Цитарабин

Цитарабин — антиметаболит, аналог пиримидина. Он оказывает цитотоксическое действие на пролиферирующие клетки и действует главным образом на клетки, синтезирующие ДНК (S-фаза); DrugBank добавляет, что при некоторых условиях он также блокирует переход клеток из фазы G1 в S-фазу.

Механизм действия

• Активация: внутри клетки дезоксицитидинкиназа и другие нуклеотидкиназы превращают цитарабин в цитарабина трифосфат (ara-CTP) — активный метаболит.
• Синтез ДНК: ara-CTP конкурирует с природным субстратом, дезоксицитидин-5’-трифосфатом, за ДНК-полимеразу и ингибирует синтез ДНК в S-фазе. Он также замедляет элонгацию цепи ДНК и может ингибировать обратную транскриптазу. В SmPC отмечено, что механизм изучен не до конца.
• Повреждение ДНК: по данным DrugBank, ara-CTP повреждает ДНК несколькими путями: ингибирует ДНК-полимеразу альфа, нарушает репарацию через ДНК-полимеразу бета и встраивается в ДНК, что, вероятно, является наиболее важным путём. Сообщалось также об ограниченном включении в РНК.
• Специфичность к фазе клеточного цикла: цитотоксичность в высокой степени специфична для S-фазы.
• Инактивация: цитидиндезаминаза превращает цитарабин в неактивный урацила арабинозид (ara-U), а дезаминаза пиримидиновых нуклеозидов инактивирует ara-CTP до производного урацила.

Фармакокинетика

• Всасывание: из кишечника всасывается менее 20% пероральной дозы, поэтому цитарабин неэффективен при приёме внутрь. После подкожной или внутримышечной инъекции пиковые концентрации в плазме достигаются через 20–60 минут и значительно ниже, чем после внутривенного введения. Внутривенная инфузия обеспечивает относительно постоянные концентрации в плазме в течение 8–24 часов.
• Распределение: быстрое и широкое, в ткани и жидкости, включая печень, плазму и периферические гранулоциты. Около 13% связывается с белками плазмы после быстрого внутривенного введения. В ограниченной степени проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрации в спинномозговой жидкости после внутривенной инфузии или подкожного введения составляют около 40–60% от концентраций в плазме. Большая часть интратекальной дозы диффундирует в кровоток, но быстро метаболизируется. По-видимому, проникает через плаценту; неизвестно, переходят ли он или ara-U в грудное молоко.
• Метаболизм: быстрый и обширный, главным образом в печени, а также в почках, слизистой оболочке кишечника, гранулоцитах и других тканях. Цитидиндезаминаза образует неактивный ara-U; после начальной фазы распределения более 80% препарата в плазме составляет ara-U. В спинномозговой жидкости, где уровень цитидиндезаминазы низкий, превращается мало.
• Выведение: после быстрой внутривенной инъекции концентрации в плазме снижаются в две фазы, с периодами полувыведения около 10 минут (начальный) и 1–3 часа (терминальный); у некоторых пациентов выведение происходит в три фазы. После интратекального введения концентрации в спинномозговой жидкости снижаются с периодом полувыведения около 2 часов. В течение 24 часов с мочой выводится около 70–80% дозы, примерно 90% из них — в виде ara-U и 10% — в неизменённом виде.
• Особые группы пациентов: печень — основное место инактивации цитарабина и ara-U, который выводится с мочой; накопление ara-U в центральной нервной системе может вызывать острую церебеллярную токсичность.

Цитарабин зарегистрирован на национальном уровне. Приведённые ниже показания взяты из двух испанских SmPC на Citarabina Pfizer (порошок и растворитель, а также раствор 20 мг/мл), в которых они сформулированы одинаково.

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): индукция и поддержание ремиссии у взрослых и детей.
• Другие лейкозы: также доказана польза при других острых лейкозах и при хроническом миелоидном лейкозе (бластная фаза).
• Менингеальный лейкоз: профилактика и лечение при интратекальном введении, в монотерапии или в комбинации с другими препаратами.
• Цитарабин можно применять в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; комбинированная терапия, как правило, даёт лучшие результаты.

• Гиперчувствительность к цитарабину или к любому из вспомогательных веществ.
• Ранее существовавшее лекарственно-индуцированное угнетение костного мозга, если только врач не считает, что данное лечение даёт пациенту наиболее перспективный вариант.

Цитарабин — мощный супрессор костного мозга, поэтому основными реакциями являются анемия, лейкопения и тромбоцитопения, а также мегалобластоз и снижение числа ретикулоцитов; их тяжесть зависит от дозы и схемы. Инфекции, изъязвление слизистой оболочки рта и кишечника, тошнота и рвота, выпадение волос, сыпь и цитарабиновый синдром также возникают очень часто. Приведённые ниже группы охватывают стандартную и высокодозную терапию.

Очень частые (≥1/10): инфекции (септицемия, пневмония, инфекция, которая может протекать легко, но может стать тяжёлой или смертельной); кровь и лимфатическая система (недостаточность костного мозга, тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения, снижение числа ретикулоцитов); желудочно-кишечный тракт (стоматит, изъязвление слизистой оболочки рта, язва заднего прохода, воспаление заднего прохода, диарея, рвота, тошнота, боль в животе); печень (нарушение функции печени); кожа (алопеция, сыпь); костно-мышечная система (цитарабиновый синдром); общие (лихорадка); лабораторные и инструментальные данные (отклонения в результатах биопсии костного мозга, отклонения в мазке крови).

Частые (≥1/100 до <1/10): язва кожи.

Частота неизвестна: целлюлит в месте инъекции; анафилактическая реакция, аллергический отёк; снижение аппетита; нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль; конъюнктивит (может сопровождаться сыпью и при высоких дозах быть геморрагическим); перикардит, синусовая брадикардия; тромбофлебит; одышка, боль в ротоглотке; панкреатит, язва пищевода, эзофагит; желтуха; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, зуд, появление веснушек; нарушение функции почек, задержка мочи; боль в груди, реакция в месте инъекции (боль и отёк под кожей).

При высоких дозах, очень частые (≥1/10): церебральные нарушения, мозжечковые нарушения, сонливость; поражение роговицы; острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких.

При высоких дозах, частые (≥1/100 до <1/10): некротизирующий колит; шелушение кожи.

При высоких дозах, частота неизвестна: абсцесс печени; изменение личности (описано при церебральной и мозжечковой дисфункции); кома, судороги, периферическая моторная и сенсорная нейропатия; кардиомиопатия (в описанных случаях со смертельным исходом в более поздние сроки); некроз желудочно-кишечного тракта, язва желудочно-кишечного тракта, пневматоз кишечника, перитонит; повреждение печени, гипербилирубинемия.

После 5-дневного курса в дозе 50–600 мг/м² количество лейкоцитов в костном мозге снижается в две фазы: первое снижение до минимума на 7–9-й дни, кратковременный подъём около 12-го дня, затем второе, более глубокое снижение до минимума на 15–24-й дни с последующим быстрым возвращением к исходному уровню примерно в течение 10 дней. Цитарабиновый синдром (лихорадка, боль в мышцах, боль в костях и суставах, иногда боль в груди, макулопапулёзная сыпь, конъюнктивит и общее недомогание) начинается примерно через 6–12 часов после введения дозы; для профилактики и лечения можно применять кортикостероиды, и если пациент отвечает на них, цитарабин можно продолжать. При экспериментальных промежуточных дозах (1 г/м²) сообщалось о диффузном интерстициальном пневмоните без очевидной причины, возможно связанном с цитарабином.

• Дигоксин: у пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин, при схемах, содержащих циклофосфамид, винкристин и преднизон, с цитарабином или прокарбазином либо без них, равновесные концентрации дигоксина в плазме обратимо снижались, а его почечная экскреция уменьшалась. Концентрации дигитоксина, по-видимому, не изменялись. При аналогичных схемах следует контролировать концентрации дигоксина; дигитоксин может быть альтернативой.
• Гентамицин: in vitro цитарабин мог оказывать антагонистическое действие в отношении гентамицина против Klebsiella pneumoniae. Если пациент, получающий цитарабин, которому по поводу такой инфекции назначен гентамицин, не отвечает на лечение быстро, антибактериальную терапию следует пересмотреть.
• Флуцитозин: у одного пациента цитарабин, возможно, снижал эффективность флуцитозина, вероятно, за счёт конкурентного ингибирования его захвата.
• Интратекальный метотрексат: внутривенный цитарабин в сочетании с интратекальным метотрексатом может повышать риск серьёзных неврологических реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды.
• Живые вакцины: не следует вводить во время лечения (см. Особые указания).
• Другая химиотерапия: рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании цитарабина с сердечными гликозидами, другими химиотерапевтическими средствами и противоинфекционными препаратами, такими как гентамицин и флуцитозин.

Цитарабин должен вводиться персоналом, имеющим опыт цитостатической химиотерапии, а в SmPC указано, что лечение следует проводить исключительно в больнице. Его можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции или инфузии, подкожно или интратекально; внутрь он неактивен. Высокие суммарные дозы лучше переносятся в виде болюса, чем в виде медленной инфузии, хотя чёткой разницы не показано. При высокодозном внутривенном или интратекальном применении нельзя использовать растворители, содержащие бензиловый спирт. Дозы носят лишь ориентировочный характер: их устанавливают исходя из переносимости пациентом и клинического и гематологического ответа в соответствии с действующими протоколами лечения.

Рекомендации по дозированию

• Индукция ОМЛ, монотерапия: 200 мг/м² за 24 часа в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней, цикл повторяют примерно каждые 2 недели.
• Индукция ОМЛ, комбинированная химиотерапия: 100–200 мг/м² за 24 часа в виде болюса или инфузии в течение 5–10 дней.
• Поддерживающая терапия: начинают после индукции или по достижении ремиссии, обычно в монотерапии. Дозы различаются у разных пациентов; например, разовая доза 1 или 1,5 мг/кг в сутки подкожно с интервалами 1–4 недели либо 70–200 мг/м² ежедневно в виде болюса или инфузии в течение 2–5 дней с ежемесячными интервалами.
• Вторичный или рефрактерный острый лейкоз: применяли 2–3 г/м² в виде инфузии в течение 1–3 часов каждые 12 часов в течение 6 дней, в монотерапии или с другой химиотерапией.
• Острый лимфоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз: применяют с другими противоопухолевыми средствами в составе сложных схем; в SmPC для выбора дозы и пути введения даётся ссылка на действующие протоколы.
• Менингеальный лейкоз (интратекально): 5–75 мг/м² один раз в сутки в течение 4 дней или один раз в 4 дня. Чаще всего применяют дозу 30 мг/м² каждые 4 дня до нормализации спинномозговой жидкости с последующим ещё одним курсом. Схема зависит от типа и тяжести поражения центральной нервной системы и от ответа на предшествующую терапию. Цитарабин также вводили интратекально вместе с гидрокортизоном и метотрексатом для профилактики менингеального лейкоза у детей с впервые диагностированным острым лимфоидным лейкозом и для его лечения.

Коррекция дозы по показателям крови

• Лечение прекращают или изменяют, если угнетение костного мозга приводит к снижению числа полиморфноядерных лейкоцитов ниже 1 000/мм³ или тромбоцитов ниже 50 000/мм³.
• После прекращения лечения показатели могут продолжать снижаться, достигая минимума между 12-м и 24-м днями. При наличии показаний лечение возобновляют, когда повторные исследования костного мозга ясно показывают восстановление. Потеря контроля над заболеванием может наступить у пациентов, которым препарат не вводят повторно до восстановления нормальных показателей периферической крови.

Особые группы пациентов

• Дети: дозы аналогичны дозам у взрослых. Безопасность у младенцев не установлена.
• Печёночная или почечная недостаточность: применять с осторожностью, рассматривая возможность снижения дозы, поскольку печень является основным местом инактивации цитарабина и ara-U, который выводится с мочой. Клинических данных недостаточно для чётких рекомендаций по дозе.
• Пожилые пациенты: пожилой возраст является фактором риска неврологической токсичности, включая церебеллярную токсичность; у пациентов старше 60 лет применять с осторожностью.

Приготовление и стабильность при использовании

• Порошок и растворитель: восстанавливают прилагаемой водой для инъекций (общепринятой практикой является также 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов) и используют сразу. Восстановленный раствор сохраняется 48 часов и не должен храниться при температуре выше 30 °C.
• Раствор 20 мг/мл: стабилен после разведения до 0,1–1,0 мг/мл в воде для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида в инфузионных пакетах из ПВХ в течение до 4 дней (см. Срок годности). В SmPC указаны дополнительные условия хранения при использовании.

Применение в больнице и контроль показателей крови

• Лечение проводят исключительно в больнице при тщательном наблюдении. Цитарабин — мощный угнетатель костного мозга, поэтому у пациентов с ранее существовавшим лекарственно-индуцированным угнетением костного мозга его начинают с осторожностью.
• Количество лейкоцитов и тромбоцитов определяют ежедневно во время индукции, а исследования костного мозга часто повторяют после исчезновения бластных клеток из крови. Должны быть доступны меры лечения осложнений угнетения костного мозга, таких как инфекции вследствие гранулоцитопении и кровотечения вследствие тромбоцитопении. Функцию печени, почек и костного мозга проверяют периодически.

Анафилаксия

Отмечались анафилактические реакции, в том числе один случай анафилаксии, вызвавший острую остановку сердца и дыхания и потребовавший реанимации сразу после внутривенного введения.

Тяжёлая токсичность при высоких и экспериментальных дозах

• Некоторые экспериментальные высокодозные схемы вызывали тяжёлую, иногда смертельную токсичность со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и лёгких, отличающуюся от токсичности стандартных схем: обратимую токсичность со стороны роговицы; церебральную и мозжечковую дисфункцию, как правило обратимую; сонливость; судороги; тяжёлые язвы желудочно-кишечного тракта, включая кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; и отёк лёгких.
• Периферические сенсорные и моторные нейропатии развивались после высокодозной консолидации цитарабином, даунорубицином и аспарагиназой у взрослых с острым нелимфоцитарным лейкозом. Пациентов, получающих высокие дозы, следует наблюдать на предмет нейропатии, поскольку для предотвращения необратимых неврологических нарушений схему, возможно, придётся изменить.
• После высоких доз наблюдались тяжёлая, иногда смертельная токсичность со стороны лёгких, респираторный дистресс-синдром взрослых и отёк лёгких. Кардиомиопатия с последующим летальным исходом была описана при экспериментальном применении высоких доз цитарабина с циклофосфамидом перед трансплантацией костного мозга.
• Серьёзные неврологические реакции, от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, описаны главным образом у молодых людей и подростков, получавших внутривенный цитарабин с интратекальным метотрексатом.
• Тошнота и рвота, продолжающиеся часами, могут следовать за быстрыми высокодозными внутривенными инъекциями и менее выражены при инфузии. Болезненность при пальпации живота (перитонит) и колит с кровью в стуле, с нейтропенией и тромбоцитопенией возникали при стандартных дозах в комбинированных схемах и отвечали на нехирургическое лечение. Тромбофлебит возникал в местах инъекции и инфузии и в месте подкожной инъекции.

Синдром лизиса опухоли

Цитарабин может вызывать гиперурикемию вследствие быстрого распада опухолевых клеток. После первого введения следует проверить в крови мочевую кислоту, калий, фосфат кальция и креатинин. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом позволяют свести осложнения к минимуму.

Инфекции и вакцины

Цитарабин подавляет иммунитет и повышает восприимчивость к инфекциям. Живые или ослабленные вирусные вакцины нельзя вводить пациентам, получающим цитарабин, так как они могут вызвать серьёзные или смертельные инфекции у пациентов с иммунодефицитом; убитые или инактивированные вакцины можно вводить, хотя ответ может быть сниженным.

Бензиловый спирт

Внутривенное введение бензилового спирта в качестве консерванта связывали с тяжёлой, иногда смертельной реакцией у детей, включая новорождённых (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, судорожное дыхание, сердечно-сосудистая недостаточность и изменения крови). Наибольшему риску подвержены недоношенные дети и дети с низкой массой тела при рождении. При высокодозном или интратекальном введении цитарабина нельзя использовать растворители, содержащие бензиловый спирт; для восстановления можно использовать 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: из-за генотоксического потенциала женщинам детородного возраста следует использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует делать то же во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: исследований у беременных женщин нет, а цитарабин оказывал тератогенное действие у некоторых видов животных. Его применение у беременных женщин или женщин детородного возраста рассматривают, только если потенциальная польза оправдывает риск для плода. Из-за цитотоксического действия возможны пороки развития; риск ниже при воздействии во втором и третьем триместрах. Пациентов следует информировать о риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли цитарабин в грудное молоко. Лечение или грудное вскармливание следует прекратить на время терапии и не менее чем на одну неделю после последней дозы.
• Фертильность: цитарабин может быть генотоксичным; в SmPC даны дополнительные рекомендации.

Натрий

Один мл раствора 20 мг/мл содержит 2,67 мг натрия. В SmPC порошка указано, что он содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на единицу дозы, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Сообщений, прямо связывающих цитарабин со способностью управлять транспортными средствами или работать с механизмами, нет. У пациентов, получающих химиотерапию, способность управлять транспортными средствами и механизмами может быть снижена; их следует предупредить, и в этом случае им следует избегать такой деятельности.

• Порошок и растворитель (100 мг и 500 мг): особых условий хранения нет. Флаконы и ампулы с растворителем изготовлены из стекла типа I.
• Раствор 20 мг/мл: хранить при температуре от 15 до 25 °C, флакон держать во внешней картонной упаковке для защиты от света.
• Цитарабин не относится к продуктам холодовой цепи. Условия хранения после восстановления или разведения см. в разделе Срок годности.

• Порошок и растворитель: 5 лет. После восстановления водой из ампулы: 48 часов; восстановленный раствор нельзя хранить при температуре выше 30 °C.
• Раствор 20 мг/мл: 18 месяцев. После разведения до 0,1–1,0 мг/мл в воде для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида в инфузионных пакетах из ПВХ он химически и физически стабилен в течение до 4 дней при 25 °C и относительной влажности 60% при окружающем освещении, а также при 2–8 °C с защитой от света. С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно; в SmPC указаны дополнительные условия хранения при использовании.

Только по рецепту (Rx), для применения персоналом, имеющим опыт цитостатической химиотерапии. Цитарабин вводят в больнице внутривенной, подкожной или интратекальной инъекцией, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.