Cytarabin

Cytarabin ist ein Antimetabolit vom Typ der Pyrimidin-Analoga. Es ist zytotoxisch für proliferierende Zellen und wirkt hauptsächlich auf Zellen, die DNA bilden (S-Phase); DrugBank ergänzt, dass es unter bestimmten Bedingungen auch den Übergang der Zellen von der G1-Phase in die S-Phase blockiert.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: In der Zelle wandeln die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen Cytarabin in Cytarabintriphosphat (ara-CTP), den aktiven Metaboliten, um.
• DNA-Synthese: ara-CTP konkurriert mit dem natürlichen Substrat, Desoxycytidin-5’-triphosphat, um die DNA-Polymerase und hemmt die DNA-Synthese in der S-Phase. Es verlangsamt außerdem die Verlängerung der DNA-Kette und kann die reverse Transkriptase hemmen. Die Fachinformation merkt an, dass der Mechanismus nicht vollständig geklärt ist.
• DNA-Schädigung: Laut DrugBank schädigt ara-CTP die DNA auf mehreren Wegen: Es hemmt die alpha-DNA-Polymerase, beeinträchtigt die Reparatur über die beta-DNA-Polymerase und wird in die DNA eingebaut, was wahrscheinlich der wichtigste Weg ist. Auch über einen begrenzten Einbau in die RNA wurde berichtet.
• Zellzyklusspezifität: Die Zytotoxizität ist in hohem Maß spezifisch für die S-Phase.
• Inaktivierung: Die Cytidindeaminase wandelt Cytarabin in das inaktive Uracilarabinosid (ara-U) um, und eine Pyrimidinnukleosid-Deaminase inaktiviert ara-CTP zum Uracil-Derivat.

Pharmakokinetik

• Resorption: Weniger als 20 % einer oralen Dosis werden aus dem Darm resorbiert, daher ist Cytarabin oral nicht wirksam. Nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion treten die Spitzenspiegel im Plasma nach 20–60 Minuten auf und sind deutlich niedriger als nach intravenöser Gabe. Eine intravenöse Infusion führt innerhalb von 8–24 Stunden zu relativ konstanten Plasmaspiegeln.
• Verteilung: Rasch und umfassend, in Gewebe und Flüssigkeiten, darunter Leber, Plasma und periphere Granulozyten. Etwa 13 % sind nach einer raschen intravenösen Dosis an Plasmaproteine gebunden. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur in begrenztem Maß; die Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit betragen nach intravenöser Infusion oder subkutaner Gabe etwa 40–60 % der Plasmaspiegel. Der größte Teil einer intrathekalen Dosis diffundiert in den Kreislauf, wird aber rasch metabolisiert. Es scheint die Plazenta zu passieren; ob es oder ara-U in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt.
• Metabolismus: Rasch und umfassend, hauptsächlich in der Leber, aber auch in Niere, Darmschleimhaut, Granulozyten und anderen Geweben. Die Cytidindeaminase bildet das inaktive ara-U; nach der anfänglichen Verteilungsphase besteht mehr als 80 % des Arzneimittels im Plasma aus ara-U. In der Zerebrospinalflüssigkeit, die niedrige Cytidindeaminase-Spiegel aufweist, wird nur wenig umgewandelt.
• Elimination: Nach einer raschen intravenösen Injektion fallen die Plasmaspiegel in zwei Phasen ab, mit Halbwertszeiten von etwa 10 Minuten (initial) und 1–3 Stunden (terminal); bei manchen Patienten verläuft die Elimination in drei Phasen. Nach intrathekaler Gabe sinken die Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden. Etwa 70–80 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, davon rund 90 % als ara-U und 10 % unverändert.
• Besondere Patientengruppen: Die Leber ist der Hauptort der Inaktivierung von Cytarabin und von ara-U, das mit dem Urin ausgeschieden wird; die Anreicherung von ara-U im Zentralnervensystem kann eine akute zerebelläre Toxizität verursachen.

Cytarabin ist national zugelassen. Die unten aufgeführten Anwendungsgebiete stammen aus den beiden spanischen Fachinformationen zu Citarabina Pfizer (Pulver und Lösungsmittel sowie 20-mg/ml-Lösung), die sie identisch formulieren.

• Akute myeloische Leukämie (AML): Induktion und Erhaltung der Remission bei Erwachsenen und Kindern.
• Andere Leukämien: Hat sich außerdem bei anderen akuten Leukämien und bei der chronischen myeloischen Leukämie (Blastenphase) als nützlich erwiesen.
• Meningeale Leukämie: Prophylaxe und Behandlung, intrathekal verabreicht, allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln.
• Cytarabin kann allein oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen angewendet werden; die Kombinationstherapie führt im Allgemeinen zu besseren Ergebnissen.

• Überempfindlichkeit gegen Cytarabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Vorbestehende arzneimittelbedingte Knochenmarksuppression, es sei denn, der Arzt hält diese Behandlung für die aussichtsreichste Option für den Patienten.

Cytarabin ist ein starker Knochenmarksuppressor, daher sind Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie die wichtigsten Reaktionen, zusammen mit Megaloblastose und einem Abfall der Retikulozyten; ihr Schweregrad hängt von Dosis und Schema ab. Infektionen, Ulzerationen in Mund und Darm, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall, Hautausschlag und das Cytarabin-Syndrom sind ebenfalls sehr häufig. Die folgenden Gruppen umfassen die konventionelle und die hochdosierte Therapie.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (Septikämie, Pneumonie, Infektion, die mild verlaufen kann, aber schwer oder tödlich werden kann); Blut und Lymphsystem (Knochenmarkversagen, Thrombozytopenie, Anämie, megaloblastäre Anämie, Leukopenie, verminderte Retikulozytenzahl); Magen-Darm-Trakt (Stomatitis, Mundulzeration, Analulkus, Analentzündung, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen); Leber (abnorme Leberfunktion); Haut (Alopezie, Hautausschlag); Muskel-Skelett-System (Cytarabin-Syndrom); allgemein (Fieber); Untersuchungen (abnorme Knochenmarkbiopsie, abnormer Blutausstrich).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hautulkus.

Nicht bekannt: Zellulitis an der Injektionsstelle; anaphylaktische Reaktion, allergisches Ödem; verminderter Appetit; Neurotoxizität, Neuritis, Schwindel, Kopfschmerzen; Konjunktivitis (kann mit Hautausschlag einhergehen und bei hohen Dosen hämorrhagisch sein); Perikarditis, Sinusbradykardie; Thrombophlebitis; Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx; Pankreatitis, Ösophagusulkus, Ösophagitis; Gelbsucht; palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Urtikaria, Pruritus, Sommersprossenbildung; Nierenfunktionsstörung, Harnverhalt; Brustschmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle (Schmerzen und Schwellung unter der Haut).

Bei hohen Dosen, sehr häufig (≥1/10): zerebrale Störung, zerebelläre Störung, Somnolenz; Hornhautstörung; akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem.

Bei hohen Dosen, häufig (≥1/100 bis <1/10): nekrotisierende Kolitis; Hautabschuppung.

Bei hohen Dosen, nicht bekannt: Leberabszess; Persönlichkeitsveränderung (berichtet bei zerebraler und zerebellärer Dysfunktion); Koma, Krampfanfall, periphere motorische und sensorische Neuropathie; Kardiomyopathie (in berichteten Fällen mit späterem Tod); gastrointestinale Nekrose, gastrointestinales Ulkus, Pneumatosis intestinalis, Peritonitis; Leberschädigung, Hyperbilirubinämie.

Nach einer 5-tägigen Kur mit 50–600 mg/m² fallen die weißen Blutzellen im Knochenmark in zwei Phasen ab: ein erster Abfall bis zu einem Tiefpunkt an den Tagen 7–9, ein kurzer Anstieg um Tag 12, dann ein zweiter, tieferer Abfall bis zu einem Tiefpunkt an den Tagen 15–24, gefolgt von einer raschen Rückkehr zum Ausgangswert innerhalb von etwa 10 Tagen. Das Cytarabin-Syndrom (Fieber, Muskelschmerzen, Knochen- und Gelenkschmerzen, gelegentlich Brustschmerzen, makulopapulöser Hautausschlag, Konjunktivitis und Unwohlsein) beginnt etwa 6–12 Stunden nach einer Dosis; Kortikosteroide können zur Vorbeugung und Behandlung eingesetzt werden, und wenn der Patient darauf anspricht, kann Cytarabin fortgesetzt werden. Bei experimentellen mittleren Dosen (1 g/m²) wurde über eine diffuse interstitielle Pneumonitis ohne erkennbare Ursache berichtet, möglicherweise im Zusammenhang mit Cytarabin.

• Digoxin: Bei Patienten unter Beta-Acetyldigoxin mit Therapieschemata aus Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison, mit oder ohne Cytarabin oder Procarbazin, sanken die Steady-State-Plasmaspiegel von Digoxin reversibel, und seine renale Ausscheidung nahm ab. Die Digitoxin-Spiegel schienen sich nicht zu verändern. Bei ähnlichen Therapieschemata sollten die Digoxin-Spiegel überwacht werden; Digitoxin kann eine Alternative sein.
• Gentamicin: In vitro könnte Cytarabin die Wirkung von Gentamicin gegen Klebsiella pneumoniae antagonisieren. Spricht ein mit Cytarabin behandelter Patient, der wegen einer solchen Infektion Gentamicin erhält, nicht rasch an, sollte die antibiotische Therapie neu bewertet werden.
• Flucytosin: Bei einem Patienten hemmte Cytarabin möglicherweise die Wirksamkeit von Flucytosin, vielleicht durch kompetitive Hemmung seiner Aufnahme.
• Intrathekales Methotrexat: Intravenöses Cytarabin zusammen mit intrathekalem Methotrexat kann das Risiko schwerer neurologischer Reaktionen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und schlaganfallähnlicher Episoden erhöhen.
• Lebendimpfstoffe: Dürfen während der Behandlung nicht verabreicht werden (siehe Besondere Hinweise).
• Andere Chemotherapie: Bei der Kombination von Cytarabin mit Herzglykosiden, anderen Chemotherapeutika und Antiinfektiva wie Gentamicin und Flucytosin ist Vorsicht geboten.

Cytarabin muss von Personal verabreicht werden, das Erfahrung mit zytostatischer Chemotherapie hat, und die Fachinformation legt fest, dass die Behandlung ausschließlich im Krankenhaus durchzuführen ist. Es kann als intravenöse Bolusinjektion oder Infusion, subkutan oder intrathekal verabreicht werden; oral ist es nicht wirksam. Hohe Gesamtdosen werden als Bolus besser vertragen als in Form einer langsamen Infusion, wobei kein klarer Unterschied gezeigt wurde. Bei hochdosierter intravenöser oder intrathekaler Anwendung dürfen keine Verdünnungsmittel verwendet werden, die Benzylalkohol enthalten. Die Dosen sind nur ein Richtwert: Sie werden anhand der Verträglichkeit des Patienten sowie des klinischen und hämatologischen Ansprechens unter Beachtung aktueller Behandlungsprotokolle festgelegt.

Dosierungshinweise

• AML-Induktion, Monotherapie: 200 mg/m² pro 24 Stunden als Dauerinfusion über 5 Tage, wobei der Zyklus etwa alle 2 Wochen wiederholt wird.
• AML-Induktion, Kombinationschemotherapie: 100–200 mg/m² pro 24 Stunden als Bolus oder Infusion über 5–10 Tage.
• Erhaltungstherapie: Beginnt nach der Induktion oder sobald eine Remission erreicht ist, meist allein. Die Dosen variieren zwischen den Patienten; zum Beispiel eine Einzeldosis von 1 oder 1,5 mg/kg pro Tag subkutan in Abständen von 1–4 Wochen oder 70–200 mg/m² täglich als Bolus oder Infusion über 2–5 Tage in monatlichen Abständen.
• Sekundäre oder refraktäre akute Leukämie: Es wurden 2–3 g/m² als 1–3-stündige Infusion alle 12 Stunden über 6 Tage angewendet, allein oder mit anderer Chemotherapie.
• Akute lymphatische Leukämie und chronische myeloische Leukämie: Wird mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen als Teil komplexer Therapieschemata angewendet; die Fachinformation verweist für Dosis und Applikationsweg auf aktuelle Protokolle.
• Meningeale Leukämie (intrathekal): 5–75 mg/m², einmal täglich an 4 Tagen oder einmal alle 4 Tage. Die am häufigsten verwendete Dosis beträgt 30 mg/m² alle 4 Tage, bis die Zerebrospinalflüssigkeit normal ist, gefolgt von einem weiteren Zyklus. Das Schema hängt von Art und Schweregrad der Beteiligung des Zentralnervensystems und vom Ansprechen auf frühere Therapien ab. Cytarabin wurde außerdem intrathekal zusammen mit Hydrocortison und Methotrexat verabreicht, um bei Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie eine meningeale Leukämie zu verhindern und sie zu behandeln.

Dosisanpassung anhand des Blutbilds

• Die Behandlung wird abgebrochen oder angepasst, wenn eine Knochenmarkdepression die polymorphkernigen Leukozyten unter 1.000/mm³ oder die Thrombozyten unter 50.000/mm³ senkt.
• Die Werte können nach dem Absetzen weiter fallen und zwischen den Tagen 12 und 24 ihren Tiefpunkt erreichen. Falls angezeigt, wird die Behandlung wieder aufgenommen, wenn wiederholte Knochenmarkuntersuchungen eindeutig eine Erholung zeigen. Ein Verlust der Krankheitskontrolle kann bei Patienten auftreten, denen das Arzneimittel erst wieder verabreicht wird, wenn sich das normale periphere Blutbild wieder eingestellt hat.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Die Dosen ähneln denen bei Erwachsenen. Die Sicherheit bei Säuglingen ist nicht erwiesen.
• Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Mit Vorsicht anwenden und eine niedrigere Dosis erwägen, da die Leber der Hauptort der Inaktivierung von Cytarabin und von ara-U ist, das mit dem Urin ausgeschieden wird. Es liegen nicht genügend klinische Daten für eindeutige Dosisempfehlungen vor.
• Ältere Patienten: Fortgeschrittenes Alter ist ein Risikofaktor für neurologische Toxizität, einschließlich zerebellärer Toxizität; bei Patienten über 60 Jahren mit Vorsicht anwenden.

Zubereitung und Gebrauchsstabilität

• Pulver und Lösungsmittel: Wird mit dem mitgelieferten Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert (konservierungsmittelfreies 0,9 % Natriumchlorid ist ebenfalls gängige Praxis) und sofort verwendet. Die rekonstituierte Lösung ist 48 Stunden haltbar und darf nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
• 20-mg/ml-Lösung: Nach Verdünnung auf 0,1–1,0 mg/ml in Wasser für Injektionszwecke, 5 % Glucose oder 0,9 % Natriumchlorid in PVC-Infusionsbeuteln bis zu 4 Tage stabil (siehe Haltbarkeit). Die Fachinformation nennt weitere Lagerungsbedingungen während der Anwendung.

Anwendung im Krankenhaus und Blutbildkontrolle

• Die Behandlung erfolgt ausschließlich im Krankenhaus unter engmaschiger Überwachung. Cytarabin ist ein starker Knochenmarkdepressor, daher wird es bei Patienten mit vorbestehender arzneimittelbedingter Knochenmarkdepression nur mit Vorsicht begonnen.
• Leukozyten- und Thrombozytenzahlen werden während der Induktion täglich bestimmt, und Knochenmarkuntersuchungen werden häufig wiederholt, sobald die Blasten aus dem Blut verschwunden sind. Maßnahmen zur Behandlung von Komplikationen der Knochenmarkdepression, etwa Infektionen durch Granulozytopenie und Blutungen durch Thrombozytopenie, müssen verfügbar sein. Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion werden regelmäßig geprüft.

Anaphylaxie

Es sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten, darunter ein Fall von Anaphylaxie, der unmittelbar nach intravenöser Verabreichung einen akuten kardiorespiratorischen Stillstand verursachte und eine Reanimation erforderte.

Schwere Toxizität bei hohen und experimentellen Dosen

• Einige experimentelle Hochdosisschemata verursachten eine schwere, mitunter tödliche Toxizität des Zentralnervensystems, des Magen-Darm-Trakts und der Lunge, die sich von konventionellen Schemata unterscheidet: reversible Hornhauttoxizität; zerebrale und zerebelläre Dysfunktion, meist reversibel; Somnolenz; Krampfanfälle; schwere gastrointestinale Ulzera einschließlich Pneumatosis cystoides intestinalis mit nachfolgender Peritonitis; Sepsis und Leberabszess; und Lungenödem.
• Periphere sensorische und motorische Neuropathien traten nach einer Hochdosis-Konsolidierung mit Cytarabin, Daunorubicin und Asparaginase bei Erwachsenen mit akuter nicht-lymphatischer Leukämie auf. Patienten unter hohen Dosen sollten auf Neuropathie überwacht werden, da das Schema möglicherweise geändert werden muss, um irreversible neurologische Störungen zu vermeiden.
• Nach hohen Dosen wurden schwere, mitunter tödliche Lungentoxizität, Atemnotsyndrom des Erwachsenen und Lungenödem beobachtet. Eine Kardiomyopathie mit späterem Tod wurde bei experimentell hochdosiertem Cytarabin plus Cyclophosphamid vor einer Knochenmarktransplantation berichtet.
• Schwere neurologische Reaktionen, von Kopfschmerzen bis zu Lähmung, Koma und schlaganfallähnlichen Episoden, wurden überwiegend bei jungen Menschen und Jugendlichen berichtet, die intravenös Cytarabin zusammen mit intrathekalem Methotrexat erhielten.
• Stundenlang anhaltende Übelkeit und Erbrechen können auf rasche hochdosierte intravenöse Injektionen folgen und sind bei Infusion milder. Abdominale Druckempfindlichkeit (Peritonitis) und Kolitis mit Blut im Stuhl, mit Neutropenie und Thrombozytopenie, traten bei konventionellen Dosen in Kombinationsschemata auf und sprachen auf eine nicht-chirurgische Behandlung an. Thrombophlebitis trat an Injektions- und Infusionsstellen sowie an der subkutanen Injektionsstelle auf.

Tumorlysesyndrom

Cytarabin kann durch den raschen Zerfall von Tumorzellen eine Hyperurikämie verursachen. Harnsäure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin im Blut sollten nach der ersten Behandlung kontrolliert werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und eine Allopurinol-Prophylaxe können Komplikationen auf ein Minimum beschränken.

Infektionen und Impfstoffe

Cytarabin unterdrückt die Immunabwehr und erhöht die Infektionsanfälligkeit. Lebend- oder attenuierte Virusimpfstoffe dürfen Patienten unter Cytarabin nicht verabreicht werden, da sie bei immungeschwächten Patienten schwere oder tödliche Infektionen verursachen können; Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, wobei das Ansprechen vermindert sein kann.

Benzylalkohol

Intravenös angewendeter Benzylalkohol als Konservierungsmittel wurde mit einer schweren, mitunter tödlichen Reaktion bei pädiatrischen Patienten einschließlich Neugeborenen in Verbindung gebracht (Depression des Zentralnervensystems, metabolische Azidose, Schnappatmung, Herz-Kreislauf-Versagen und Blutbildveränderungen). Frühgeborene und Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht sind am stärksten gefährdet. Bei hochdosiertem oder intrathekalem Cytarabin dürfen keine Verdünnungsmittel verwendet werden, die Benzylalkohol enthalten; für die Rekonstitution kann konservierungsmittelfreies 0,9 % Natriumchlorid verwendet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Wegen seines genotoxischen Potenzials sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten dies während der Behandlung und noch mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis tun.
• Schwangerschaft: Es gibt keine Studien an schwangeren Frauen, und Cytarabin war bei einigen Tierarten teratogen. Bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter wird es nur in Betracht gezogen, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Aufgrund seiner zytotoxischen Wirkung können Fehlbildungen auftreten; das Risiko ist bei Exposition im zweiten und dritten Trimenon geringer. Patienten sollten über das Risiko für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin in die Muttermilch übergeht. Die Behandlung oder das Stillen sollte während der Therapie und noch mindestens eine Woche nach der letzten Dosis abgebrochen werden.
• Fertilität: Cytarabin kann genotoxisch sein; die Fachinformation gibt weitere Hinweise.

Natrium

Ein ml der 20-mg/ml-Lösung enthält 2,67 mg Natrium. Die Fachinformation des Pulvers gibt an, dass es weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiseinheit enthält, das heißt, es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es gibt keine Berichte, die Cytarabin ausdrücklich mit der Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen in Verbindung bringen. Patienten unter Chemotherapie können eine verminderte Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen haben; sie sollten gewarnt werden und diese Tätigkeiten in diesem Fall meiden.

• Pulver und Lösungsmittel (100 mg und 500 mg): Keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Durchstechflaschen und Lösungsmittelampullen bestehen aus Glas Typ I.
• 20-mg/ml-Lösung: Zwischen 15 und 25 °C lagern, wobei die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahrt wird.
• Cytarabin ist kein Kühlkettenprodukt. Zur Lagerung nach Rekonstitution oder Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Pulver und Lösungsmittel: 5 Jahre. Nach Rekonstitution mit der Wasserampulle: 48 Stunden; die rekonstituierte Lösung darf nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
• 20-mg/ml-Lösung: 18 Monate. Auf 0,1–1,0 mg/ml in Wasser für Injektionszwecke, 5 % Glucose oder 0,9 % Natriumchlorid in PVC-Infusionsbeuteln verdünnt, ist sie chemisch und physikalisch bis zu 4 Tage bei 25 °C und 60 % relativer Luftfeuchtigkeit unter Umgebungslicht sowie bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden; die Fachinformation nennt weitere Lagerungsbedingungen während der Anwendung.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung durch Personal mit Erfahrung in der zytostatischen Chemotherapie. Cytarabin wird im Krankenhaus als intravenöse, subkutane oder intrathekale Injektion verabreicht, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.