Citarabina

La citarabina es un antimetabolito análogo de la pirimidina. Es citotóxica para las células en proliferación y actúa principalmente sobre las células que están sintetizando ADN (fase S); DrugBank añade que, en algunas condiciones, también bloquea el paso de las células de la fase G1 a la fase S.

Mecanismo de acción

• Activación: dentro de la célula, la desoxicitidina cinasa y otras nucleótido cinasas convierten la citarabina en trifosfato de citarabina (ara-CTP), el metabolito activo.
• Síntesis de ADN: el ara-CTP compite con el sustrato natural, el 5’-trifosfato de desoxicitidina, por la ADN polimerasa e inhibe la síntesis de ADN en la fase S. También ralentiza la elongación de la cadena de ADN y puede inhibir la transcriptasa inversa. La ficha técnica señala que el mecanismo no se comprende por completo.
• Daño al ADN: según DrugBank, el ara-CTP daña el ADN de varias formas: inhibe la ADN polimerasa alfa, altera la reparación a través de la ADN polimerasa beta y se incorpora al ADN, que probablemente es la vía más importante. También se ha descrito una incorporación limitada al ARN.
• Especificidad por el ciclo celular: la citotoxicidad es muy específica de la fase S.
• Inactivación: la citidina desaminasa convierte la citarabina en el arabinósido de uracilo (ara-U), inactivo, y una desaminasa de nucleósidos de pirimidina inactiva el ara-CTP convirtiéndolo en el derivado de uracilo.

Farmacocinética

• Absorción: menos del 20% de una dosis oral se absorbe en el intestino, por lo que la citarabina no es eficaz por vía oral. Tras la inyección subcutánea o intramuscular, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 20–60 minutos y son considerablemente inferiores a las de la administración intravenosa. Una perfusión intravenosa da concentraciones plasmáticas relativamente constantes en 8–24 horas.
• Distribución: rápida y amplia, hacia tejidos y líquidos, incluidos hígado, plasma y granulocitos periféricos. Alrededor del 13% se une a proteínas plasmáticas tras una dosis intravenosa rápida. Atraviesa la barrera hematoencefálica de forma limitada; las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo tras la perfusión intravenosa o la administración subcutánea son de alrededor del 40–60% de las plasmáticas. La mayor parte de una dosis intratecal difunde a la circulación, pero se metaboliza con rapidez. Parece atravesar la placenta; se desconoce si ella o el ara-U pasan a la leche materna.
• Metabolismo: rápido y extenso, principalmente en el hígado, pero también en el riñón, la mucosa intestinal, los granulocitos y otros tejidos. La citidina desaminasa forma el ara-U inactivo; tras la fase inicial de distribución, más del 80% del fármaco en plasma es ara-U. Se convierte poco en el líquido cefalorraquídeo, que tiene concentraciones bajas de citidina desaminasa.
• Eliminación: tras una inyección intravenosa rápida, las concentraciones plasmáticas disminuyen en dos fases, con semividas de unos 10 minutos (inicial) y de 1–3 horas (terminal); en algunos pacientes la eliminación tiene tres fases. Tras la administración intratecal, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo disminuyen con una semivida de unas 2 horas. Alrededor del 70–80% de la dosis se excreta en la orina en 24 horas, aproximadamente el 90% como ara-U y el 10% sin modificar.
• Poblaciones especiales: el hígado es el principal lugar de inactivación de la citarabina y del ara-U, que se excreta en la orina; la acumulación de ara-U en el sistema nervioso central puede causar toxicidad cerebelosa aguda.

La citarabina está autorizada a nivel nacional. Las indicaciones que figuran a continuación son las de las dos fichas técnicas españolas de Citarabina Pfizer (polvo y disolvente, y solución de 20 mg/ml), que las redactan de forma idéntica.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): inducción y mantenimiento de la remisión en adultos y niños.
• Otras leucemias: también se ha demostrado su utilidad en otras leucemias agudas y en la leucemia mieloide crónica (fase blástica).
• Leucemia meníngea: profilaxis y tratamiento, administrada por vía intratecal, sola o en combinación con otros medicamentos.
• La citarabina puede utilizarse sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos; el tratamiento combinado suele dar mejores resultados.

• Hipersensibilidad a la citarabina o a alguno de los excipientes.
• Supresión de la médula ósea preexistente inducida por fármacos, salvo que el médico considere que este tratamiento ofrece al paciente la opción más prometedora.

La citarabina es un potente supresor de la médula ósea, por lo que la anemia, la leucopenia y la trombocitopenia son las principales reacciones, junto con la megaloblastosis y un descenso de los reticulocitos; su gravedad depende de la dosis y de la pauta. Las infecciones, la ulceración de la boca y del intestino, las náuseas y los vómitos, la caída del cabello, la erupción y el síndrome de citarabina también son muy frecuentes. Los grupos siguientes abarcan el tratamiento convencional y el de dosis altas.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (septicemia, neumonía, infección, que puede ser leve pero llegar a ser grave o mortal); sangre y sistema linfático (insuficiencia de la médula ósea, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblástica, leucopenia, disminución del recuento de reticulocitos); gastrointestinal (estomatitis, ulceración de la boca, úlcera anal, inflamación anal, diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal); hígado (función hepática anormal); piel (alopecia, erupción); musculoesquelético (síndrome de citarabina); general (pirexia); exploraciones complementarias (biopsia de médula ósea anormal, frotis de sangre anormal).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): úlcera cutánea.

Frecuencia no conocida: celulitis en el lugar de la inyección; reacción anafiláctica, edema alérgico; disminución del apetito; neurotoxicidad, neuritis, mareos, cefalea; conjuntivitis (que puede acompañarse de erupción y ser hemorrágica a dosis altas); pericarditis, bradicardia sinusal; tromboflebitis; disnea, dolor orofaríngeo; pancreatitis, úlcera esofágica, esofagitis; ictericia; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, prurito, pecas; insuficiencia renal, retención urinaria; dolor torácico, reacción en el lugar de la inyección (dolor e hinchazón bajo la piel).

Con dosis altas, muy frecuentes (≥1/10): trastorno cerebral, trastorno cerebeloso, somnolencia; trastorno corneal; síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar.

Con dosis altas, frecuentes (≥1/100 a <1/10): colitis necrosante; exfoliación cutánea.

Con dosis altas, frecuencia no conocida: absceso hepático; cambio de personalidad (descrito con disfunción cerebral y cerebelosa); coma, convulsión, neuropatía motora y sensitiva periférica; miocardiopatía (con muerte posterior en los casos descritos); necrosis gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, neumatosis intestinal, peritonitis; daño hepático, hiperbilirrubinemia.

Tras un ciclo de 5 días con 50–600 mg/m², los leucocitos de la médula descienden en dos fases: un primer descenso hasta un mínimo los días 7–9, un breve aumento hacia el día 12 y, después, un segundo descenso más profundo hasta un mínimo los días 15–24, seguido de un retorno rápido al valor basal en unos 10 días. El síndrome de citarabina (fiebre, dolor muscular, dolor óseo y articular, dolor torácico ocasional, erupción maculopapular, conjuntivitis y malestar) comienza unas 6–12 horas después de una dosis; pueden usarse corticosteroides para la prevención y el tratamiento y, si el paciente responde, se puede continuar con la citarabina. Con dosis intermedias experimentales (1 g/m²), se ha descrito neumonitis intersticial difusa sin causa evidente, posiblemente relacionada con la citarabina.

• Digoxina: en pacientes tratados con beta-acetildigoxina con pautas que contenían ciclofosfamida, vincristina y prednisona, con o sin citarabina o procarbazina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estacionario disminuyeron de forma reversible y su excreción renal se redujo. Las concentraciones de digitoxina no parecieron cambiar. Con pautas similares deben vigilarse las concentraciones de digoxina; la digitoxina puede ser una alternativa.
• Gentamicina: in vitro, la citarabina podría antagonizar a la gentamicina frente a Klebsiella pneumoniae. Si un paciente en tratamiento con citarabina al que se administra gentamicina por una infección de este tipo no responde con rapidez, debe reevaluarse el tratamiento antibiótico.
• Flucitosina: en un paciente, la citarabina posiblemente inhibió la eficacia de la flucitosina, quizá por inhibición competitiva de su captación.
• Metotrexato intratecal: la citarabina intravenosa junto con metotrexato intratecal puede aumentar el riesgo de reacciones neurológicas graves, como cefalea, parálisis, coma y episodios similares a un ictus.
• Vacunas vivas: no deben administrarse durante el tratamiento (véase Precauciones especiales).
• Otra quimioterapia: se aconseja precaución cuando la citarabina se combina con glucósidos cardíacos, otros agentes quimioterápicos y antiinfecciosos como la gentamicina y la flucitosina.

La citarabina debe ser administrada por personal con experiencia en quimioterapia citostática, y la ficha técnica indica que el tratamiento debe realizarse exclusivamente en el hospital. Puede administrarse como inyección en bolo intravenoso o perfusión, por vía subcutánea o por vía intratecal; no es activa por vía oral. Las dosis totales altas se toleran mejor en bolo que en perfusión lenta, aunque no se ha demostrado una diferencia clara. Para el uso intravenoso o intratecal de dosis altas no deben utilizarse diluyentes que contengan alcohol bencílico. Las dosis son solo orientativas: se establecen según la tolerancia del paciente y la respuesta clínica y hematológica, siguiendo los protocolos de tratamiento vigentes.

Pautas de dosificación

• Inducción de la LMA, monoterapia: 200 mg/m² cada 24 horas en perfusión continua durante 5 días, repitiendo el ciclo aproximadamente cada 2 semanas.
• Inducción de la LMA, quimioterapia combinada: 100–200 mg/m² cada 24 horas en bolo o perfusión durante 5–10 días.
• Mantenimiento: se inicia tras la inducción o una vez alcanzada la remisión, normalmente en monoterapia. Las dosis varían entre pacientes; por ejemplo, una dosis única de 1 o 1,5 mg/kg al día por vía subcutánea a intervalos de 1–4 semanas, o 70–200 mg/m² al día en bolo o perfusión durante 2–5 días a intervalos mensuales.
• Leucemia aguda secundaria o refractaria: se han utilizado 2–3 g/m² en perfusión de 1–3 horas cada 12 horas durante 6 días, solos o con otra quimioterapia.
• Leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide crónica: se utiliza con otros agentes antineoplásicos como parte de pautas complejas; la ficha técnica remite a los protocolos vigentes para la dosis y la vía.
• Leucemia meníngea (intratecal): 5–75 mg/m², una vez al día durante 4 días o una vez cada 4 días. La dosis más utilizada es de 30 mg/m² cada 4 días hasta que el líquido cefalorraquídeo sea normal, seguida de un ciclo más. La pauta depende del tipo y la gravedad de la afectación del sistema nervioso central y de la respuesta al tratamiento previo. La citarabina también se ha administrado por vía intratecal con hidrocortisona y metotrexato para prevenir la leucemia meníngea en niños con diagnóstico reciente de leucemia linfoide aguda y para tratarla.

Ajuste de la dosis según el hemograma

• El tratamiento se suspende o se modifica si la depresión de la médula ósea reduce los leucocitos polimorfonucleares por debajo de 1.000/mm³ o las plaquetas por debajo de 50.000/mm³.
• Los recuentos pueden seguir descendiendo tras la suspensión y alcanzar su mínimo entre los días 12 y 24. Si está indicado, el tratamiento se reinicia cuando estudios repetidos de la médula ósea muestran claramente una recuperación. Puede producirse pérdida del control de la enfermedad en los pacientes a los que no se les vuelve a administrar el medicamento hasta que se restablecen los recuentos normales de sangre periférica.

Poblaciones especiales

• Niños: las dosis son similares a las de los adultos. No se ha establecido la seguridad en lactantes.
• Insuficiencia hepática o renal: usar con precaución, considerando una dosis más baja, porque el hígado es el principal lugar de inactivación de la citarabina y del ara-U, que se excreta en la orina. No hay datos clínicos suficientes para dar recomendaciones claras de dosis.
• Pacientes de edad avanzada: la edad avanzada es un factor de riesgo de toxicidad neurológica, incluida la toxicidad cerebelosa; usar con precaución en pacientes mayores de 60 años.

Preparación y estabilidad durante el uso

• Polvo y disolvente: se reconstituye con el agua para preparaciones inyectables suministrada (el cloruro de sodio al 0,9% sin conservantes también es una práctica habitual) y se usa de inmediato. La solución reconstituida se conserva 48 horas y no debe mantenerse a más de 30 °C.
• Solución de 20 mg/ml: estable tras la dilución a 0,1–1,0 mg/ml en agua para preparaciones inyectables, glucosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9% en bolsas de perfusión de PVC durante hasta 4 días (véase Período de validez). La ficha técnica indica otras condiciones de conservación durante el uso.

Uso hospitalario y control hematológico

• El tratamiento se realiza exclusivamente en el hospital con una vigilancia estrecha. La citarabina es un potente depresor de la médula ósea, por lo que se inicia con precaución en pacientes con depresión medular preexistente inducida por fármacos.
• Los recuentos de leucocitos y plaquetas se realizan a diario durante la inducción, y los estudios de médula ósea se repiten con frecuencia una vez que los blastos han desaparecido de la sangre. Deben estar disponibles medidas para tratar las complicaciones de la depresión medular, como las infecciones por granulocitopenia y las hemorragias por trombocitopenia. La función hepática, renal y medular se comprueba periódicamente.

Anafilaxia

Se han producido reacciones anafilácticas, incluido un caso de anafilaxia que causó una parada cardiorrespiratoria aguda y requirió reanimación inmediatamente después de la administración intravenosa.

Toxicidad grave con dosis altas y experimentales

• Algunas pautas experimentales de dosis altas causaron una toxicidad grave, a veces mortal, del sistema nervioso central, del aparato digestivo y de los pulmones, que difiere de la de las pautas convencionales: toxicidad corneal reversible; disfunción cerebral y cerebelosa, normalmente reversible; somnolencia; convulsiones; úlceras gastrointestinales graves, incluida la neumatosis quística intestinal que conduce a peritonitis; sepsis y absceso hepático; y edema pulmonar.
• Se observaron neuropatías sensitivas y motoras periféricas tras la consolidación con dosis altas de citarabina, daunorubicina y asparaginasa en adultos con leucemia aguda no linfocítica. Los pacientes que reciben dosis altas deben ser vigilados por si aparece neuropatía, porque puede ser necesario cambiar la pauta para evitar trastornos neurológicos irreversibles.
• Tras dosis altas se han observado toxicidad pulmonar grave y a veces mortal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y edema pulmonar. Se notificó miocardiopatía con muerte posterior con citarabina experimental en dosis altas más ciclofosfamida antes del trasplante de médula ósea.
• Se notificaron reacciones neurológicas graves, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios similares a un ictus, sobre todo en jóvenes y adolescentes tratados con citarabina intravenosa junto con metotrexato intratecal.
• Las náuseas y los vómitos que duran horas pueden aparecer tras inyecciones intravenosas rápidas de dosis altas y son más leves con la perfusión. La sensibilidad abdominal (peritonitis) y la colitis con sangre en las heces, con neutropenia y trombocitopenia, se produjeron con dosis convencionales en pautas combinadas y respondieron a un tratamiento no quirúrgico. Se ha producido tromboflebitis en los lugares de inyección y perfusión y en el lugar de la inyección subcutánea.

Síndrome de lisis tumoral

La citarabina puede causar hiperuricemia por la rápida destrucción de las células tumorales. Deben comprobarse en sangre el ácido úrico, el potasio, el fosfato de calcio y la creatinina tras el primer tratamiento. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol pueden reducir al mínimo las complicaciones.

Infecciones y vacunas

La citarabina suprime la inmunidad y aumenta la susceptibilidad a las infecciones. No deben administrarse vacunas de virus vivos o atenuados a los pacientes tratados con citarabina, ya que pueden causar infecciones graves o mortales en pacientes inmunodeprimidos; pueden administrarse vacunas de virus muertos o inactivados, aunque la respuesta puede ser menor.

Alcohol bencílico

El conservante alcohol bencílico por vía intravenosa se ha relacionado con una reacción grave, a veces mortal, en pacientes pediátricos, incluidos los neonatos (depresión del sistema nervioso central, acidosis metabólica, respiración entrecortada, fallo cardiovascular y alteraciones sanguíneas). Los lactantes prematuros y de bajo peso al nacer son los que corren mayor riesgo. Con la citarabina en dosis altas o intratecal no deben utilizarse diluyentes que contengan alcohol bencílico; para la reconstitución puede usarse cloruro de sodio al 0,9% sin conservantes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debido a su potencial genotóxico, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben hacerlo durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay estudios en mujeres embarazadas, y la citarabina fue teratógena en algunas especies animales. Se considera en mujeres embarazadas o en edad fértil solo si el posible beneficio justifica el riesgo para el feto. Pueden producirse malformaciones por su efecto citotóxico; el riesgo es menor con la exposición en el segundo y el tercer trimestre. Debe informarse a las pacientes del riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la citarabina pasa a la leche materna. Debe interrumpirse el tratamiento o la lactancia durante el tratamiento y durante al menos una semana después de la última dosis.
• Fertilidad: la citarabina puede ser genotóxica; la ficha técnica ofrece más recomendaciones.

Sodio

Un ml de la solución de 20 mg/ml contiene 2,67 mg de sodio. La ficha técnica del polvo indica que contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por unidad de dosis, es decir, que es esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Ninguna notificación relaciona explícitamente la citarabina con la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes que reciben quimioterapia pueden tener reducida la capacidad para conducir y manejar maquinaria; deben ser advertidos y evitar estas tareas en ese caso.

• Polvo y disolvente (100 mg y 500 mg): sin condiciones especiales de conservación. Los viales y las ampollas de disolvente son de vidrio de tipo I.
• Solución de 20 mg/ml: conservar entre 15 y 25 °C, con el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
• La citarabina no es un producto de cadena de frío. Para la conservación tras la reconstitución o la dilución, véase Período de validez.

• Polvo y disolvente: 5 años. Tras la reconstitución con la ampolla de agua: 48 horas; la solución reconstituida no debe mantenerse a más de 30 °C.
• Solución de 20 mg/ml: 18 meses. Diluida a 0,1–1,0 mg/ml en agua para preparaciones inyectables, glucosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9% en bolsas de perfusión de PVC, es química y físicamente estable durante hasta 4 días a 25 °C y 60% de humedad relativa con luz ambiental, y a 2–8 °C protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente; la ficha técnica indica otras condiciones de conservación durante el uso.

Solo con receta médica (Rx), para su uso por personal con experiencia en quimioterapia citostática. La citarabina se administra mediante inyección intravenosa, subcutánea o intratecal en el hospital, por lo que se suministra al hospital o clínica que la administra.