Цитарабін

Цитарабін — антиметаболіт, аналог піримідину. Він чинить цитотоксичну дію на клітини, що проліферують, і діє переважно на клітини, які синтезують ДНК (S-фаза); DrugBank додає, що за деяких умов він також блокує перехід клітин із фази G1 у S-фазу.

Механізм дії

• Активація: усередині клітини дезоксицитидинкіназа та інші нуклеотидкінази перетворюють цитарабін на цитарабіну трифосфат (ara-CTP) — активний метаболіт.
• Синтез ДНК: ara-CTP конкурує з природним субстратом, дезоксицитидин-5’-трифосфатом, за ДНК-полімеразу та пригнічує синтез ДНК у S-фазі. Він також уповільнює елонгацію ланцюга ДНК і може пригнічувати зворотну транскриптазу. У SmPC зазначено, що механізм не повністю з’ясований.
• Пошкодження ДНК: за даними DrugBank, ara-CTP пошкоджує ДНК кількома шляхами: пригнічує ДНК-полімеразу альфа, порушує репарацію через ДНК-полімеразу бета та вбудовується в ДНК, що, імовірно, є найважливішим шляхом. Повідомлялося також про обмежене включення в РНК.
• Специфічність щодо клітинного циклу: цитотоксичність значною мірою специфічна для S-фази.
• Інактивація: цитидиндезаміназа перетворює цитарабін на неактивний урацилу арабінозид (ara-U), а дезаміназа піримідинових нуклеозидів інактивує ara-CTP до похідного урацилу.

Фармакокінетика

• Всмоктування: з кишечнику всмоктується менше 20% пероральної дози, тому цитарабін неефективний при прийомі всередину. Після підшкірної або внутрішньом’язової ін’єкції пікові концентрації в плазмі досягаються через 20–60 хвилин і значно нижчі, ніж після внутрішньовенного введення. Внутрішньовенна інфузія забезпечує відносно постійні концентрації в плазмі протягом 8–24 годин.
• Розподіл: швидкий і широкий, у тканини та рідини, зокрема печінку, плазму та периферичні гранулоцити. Близько 13% зв’язується з білками плазми після швидкого внутрішньовенного введення. Обмежено проникає через гематоенцефалічний бар’єр; концентрації в спинномозковій рідині після внутрішньовенної інфузії або підшкірного введення становлять близько 40–60% від концентрацій у плазмі. Більша частина інтратекальної дози дифундує в кровообіг, але швидко метаболізується. Імовірно, проникає через плаценту; невідомо, чи переходять він або ara-U у грудне молоко.
• Метаболізм: швидкий і інтенсивний, переважно в печінці, а також у нирках, слизовій оболонці кишечника, гранулоцитах та інших тканинах. Цитидиндезаміназа утворює неактивний ara-U; після початкової фази розподілу понад 80% препарату в плазмі становить ara-U. У спинномозковій рідині, де рівень цитидиндезамінази низький, перетворюється мало.
• Виведення: після швидкої внутрішньовенної ін’єкції концентрації в плазмі знижуються у дві фази, з періодами напіввиведення близько 10 хвилин (початковий) і 1–3 години (термінальний); у деяких пацієнтів виведення відбувається у три фази. Після інтратекального введення концентрації в спинномозковій рідині знижуються з періодом напіввиведення близько 2 годин. Протягом 24 годин із сечею виводиться близько 70–80% дози, приблизно 90% з них — у вигляді ara-U і 10% — у незміненому вигляді.
• Особливі групи пацієнтів: печінка — основне місце інактивації цитарабіну та ara-U, який виводиться з сечею; накопичення ara-U в центральній нервовій системі може спричиняти гостру церебелярну токсичність.

Цитарабін зареєстрований на національному рівні. Наведені нижче показання взяті з двох іспанських SmPC на Citarabina Pfizer (порошок і розчинник, а також розчин 20 мг/мл), у яких вони сформульовані однаково.

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): індукція та підтримання ремісії в дорослих і дітей.
• Інші лейкози: також доведено користь при інших гострих лейкозах і при хронічному мієлоїдному лейкозі (бластна фаза).
• Менінгеальний лейкоз: профілактика та лікування при інтратекальному введенні, у монотерапії або в комбінації з іншими препаратами.
• Цитарабін можна застосовувати в монотерапії або в комбінації з іншими протипухлинними засобами; комбінована терапія, як правило, дає кращі результати.

• Гіперчутливість до цитарабіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Раніше наявне лікарсько-індуковане пригнічення кісткового мозку, якщо лише лікар не вважає, що це лікування є для пацієнта найперспективнішим варіантом.

Цитарабін — потужний супресор кісткового мозку, тому основними реакціями є анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія, а також мегалобластоз і зниження кількості ретикулоцитів; їх тяжкість залежить від дози та схеми. Інфекції, виразки слизової оболонки рота й кишечника, нудота та блювання, випадіння волосся, висип і цитарабіновий синдром також виникають дуже часто. Наведені нижче групи охоплюють стандартну та високодозову терапію.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (септицемія, пневмонія, інфекція, яка може бути легкою, але може стати тяжкою або смертельною); кров і лімфатична система (недостатність кісткового мозку, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластна анемія, лейкопенія, зниження кількості ретикулоцитів); шлунково-кишковий тракт (стоматит, виразки слизової оболонки рота, виразка заднього проходу, запалення заднього проходу, діарея, блювання, нудота, біль у животі); печінка (порушення функції печінки); шкіра (алопеція, висип); кістково-м’язова система (цитарабіновий синдром); загальні (гарячка); лабораторні та інструментальні дані (відхилення в результатах біопсії кісткового мозку, відхилення в мазку крові).

Часті (≥1/100 до <1/10): виразка шкіри.

Частота невідома: целюліт у місці ін’єкції; анафілактична реакція, алергічний набряк; зниження апетиту; нейротоксичність, невріт, запаморочення, головний біль; кон’юнктивіт (може супроводжуватися висипом і при високих дозах бути геморагічним); перикардит, синусова брадикардія; тромбофлебіт; задишка, біль у ротоглотці; панкреатит, виразка стравоходу, езофагіт; жовтяниця; синдром долонно-підошвової еритродизестезії, кропив’янка, свербіж, поява ластовиння; порушення функції нирок, затримка сечі; біль у грудях, реакція в місці ін’єкції (біль і набряк під шкірою).

При високих дозах, дуже часті (≥1/10): церебральні порушення, мозочкові порушення, сонливість; ураження рогівки; гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легень.

При високих дозах, часті (≥1/100 до <1/10): некротизувальний коліт; лущення шкіри.

При високих дозах, частота невідома: абсцес печінки; зміна особистості (описана при церебральній та мозочковій дисфункції); кома, судоми, периферична моторна та сенсорна нейропатія; кардіоміопатія (в описаних випадках зі смертельним наслідком у пізніші строки); некроз шлунково-кишкового тракту, виразка шлунково-кишкового тракту, пневматоз кишечника, перитоніт; ушкодження печінки, гіпербілірубінемія.

Після 5-денного курсу в дозі 50–600 мг/м² кількість лейкоцитів у кістковому мозку знижується у дві фази: перше зниження до мінімуму на 7–9-й дні, короткочасне зростання близько 12-го дня, потім друге, глибше зниження до мінімуму на 15–24-й дні з подальшим швидким поверненням до вихідного рівня приблизно протягом 10 днів. Цитарабіновий синдром (гарячка, біль у м’язах, біль у кістках і суглобах, іноді біль у грудях, макулопапульозний висип, кон’юнктивіт і загальне нездужання) починається приблизно через 6–12 годин після введення дози; для профілактики та лікування можна застосовувати кортикостероїди, і якщо пацієнт відповідає на них, цитарабін можна продовжувати. При експериментальних проміжних дозах (1 г/м²) повідомлялося про дифузний інтерстиціальний пневмоніт без очевидної причини, можливо пов’язаний із цитарабіном.

• Дигоксин: у пацієнтів, які отримували бета-ацетилдигоксин, при схемах, що містили циклофосфамід, вінкристин і преднізон, з цитарабіном або прокарбазином чи без них, рівноважні концентрації дигоксину в плазмі оборотно знижувалися, а його ниркова екскреція зменшувалася. Концентрації дигітоксину, схоже, не змінювалися. При аналогічних схемах слід контролювати концентрації дигоксину; дигітоксин може бути альтернативою.
• Гентаміцин: in vitro цитарабін міг чинити антагоністичну дію щодо гентаміцину проти Klebsiella pneumoniae. Якщо пацієнт, який отримує цитарабін, а з приводу такої інфекції — гентаміцин, не відповідає на лікування швидко, антибактеріальну терапію слід переглянути.
• Флуцитозин: в одного пацієнта цитарабін, можливо, знижував ефективність флуцитозину, імовірно, через конкурентне пригнічення його захоплення.
• Інтратекальний метотрексат: внутрішньовенний цитарабін у поєднанні з інтратекальним метотрексатом може підвищувати ризик серйозних неврологічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома та інсультоподібні епізоди.
• Живі вакцини: не слід вводити під час лікування (див. Особливі застереження).
• Інша хіміотерапія: рекомендується обережність при поєднанні цитарабіну із серцевими глікозидами, іншими хіміотерапевтичними засобами та протиінфекційними препаратами, такими як гентаміцин і флуцитозин.

Цитарабін має вводитися персоналом, який має досвід цитостатичної хіміотерапії, а в SmPC зазначено, що лікування слід проводити виключно в лікарні. Його можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції або інфузії, підшкірно чи інтратекально; всередину він неактивний. Високі сумарні дози краще переносяться у вигляді болюсу, ніж у вигляді повільної інфузії, хоча чіткої різниці не показано. При високодозовому внутрішньовенному або інтратекальному застосуванні не можна використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт. Дози мають лише орієнтовний характер: їх встановлюють залежно від переносимості пацієнтом та клінічної й гематологічної відповіді відповідно до чинних протоколів лікування.

Рекомендації щодо дозування

• Індукція ГМЛ, монотерапія: 200 мг/м² за 24 години у вигляді безперервної інфузії протягом 5 днів, цикл повторюють приблизно кожні 2 тижні.
• Індукція ГМЛ, комбінована хіміотерапія: 100–200 мг/м² за 24 години у вигляді болюсу або інфузії протягом 5–10 днів.
• Підтримувальне лікування: починають після індукції або після досягнення ремісії, зазвичай у монотерапії. Дози відрізняються в різних пацієнтів; наприклад, разова доза 1 або 1,5 мг/кг на добу підшкірно з інтервалами 1–4 тижні або 70–200 мг/м² щодня у вигляді болюсу або інфузії протягом 2–5 днів із щомісячними інтервалами.
• Вторинний або рефрактерний гострий лейкоз: застосовували 2–3 г/м² у вигляді інфузії протягом 1–3 годин кожні 12 годин протягом 6 днів, у монотерапії або з іншою хіміотерапією.
• Гострий лімфоїдний лейкоз і хронічний мієлоїдний лейкоз: застосовують з іншими протипухлинними засобами у складі складних схем; у SmPC щодо дози та шляху введення наведено посилання на чинні протоколи.
• Менінгеальний лейкоз (інтратекально): 5–75 мг/м² один раз на добу протягом 4 днів або один раз на 4 дні. Найчастіше застосовують дозу 30 мг/м² кожні 4 дні до нормалізації спинномозкової рідини з наступним ще одним курсом. Схема залежить від типу та тяжкості ураження центральної нервової системи й від відповіді на попередню терапію. Цитарабін також вводили інтратекально разом із гідрокортизоном і метотрексатом для профілактики менінгеального лейкозу в дітей із нещодавно діагностованим гострим лімфоїдним лейкозом і для його лікування.

Корекція дози за показниками крові

• Лікування припиняють або змінюють, якщо пригнічення кісткового мозку призводить до зниження кількості поліморфноядерних лейкоцитів нижче 1 000/мм³ або тромбоцитів нижче 50 000/мм³.
• Після припинення лікування показники можуть продовжувати знижуватися, досягаючи мінімуму між 12-м і 24-м днями. За наявності показань лікування відновлюють, коли повторні дослідження кісткового мозку чітко показують відновлення. Втрата контролю над захворюванням може настати в пацієнтів, яким препарат не вводять повторно до відновлення нормальних показників периферичної крові.

Особливі групи пацієнтів

• Діти: дози подібні до доз у дорослих. Безпеку в немовлят не встановлено.
• Печінкова або ниркова недостатність: застосовувати з обережністю, розглядаючи можливість зниження дози, оскільки печінка є основним місцем інактивації цитарабіну та ara-U, який виводиться з сечею. Клінічних даних недостатньо для чітких рекомендацій щодо дози.
• Особи літнього віку: літній вік є фактором ризику неврологічної токсичності, зокрема церебелярної токсичності; у пацієнтів віком понад 60 років застосовувати з обережністю.

Приготування та стабільність під час використання

• Порошок і розчинник: відновлюють доданою водою для ін’єкцій (загальноприйнятою практикою є також 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів) і використовують одразу. Відновлений розчин зберігається 48 годин і не повинен зберігатися при температурі вище 30 °C.
• Розчин 20 мг/мл: стабільний після розведення до 0,1–1,0 мг/мл у воді для ін’єкцій, 5% розчині глюкози або 0,9% розчині натрію хлориду в інфузійних пакетах із ПВХ протягом до 4 днів (див. Термін придатності). У SmPC наведено додаткові умови зберігання під час використання.

Застосування в лікарні та контроль показників крові

• Лікування проводять виключно в лікарні за ретельного нагляду. Цитарабін — потужний пригнічувач кісткового мозку, тому в пацієнтів із раніше наявним лікарсько-індукованим пригніченням кісткового мозку його починають з обережністю.
• Кількість лейкоцитів і тромбоцитів визначають щодня під час індукції, а дослідження кісткового мозку часто повторюють після зникнення бластних клітин із крові. Мають бути доступні заходи для лікування ускладнень пригнічення кісткового мозку, таких як інфекції внаслідок гранулоцитопенії та кровотечі внаслідок тромбоцитопенії. Функцію печінки, нирок і кісткового мозку перевіряють періодично.

Анафілаксія

Відзначалися анафілактичні реакції, зокрема один випадок анафілаксії, що спричинив гостру зупинку серця й дихання та потребував реанімації одразу після внутрішньовенного введення.

Тяжка токсичність при високих та експериментальних дозах

• Деякі експериментальні високодозові схеми спричиняли тяжку, іноді смертельну токсичність з боку центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту та легень, що відрізняється від токсичності стандартних схем: оборотну токсичність з боку рогівки; церебральну та мозочкову дисфункцію, як правило оборотну; сонливість; судоми; тяжкі виразки шлунково-кишкового тракту, зокрема кістозний пневматоз кишечника, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; та набряк легень.
• Периферичні сенсорні та моторні нейропатії розвивалися після високодозової консолідації цитарабіном, даунорубіцином і аспарагіназою в дорослих із гострим нелімфоцитарним лейкозом. За пацієнтами, які отримують високі дози, слід спостерігати щодо нейропатії, оскільки для запобігання незворотним неврологічним порушенням схему, можливо, доведеться змінити.
• Після високих доз спостерігалися тяжка, іноді смертельна токсичність з боку легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих і набряк легень. Кардіоміопатію з подальшим летальним наслідком було описано при експериментальному застосуванні високих доз цитарабіну з циклофосфамідом перед трансплантацією кісткового мозку.
• Серйозні неврологічні реакції, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, описано переважно в молодих людей і підлітків, які отримували внутрішньовенний цитарабін з інтратекальним метотрексатом.
• Нудота та блювання, що тривають годинами, можуть супроводжувати швидкі високодозові внутрішньовенні ін’єкції і менш виражені при інфузії. Болючість живота при пальпації (перитоніт) і коліт із кров’ю в калі, з нейтропенією та тромбоцитопенією виникали при стандартних дозах у комбінованих схемах і відповідали на нехірургічне лікування. Тромбофлебіт виникав у місцях ін’єкції та інфузії й у місці підшкірної ін’єкції.

Синдром лізису пухлини

Цитарабін може спричиняти гіперурикемію внаслідок швидкого розпаду пухлинних клітин. Після першого введення слід перевірити в крові сечову кислоту, калій, фосфат кальцію та креатинін. Гідратація, підлужнення сечі та профілактика алопуринолом дають змогу звести ускладнення до мінімуму.

Інфекції та вакцини

Цитарабін пригнічує імунітет і підвищує сприйнятливість до інфекцій. Живі або ослаблені вірусні вакцини не можна вводити пацієнтам, які отримують цитарабін, оскільки вони можуть спричинити серйозні або смертельні інфекції в пацієнтів з імунодефіцитом; вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, хоча відповідь може бути зниженою.

Бензиловий спирт

Внутрішньовенне введення бензилового спирту як консерванту пов’язували з тяжкою, іноді смертельною реакцією в дітей, зокрема новонароджених (пригнічення центральної нервової системи, метаболічний ацидоз, судомне дихання, серцево-судинна недостатність і зміни крові). Найбільшому ризику піддаються недоношені діти та діти з низькою масою тіла при народженні. При високодозовому або інтратекальному введенні цитарабіну не можна використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт; для відновлення можна використовувати 0,9% розчин натрію хлориду без консервантів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: через генотоксичний потенціал жінкам репродуктивного віку слід використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід робити те саме під час лікування та щонайменше 3 місяці після останньої дози.
• Вагітність: досліджень у вагітних жінок немає, а цитарабін чинив тератогенну дію в деяких видів тварин. Його застосування у вагітних жінок або жінок репродуктивного віку розглядають лише тоді, коли потенційна користь виправдовує ризик для плода. Через цитотоксичну дію можливі вади розвитку; ризик нижчий при впливі у другому та третьому триместрах. Пацієнтів слід інформувати про ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає цитарабін у грудне молоко. Лікування або грудне вигодовування слід припинити на час терапії та щонайменше на один тиждень після останньої дози.
• Фертильність: цитарабін може бути генотоксичним; у SmPC наведено додаткові рекомендації.

Натрій

Один мл розчину 20 мг/мл містить 2,67 мг натрію. У SmPC порошку зазначено, що він містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одиницю дози, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Повідомлень, що прямо пов’язують цитарабін зі здатністю керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, немає. У пацієнтів, які отримують хіміотерапію, здатність керувати транспортними засобами та механізмами може бути знижена; їх слід попередити, і в такому разі їм слід уникати такої діяльності.

• Порошок і розчинник (100 мг і 500 мг): особливих умов зберігання немає. Флакони й ампули з розчинником виготовлені зі скла типу I.
• Розчин 20 мг/мл: зберігати при температурі від 15 до 25 °C, флакон тримати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.
• Цитарабін не належить до продуктів холодового ланцюга. Умови зберігання після відновлення або розведення див. у розділі Термін придатності.

• Порошок і розчинник: 5 років. Після відновлення водою з ампули: 48 годин; відновлений розчин не можна зберігати при температурі вище 30 °C.
• Розчин 20 мг/мл: 18 місяців. Після розведення до 0,1–1,0 мг/мл у воді для ін’єкцій, 5% розчині глюкози або 0,9% розчині натрію хлориду в інфузійних пакетах із ПВХ він хімічно та фізично стабільний протягом до 4 днів при 25 °C і відносній вологості 60% за навколишнього освітлення, а також при 2–8 °C із захистом від світла. З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використовувати негайно; у SmPC наведено додаткові умови зберігання під час використання.

Лише за рецептом (Rx), для застосування персоналом, який має досвід цитостатичної хіміотерапії. Цитарабін вводять у лікарні внутрішньовенною, підшкірною або інтратекальною ін’єкцією, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять.