliée de dabrafénib (gélules ou Finlee) n’est prise que si la prochaine dose prévue est dans plus de 6 heures. Une dose oubliée de tramétinib dans l’association n’est prise que si la prochaine dose prévue est dans plus de 12 heures. Si des vomissements surviennent après une dose de Finlee, aucune dose supplémentaire n’est donnée et la dose suivante est prise à l’heure prévue.

Mode d’administration

• Les gélules de Tafinlar sont avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être mâchées ni ouvertes, ni mélangées à des aliments ou à des liquides, car le dabrafénib y est chimiquement instable.
• Les doses sont prises à des heures similaires chaque jour, à environ 12 heures d’intervalle. Lorsque l’association est utilisée, la dose de tramétinib en une prise par jour est prise à la même heure chaque jour, avec la dose du matin ou celle du soir de dabrafénib.
• Prendre le dabrafénib au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas.

Association avec le tramétinib

Lorsque le dabrafénib est administré avec le tramétinib, le RCP du tramétinib doit être consulté avant le début du traitement. Les mises en garde concernant l’hémorragie, la diminution de la fraction d’éjection, les événements hépatiques, l’hypertension, la pneumopathie interstitielle, l’éruption cutanée, la rhabdomyolyse et les événements gastro-intestinaux y sont exposées en détail.

Test BRAF et traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF

L’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies dans le mélanome, le cancer du poumon ou le cancer de la thyroïde avec BRAF de type sauvage ; le dabrafénib n’est donc pas utilisé dans ces cas. Les données sont limitées chez les patients dont le mélanome a progressé sous un inhibiteur de BRAF : l’association y est moins efficace, d’autres options doivent donc être envisagées en premier, et la séquence des traitements après une progression sous inhibiteur de BRAF n’a pas été établie.

Nouvelles tumeurs malignes

• Carcinome épidermoïde cutané (y compris kératoacanthome) : est survenu chez 10 % (22/211) des patients sous dabrafénib seul et 18 % (63/349) sous vémurafénib dans deux études de phase III dans le mélanome, et chez environ 2 % sous l’association dans les études pivots dans le mélanome et le cancer du poumon. Dans l’étude sur le mélanome en traitement adjuvant, il est survenu chez 1 % (6/435) sous l’association et 1 % (5/432) sous placebo. Dans une étude sur le mélanome, le délai médian jusqu’au premier cas était de 223 jours sous l’association et de 60 jours sous dabrafénib seul. La peau est examinée avant le début du traitement, tous les mois pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après, ou jusqu’au début d’un autre traitement anticancéreux. Les lésions sont retirées par excision dermatologique, et le traitement est poursuivi sans ajustement de dose. Les patients doivent signaler immédiatement toute nouvelle lésion cutanée.
• Nouveau mélanome primitif : rapporté dans les 5 premiers mois de traitement par dabrafénib seul dans les études sur le mélanome. Il est pris en charge par excision sans modification du traitement, avec une surveillance cutanée comme ci-dessus.
• Tumeurs malignes non cutanées : dans les études de laboratoire, les inhibiteurs de BRAF activent la signalisation des MAP kinases dans les cellules BRAF de type sauvage porteuses de mutations RAS, ce qui peut augmenter le risque de cancers non cutanés. Des cancers associés à RAS ont été rapportés avec un autre inhibiteur de BRAF (leucémie myélomonocytaire chronique, carcinome épidermoïde non cutané de la tête et du cou), avec le dabrafénib seul (adénocarcinome du pancréas et des voies biliaires) et avec l’association (cancer colorectal et du pancréas). Avant le traitement, les patients bénéficient d’un examen de la tête et du cou (au minimum inspection de la muqueuse buccale et palpation des ganglions lymphatiques) et d’un scanner du thorax et de l’abdomen. Pendant le traitement, la surveillance peut comprendre un examen de la tête et du cou tous les 3 mois et un scanner du thorax et de l’abdomen tous les 6 mois. Des examens anal et pelvien sont recommandés avant et à la fin du traitement ou lorsque cela est cliniquement indiqué, avec des numérations sanguines et des bilans biochimiques selon les indications. Le bénéfice et le risque sont évalués chez les patients ayant un cancer antérieur ou concomitant associé à des mutations RAS. La surveillance se poursuit jusqu’à 6 mois après l’arrêt, ou jusqu’au début d’un autre traitement anticancéreux.

Pyrexie

La fièvre survient avec le dabrafénib seul, et plus souvent et plus sévèrement avec l’association. Dans une étude sur le mélanome, elle a été rapportée chez 57 % des patients sous l’association (7 % de grade 3) et 33 % sous dabrafénib seul (2 % de grade 3). Dans l’étude sur le mélanome en traitement adjuvant, elle est survenue chez 67 % sous l’association (6 % de grade 3 ou 4) contre 15 % sous placebo. Environ la moitié des premiers épisodes surviennent au cours du premier mois, et environ un tiers des patients présentent trois épisodes ou plus. Des événements fébriles graves non infectieux (fièvre accompagnée de frissons intenses, déshydratation, hypotension et/ou insuffisance rénale aiguë pré-rénale) sont survenus chez 1 % des patients sous dabrafénib seul.

Le traitement (dabrafénib seul, ou les deux médicaments dans l’association) est interrompu lorsque la température atteint 38 °C ou plus, et après une récidive il peut être interrompu dès le premier symptôme. Un antipyrétique tel que l’ibuprofène ou le paracétamol est débuté, des corticoïdes oraux sont envisagés si les antipyrétiques ne suffisent pas, et le patient est examiné à la recherche de signes d’infection. Le traitement est repris lorsque la fièvre a disparu, à une dose réduite si la fièvre s’accompagnait d’autres signes ou symptômes sévères.

Hémorragie, yeux, cœur, tension artérielle et foie

• Hémorragie : des hémorragies majeures et d’issue fatale sont survenues avec l’association.
• Yeux : des uvéites, des iridocyclites et des iritis ont été rapportées avec le dabrafénib seul et avec l’association. Les patients sont surveillés régulièrement à la recherche de modifications de la vision, de photophobie et de douleurs oculaires. Des cas évocateurs d’un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (panuvéite ou iridocyclite bilatérale) ont été rapportés avec l’association : le dabrafénib est suspendu jusqu’à résolution de l’inflammation, un ophtalmologue peut être consulté et des corticoïdes systémiques peuvent être nécessaires. Un décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien et une occlusion veineuse rétinienne peuvent survenir avec l’association (voir le RCP du tramétinib), et aucune modification de la dose de dabrafénib n’est nécessaire dans ces cas.
• Cœur : la fraction d’éjection ventriculaire gauche a diminué chez 8 % des patients sous l’association, le plus souvent avec des symptômes et de façon réversible. Les patients dont la fraction d’éjection était inférieure à la limite inférieure de la normale n’ont pas été étudiés ; l’association est donc utilisée avec prudence dans les situations susceptibles d’altérer la fonction ventriculaire gauche.
• Tension artérielle : une élévation de la tension artérielle est survenue avec ou sans hypertension préexistante. Elle est mesurée au début et pendant le traitement et traitée par un traitement standard si nécessaire.
• Foie : des événements indésirables hépatiques ont été rapportés avec l’association. La fonction hépatique est contrôlée toutes les quatre semaines pendant 6 mois après le début du tramétinib, puis selon les indications cliniques.

Rein, pancréas, caillots et autres réactions

• Insuffisance rénale : rapportée chez moins de 1 % des patients sous dabrafénib seul et chez 1 % sous l’association, généralement avec de la fièvre et une déshydratation, et une néphrite granulomateuse a été rapportée. La créatinine sérique est surveillée. Le dabrafénib n’a pas été étudié avec une créatinine supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; la prudence est donc nécessaire dans ce cas.
• Pancréatite : rapportée chez moins de 1 % des patients atteints d’un mélanome et chez environ 4 % dans l’étude sur le cancer du poumon sous l’association. Une douleur abdominale inexpliquée nécessite une exploration rapide comprenant l’amylase et la lipase sériques, et les patients sont étroitement surveillés si le traitement est repris après un épisode.
• Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire : peuvent survenir avec l’association. Les patients présentant un essoufflement, une douleur thoracique ou un gonflement d’un bras ou d’une jambe doivent consulter immédiatement. Les deux médicaments sont arrêtés définitivement en cas d’embolie pulmonaire engageant le pronostic vital.
• Réactions indésirables cutanées sévères : un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome DRESS, pouvant engager le pronostic vital ou être d’issue fatale, ont été rapportés avec l’association. Les patients sont informés des signes avant le début du traitement, et les deux médicaments sont arrêtés si ceux-ci apparaissent.
• Colite et perforation gastro-intestinale : rapportées avec l’association, y compris des cas d’issue fatale.
• Pneumopathie interstitielle : le dabrafénib peut être poursuivi à la même dose lorsque l’association est utilisée (voir le RCP du tramétinib).
• Sarcoïdose : rapportée avec l’association, le plus souvent dans la peau, le poumon, l’œil et les ganglions lymphatiques. Elle ne doit pas être confondue avec une progression de la maladie.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire : observée après la commercialisation. Si elle est confirmée, les deux médicaments sont arrêtés et la maladie est traitée.
• Syndrome de lyse tumorale : peut être d’issue fatale. Les facteurs de risque sont une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients à risque sont étroitement surveillés et une hydratation prophylactique est envisagée.
• Irradiation : des phénomènes de « radiation recall » et de radiosensibilisation, le plus souvent cutanés mais touchant aussi la moelle épinière, ont été rapportés avant, pendant ou après la radiothérapie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 semaines après l’arrêt du dabrafénib, et pendant 16 semaines après la dernière dose de tramétinib lorsqu’il est associé au dabrafénib. Comme le dabrafénib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux, une méthode alternative efficace est nécessaire.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement embryo-fœtal, y compris des effets tératogènes. Le dabrafénib n’est pas administré aux femmes enceintes sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque éventuel pour le fœtus, et une femme qui débute une grossesse est informée du danger pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le dabrafénib passe dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision est prise d’interrompre l’allaitement ou le dabrafénib.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Le dabrafénib peut altérer la fertilité masculine et féminine, car des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés chez l’animal.

Effet sur la conduite

Le dabrafénib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent savoir que la fatigue et les problèmes oculaires peuvent affecter les tâches qui nécessitent du jugement ou des capacités motrices ou cognitives.

Les gélules de Tafinlar ne nécessitent pas de conditions particulières de conservation. Elles sont présentées dans un flacon opaque blanc en polyéthylène haute densité avec un bouchon à vis en polypropylène et un dessiccant de gel de silice ; chaque flacon contient 28 ou 120 gélules (certaines présentations pourraient ne pas être commercialisées).

Les comprimés dispersibles de Finlee ne nécessitent pas de conditions particulières de conservation en ce qui concerne la température. Les conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Aucune chaîne du froid n’est requise pour l’un ou l’autre des deux produits.

Gélules de Tafinlar : 3 ans. Comprimés dispersibles de Finlee : 2 ans. Suspension de comprimés de Finlee : à utiliser dans les 30 minutes suivant sa préparation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation de la mutation BRAF de la tumeur. Les gélules de Tafinlar et les comprimés de Finlee sont pris à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite.