Cytarabina

Cytarabina jest antymetabolitem, analogiem pirymidyny. Działa cytotoksycznie na komórki proliferujące i oddziałuje głównie na komórki, które syntetyzują DNA (faza S); DrugBank dodaje, że w pewnych warunkach blokuje ona również przejście komórek z fazy G1 do fazy S.

Mechanizm działania

• Aktywacja: wewnątrz komórki kinaza deoksycytydyny i inne kinazy nukleotydowe przekształcają cytarabinę w trifosforan cytarabiny (ara-CTP), czyli aktywny metabolit.
• Synteza DNA: ara-CTP konkuruje z naturalnym substratem, 5’-trifosforanem deoksycytydyny, o polimerazę DNA i hamuje syntezę DNA w fazie S. Spowalnia też wydłużanie łańcucha DNA i może hamować odwrotną transkryptazę. Zgodnie z SmPC mechanizm nie jest w pełni poznany.
• Uszkodzenie DNA: według DrugBank ara-CTP uszkadza DNA na kilka sposobów: hamuje polimerazę DNA alfa, upośledza naprawę z udziałem polimerazy DNA beta i wbudowuje się w DNA, co jest prawdopodobnie najważniejszą drogą. Opisywano również ograniczone włączanie do RNA.
• Swoistość wobec cyklu komórkowego: działanie cytotoksyczne jest w wysokim stopniu swoiste dla fazy S.
• Inaktywacja: deaminaza cytydyny przekształca cytarabinę w nieaktywny arabinozyd uracylu (ara-U), a deaminaza nukleozydów pirymidynowych inaktywuje ara-CTP do pochodnej uracylu.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: z przewodu pokarmowego wchłania się mniej niż 20% dawki doustnej, dlatego cytarabina nie jest skuteczna po podaniu doustnym. Po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym maksymalne stężenia w osoczu występują po 20–60 minutach i są znacznie niższe niż po podaniu dożylnym. Wlew dożylny zapewnia względnie stałe stężenia w osoczu w ciągu 8–24 godzin.
• Dystrybucja: szybka i szeroka, do tkanek i płynów, w tym wątroby, osocza i obwodowych granulocytów. Około 13% wiąże się z białkami osocza po szybkim podaniu dożylnym. W ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg; stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym po wlewie dożylnym lub podaniu podskórnym wynoszą około 40–60% stężeń w osoczu. Większość dawki podanej dokanałowo przenika do krążenia, ale jest szybko metabolizowana. Wydaje się przenikać przez łożysko; nie wiadomo, czy ona lub ara-U przenika do mleka matki.
• Metabolizm: szybki i rozległy, głównie w wątrobie, ale także w nerkach, błonie śluzowej jelit, granulocytach i innych tkankach. Deaminaza cytydyny tworzy nieaktywny ara-U; po początkowej fazie dystrybucji ponad 80% leku w osoczu stanowi ara-U. W płynie mózgowo-rdzeniowym, w którym stężenie deaminazy cytydyny jest niskie, przekształca się niewiele.
• Eliminacja: po szybkim wstrzyknięciu dożylnym stężenia w osoczu spadają w dwóch fazach, z okresami półtrwania około 10 minut (początkowy) i 1–3 godziny (końcowy); u niektórych pacjentów eliminacja przebiega w trzech fazach. Po podaniu dokanałowym stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym spadają z okresem półtrwania około 2 godzin. W ciągu 24 godzin z moczem wydalane jest około 70–80% dawki, z czego około 90% w postaci ara-U, a 10% w postaci niezmienionej.
• Szczególne grupy pacjentów: wątroba jest głównym miejscem inaktywacji cytarabiny i ara-U, który jest wydalany z moczem; kumulacja ara-U w ośrodkowym układzie nerwowym może powodować ostrą toksyczność móżdżkową.

Cytarabina jest dopuszczona do obrotu na szczeblu krajowym. Poniższe wskazania pochodzą z dwóch hiszpańskich SmPC dla produktu Citarabina Pfizer (proszek i rozpuszczalnik oraz roztwór 20 mg/ml), które formułują je identycznie.

• Ostra białaczka szpikowa (AML): wywoływanie i podtrzymywanie remisji u dorosłych i dzieci.
• Inne białaczki: wykazano również jej przydatność w innych ostrych białaczkach i w przewlekłej białaczce szpikowej (faza blastyczna).
• Białaczka opon mózgowo-rdzeniowych: zapobieganie i leczenie, podawana dokanałowo, samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami.
• Cytarabinę można stosować samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi; leczenie skojarzone zazwyczaj daje lepsze wyniki.

• Nadwrażliwość na cytarabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Istniejąca wcześniej supresja szpiku kostnego wywołana lekami, chyba że lekarz uzna, że to leczenie daje pacjentowi najbardziej obiecującą opcję.

Cytarabina jest silnym supresorem szpiku kostnego, dlatego główne reakcje to niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość, a także megaloblastoza i spadek liczby retikulocytów; ich nasilenie zależy od dawki i schematu. Zakażenia, owrzodzenia jamy ustnej i jelit, nudności i wymioty, łysienie, wysypka oraz zespół cytarabiny również występują bardzo często. Poniższe grupy obejmują leczenie konwencjonalne i leczenie dużymi dawkami.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (posocznica, zapalenie płuc, zakażenie, które może być łagodne, ale może stać się ciężkie lub śmiertelne); krew i układ chłonny (niewydolność szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszona liczba retikulocytów); przewód pokarmowy (zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, owrzodzenie odbytu, zapalenie odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha); wątroba (nieprawidłowa czynność wątroby); skóra (łysienie, wysypka); układ mięśniowo-szkieletowy (zespół cytarabiny); ogólne (gorączka); badania diagnostyczne (nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowy rozmaz krwi).

Częste (≥1/100 do <1/10): owrzodzenie skóry.

Częstość nieznana: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia; reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny; zmniejszony apetyt; neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy; zapalenie spojówek (które może występować z wysypką i przy dużych dawkach mieć charakter krwotoczny); zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa; zakrzepowe zapalenie żył; duszność, ból jamy ustnej i gardła; zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku; żółtaczka; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi; zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu; ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ból i obrzęk pod skórą).

Przy dużych dawkach, bardzo częste (≥1/10): zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność; zaburzenia dotyczące rogówki; zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Przy dużych dawkach, częste (≥1/100 do <1/10): martwicze zapalenie jelita grubego; złuszczanie skóry.

Przy dużych dawkach, częstość nieznana: ropień wątroby; zmiana osobowości (opisywana przy zaburzeniach czynności mózgu i móżdżku); śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa; kardiomiopatia (z późniejszym zgonem w opisanych przypadkach); martwica przewodu pokarmowego, owrzodzenie przewodu pokarmowego, pneumatosis intestinalis, zapalenie otrzewnej; uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia.

Po 5-dniowym cyklu 50–600 mg/m² liczba krwinek białych w szpiku spada w dwóch fazach: pierwszy spadek do najniższej wartości w dniach 7–9, krótkotrwały wzrost około 12. dnia, następnie drugi, głębszy spadek do najniższej wartości w dniach 15–24, po czym następuje szybki powrót do wartości wyjściowych w ciągu około 10 dni. Zespół cytarabiny (gorączka, ból mięśni, ból kości i stawów, sporadyczny ból w klatce piersiowej, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie spojówek i złe samopoczucie) rozpoczyna się około 6–12 godzin po podaniu dawki; w profilaktyce i leczeniu można stosować kortykosteroidy, a jeśli pacjent reaguje, cytarabinę można kontynuować. Przy eksperymentalnych dawkach pośrednich (1 g/m²) opisywano rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc bez oczywistej przyczyny, prawdopodobnie związane z cytarabiną.

• Digoksyna: u pacjentów leczonych beta-acetylodigoksyną w schematach zawierających cyklofosfamid, winkrystynę i prednizon, z cytarabiną lub prokarbazyną albo bez nich, stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym odwracalnie się obniżały, a jej wydalanie przez nerki zmniejszało się. Stężenia digitoksyny nie wydawały się zmieniać. Przy podobnych schematach należy monitorować stężenia digoksyny; alternatywą może być digitoksyna.
• Gentamycyna: in vitro cytarabina mogła antagonizować gentamycynę wobec Klebsiella pneumoniae. Jeśli pacjent leczony cytarabiną, który otrzymuje gentamycynę z powodu takiego zakażenia, nie reaguje szybko, należy ponownie ocenić antybiotykoterapię.
• Flucytozyna: u jednego pacjenta cytarabina prawdopodobnie hamowała skuteczność flucytozyny, być może przez konkurencyjne hamowanie jej wychwytu.
• Metotreksat dokanałowy: cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem dokanałowym może zwiększać ryzyko poważnych reakcji neurologicznych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody przypominające udar.
• Żywe szczepionki: nie należy podawać w trakcie leczenia (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Inna chemioterapia: zaleca się ostrożność, gdy cytarabinę łączy się z glikozydami nasercowymi, innymi lekami chemioterapeutycznymi i lekami przeciwzakaźnymi, takimi jak gentamycyna i flucytozyna.

Cytarabina musi być podawana przez personel doświadczony w chemioterapii cytostatycznej, a SmPC stanowi, że leczenie należy prowadzić wyłącznie w szpitalu. Można ją podawać we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie lub we wlewie, podskórnie albo dokanałowo; nie działa po podaniu doustnym. Duże dawki całkowite są lepiej tolerowane w bolusie niż we wlewie powolnym, choć nie wykazano wyraźnej różnicy. Przy stosowaniu dużych dawek dożylnie lub dokanałowo nie wolno używać rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy. Dawki mają charakter wyłącznie orientacyjny: ustala się je na podstawie tolerancji pacjenta oraz odpowiedzi klinicznej i hematologicznej, zgodnie z aktualnymi protokołami leczenia.

Wskazówki dotyczące dawkowania

• Indukcja w AML, monoterapia: 200 mg/m² na 24 godziny w ciągłym wlewie przez 5 dni, z powtarzaniem cyklu mniej więcej co 2 tygodnie.
• Indukcja w AML, chemioterapia skojarzona: 100–200 mg/m² na 24 godziny w bolusie lub wlewie przez 5–10 dni.
• Leczenie podtrzymujące: rozpoczyna się po indukcji lub po uzyskaniu remisji, zwykle w monoterapii. Dawki różnią się między pacjentami; na przykład pojedyncza dawka 1 lub 1,5 mg/kg na dobę podskórnie w odstępach 1–4 tygodni albo 70–200 mg/m² codziennie w bolusie lub wlewie przez 2–5 dni w odstępach miesięcznych.
• Wtórna lub oporna na leczenie ostra białaczka: stosowano 2–3 g/m² we wlewie trwającym 1–3 godziny co 12 godzin przez 6 dni, samodzielnie lub z inną chemioterapią.
• Ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa: stosowana z innymi lekami przeciwnowotworowymi w ramach złożonych schematów; SmPC odsyła do aktualnych protokołów w kwestii dawki i drogi podania.
• Białaczka opon mózgowo-rdzeniowych (dokanałowo): 5–75 mg/m², raz na dobę przez 4 dni lub raz na 4 dni. Najczęściej stosowana dawka to 30 mg/m² co 4 dni do normalizacji płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym podaje się jeszcze jeden cykl. Schemat zależy od rodzaju i ciężkości zajęcia ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. Cytarabinę podawano także dokanałowo z hydrokortyzonem i metotreksatem w celu zapobiegania białaczce opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną oraz w celu jej leczenia.

Dostosowanie dawki na podstawie morfologii krwi

• Leczenie przerywa się lub modyfikuje, jeśli supresja szpiku kostnego obniża liczbę leukocytów wielojądrzastych poniżej 1000/mm³ lub płytek krwi poniżej 50 000/mm³.
• Wartości mogą nadal spadać po zakończeniu leczenia, osiągając najniższy poziom między dniami 12 i 24. Jeśli jest to wskazane, leczenie wznawia się, gdy powtarzane badania szpiku kostnego wyraźnie wskazują na odnowę. Utrata kontroli choroby może wystąpić u pacjentów, którym lek nie jest podawany ponownie, dopóki nie zostanie przywrócona prawidłowa morfologia krwi obwodowej.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci: dawki są podobne jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u niemowląt.
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: stosować ostrożnie, rozważając mniejszą dawkę, ponieważ wątroba jest głównym miejscem inaktywacji cytarabiny i ara-U, który jest wydalany z moczem. Brakuje wystarczających danych klinicznych do sformułowania jasnych zaleceń dotyczących dawki.
• Osoby w podeszłym wieku: podeszły wiek jest czynnikiem ryzyka toksyczności neurologicznej, w tym toksyczności móżdżkowej; u pacjentów w wieku powyżej 60 lat stosować ostrożnie.

Przygotowanie i stabilność w trakcie stosowania

• Proszek i rozpuszczalnik: rekonstytuowany dołączoną wodą do wstrzykiwań (powszechną praktyką jest też 0,9% chlorek sodu bez środków konserwujących) i używany natychmiast. Roztwór po rekonstytucji zachowuje trwałość przez 48 godzin i nie wolno go przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.
• Roztwór 20 mg/ml: stabilny po rozcieńczeniu do stężenia 0,1–1,0 mg/ml w wodzie do wstrzykiwań, 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w workach infuzyjnych z PVC przez maksymalnie 4 dni (patrz Okres ważności). SmPC podaje dalsze warunki przechowywania w trakcie stosowania.

Stosowanie w szpitalu i kontrola morfologii krwi

• Leczenie prowadzi się wyłącznie w szpitalu pod ścisłym nadzorem. Cytarabina silnie hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego u pacjentów z istniejącą wcześniej supresją szpiku wywołaną lekami rozpoczyna się ją ostrożnie.
• Liczbę krwinek białych i płytek krwi oznacza się codziennie w trakcie indukcji, a badania szpiku kostnego często się powtarza po zniknięciu komórek blastycznych z krwi. Muszą być dostępne środki leczenia powikłań supresji szpiku, takich jak zakażenia wynikające z granulocytopenii i krwawienia wynikające z małopłytkowości. Czynność wątroby, nerek i szpiku kostnego bada się okresowo.

Anafilaksja

Zdarzały się reakcje anafilaktyczne, w tym jeden przypadek anafilaksji, który spowodował ostre zatrzymanie krążenia i oddychania i wymagał resuscytacji bezpośrednio po podaniu dożylnym.

Ciężka toksyczność przy dużych i eksperymentalnych dawkach

• Niektóre eksperymentalne schematy wysokodawkowe powodowały ciężką, czasem śmiertelną toksyczność ze strony ośrodkowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego i płuc, różniącą się od toksyczności schematów konwencjonalnych: odwracalną toksyczność rogówki; zaburzenia czynności mózgu i móżdżku, zwykle odwracalne; senność; drgawki; ciężkie owrzodzenia przewodu pokarmowego, w tym pneumatosis cystoides intestinalis prowadzące do zapalenia otrzewnej; sepsę i ropień wątroby; oraz obrzęk płuc.
• Obwodowe neuropatie czuciowe i ruchowe występowały po konsolidacji wysokodawkowej cytarabiną, daunorubicyną i asparaginazą u dorosłych z ostrą białaczką nielimfocytową. Pacjentów otrzymujących duże dawki należy monitorować pod kątem neuropatii, ponieważ schemat może wymagać zmiany, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.
• Po dużych dawkach obserwowano ciężką, czasem śmiertelną toksyczność płucną, zespół niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc. Kardiomiopatię z późniejszym zgonem opisano po eksperymentalnych dużych dawkach cytarabiny z cyklofosfamidem przed przeszczepieniem szpiku kostnego.
• Poważne reakcje neurologiczne, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, opisywano głównie u młodych osób i nastolatków otrzymujących dożylnie cytarabinę z metotreksatem dokanałowym.
• Nudności i wymioty trwające godzinami mogą następować po szybkich wstrzyknięciach dożylnych dużych dawek i są łagodniejsze przy wlewie. Tkliwość brzucha (zapalenie otrzewnej) i zapalenie jelita grubego z krwią w stolcu, z neutropenią i małopłytkowością, występowały przy dawkach konwencjonalnych w schematach skojarzonych i reagowały na leczenie nieoperacyjne. Zakrzepowe zapalenie żył występowało w miejscach wstrzyknięcia i wlewu oraz w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.

Zespół rozpadu guza

Cytarabina może powodować hiperurykemię w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Po pierwszym leczeniu należy sprawdzić we krwi stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. Nawodnienie, alkalizacja moczu i profilaktyka allopurynolem mogą ograniczyć powikłania do minimum.

Zakażenia i szczepionki

Cytarabina hamuje odporność i zwiększa podatność na zakażenia. Żywych lub atenuowanych szczepionek wirusowych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym cytarabinę, ponieważ mogą one wywołać ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów z niedoborem odporności; szczepionki zabite lub inaktywowane można podawać, chociaż odpowiedź może być osłabiona.

Alkohol benzylowy

Dożylny alkohol benzylowy stosowany jako środek konserwujący wiązano z ciężką, czasem śmiertelną reakcją u pacjentów pediatrycznych, w tym noworodków (depresja ośrodkowego układu nerwowego, kwasica metaboliczna, oddychanie w postaci westchnień, niewydolność układu sercowo-naczyniowego i nieprawidłowości we krwi). Największe ryzyko dotyczy wcześniaków i niemowląt z niską masą urodzeniową. W przypadku cytarabiny w dużych dawkach lub podawanej dokanałowo nie wolno używać rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; do rekonstytucji można użyć 0,9% chlorku sodu bez środków konserwujących.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni robić to samo w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: nie ma badań u kobiet w ciąży, a cytarabina działała teratogennie u niektórych gatunków zwierząt. U kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym rozważa się ją tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko dla płodu. Z powodu działania cytotoksycznego mogą wystąpić wady rozwojowe; ryzyko jest mniejsze przy ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze. Pacjentów należy poinformować o ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy cytarabina przenika do mleka matki. Leczenie lub karmienie piersią należy przerwać na czas terapii i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: cytarabina może działać genotoksycznie; SmPC podaje dalsze wskazówki.

Sód

Jeden ml roztworu 20 mg/ml zawiera 2,67 mg sodu. SmPC proszku podaje, że zawiera on mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawki, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak doniesień wyraźnie łączących cytarabinę ze zdolnością prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U pacjentów poddawanych chemioterapii zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być osłabiona; należy ich o tym ostrzec i w takim przypadku powinni unikać tych czynności.

• Proszek i rozpuszczalnik (100 mg i 500 mg): brak szczególnych warunków przechowywania. Fiolki i ampułki z rozpuszczalnikiem są wykonane ze szkła typu I.
• Roztwór 20 mg/ml: przechowywać w temperaturze od 15 do 25 °C, z fiolką w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
• Cytarabina nie jest produktem łańcucha chłodniczego. W sprawie przechowywania po rekonstytucji lub rozcieńczeniu patrz Okres ważności.

• Proszek i rozpuszczalnik: 5 lat. Po rekonstytucji wodą z ampułki: 48 godzin; roztworu po rekonstytucji nie wolno przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C.
• Roztwór 20 mg/ml: 18 miesięcy. Rozcieńczony do stężenia 0,1–1,0 mg/ml w wodzie do wstrzykiwań, 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w workach infuzyjnych z PVC jest chemicznie i fizycznie stabilny przez maksymalnie 4 dni w temperaturze 25 °C i przy wilgotności względnej 60% w świetle otoczenia oraz w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek należy zużyć natychmiast; SmPC podaje dalsze warunki przechowywania w trakcie stosowania.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania przez personel doświadczony w chemioterapii cytostatycznej. Cytarabina jest podawana we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnym lub dokanałowym w szpitalu, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają.