Cytarabine

Cytarabine is een antimetaboliet, een pyrimidine-analoog. Het is cytotoxisch voor prolifererende cellen en werkt vooral op cellen die DNA aanmaken (S-fase); DrugBank voegt eraan toe dat het onder bepaalde omstandigheden ook de overgang van cellen van de G1-fase naar de S-fase blokkeert.

Werkingsmechanisme

• Activering: in de cel zetten deoxycytidinekinase en andere nucleotidekinasen cytarabine om in cytarabinetrifosfaat (ara-CTP), de actieve metaboliet.
• DNA-synthese: ara-CTP concurreert met het natuurlijke substraat, deoxycytidine-5’-trifosfaat, om de DNA-polymerase en remt de DNA-synthese in de S-fase. Het vertraagt ook de verlenging van de DNA-keten en kan reverse transcriptase remmen. De SmPC vermeldt dat het mechanisme niet volledig wordt begrepen.
• DNA-schade: volgens DrugBank beschadigt ara-CTP het DNA op verschillende manieren: het remt alfa-DNA-polymerase, verstoort het herstel via bèta-DNA-polymerase en wordt in het DNA ingebouwd, wat waarschijnlijk de belangrijkste route is. Ook is een beperkte inbouw in RNA gemeld.
• Celcyclusspecificiteit: de cytotoxiciteit is sterk specifiek voor de S-fase.
• Inactivering: cytidinedeaminase zet cytarabine om in het inactieve uracilarabinoside (ara-U), en een pyrimidinenucleosidedeaminase inactiveert ara-CTP tot het uracilderivaat.

Farmacokinetiek

• Absorptie: minder dan 20% van een orale dosis wordt vanuit de darm geabsorbeerd, dus cytarabine is oraal niet werkzaam. Na subcutane of intramusculaire injectie treden de piekplasmaspiegels na 20–60 minuten op en deze zijn aanzienlijk lager dan na intraveneuze toediening. Een intraveneuze infusie geeft binnen 8–24 uur relatief constante plasmaspiegels.
• Distributie: snel en wijdverbreid, naar weefsels en vloeistoffen, waaronder lever, plasma en perifere granulocyten. Ongeveer 13% is gebonden aan plasma-eiwitten na een snelle intraveneuze dosis. Het passeert de bloed-hersenbarrière in beperkte mate; de spiegels in de cerebrospinale vloeistof na intraveneuze infusie of subcutane toediening bedragen ongeveer 40–60% van de plasmaspiegels. Het grootste deel van een intrathecale dosis diffundeert naar de bloedsomloop maar wordt snel gemetaboliseerd. Het lijkt de placenta te passeren; of het of ara-U in de moedermelk terechtkomt, is niet bekend.
• Metabolisme: snel en uitgebreid, vooral in de lever maar ook in de nier, het darmslijmvlies, granulocyten en andere weefsels. Cytidinedeaminase vormt het inactieve ara-U; na de initiële distributiefase is meer dan 80% van het geneesmiddel in het plasma ara-U. In de cerebrospinale vloeistof, die lage spiegels cytidinedeaminase heeft, wordt weinig omgezet.
• Eliminatie: na een snelle intraveneuze injectie dalen de plasmaspiegels in twee fasen, met halfwaardetijden van ongeveer 10 minuten (initieel) en 1–3 uur (terminaal); bij sommige patiënten verloopt de eliminatie in drie fasen. Na intrathecale toediening dalen de spiegels in de cerebrospinale vloeistof met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Ongeveer 70–80% van de dosis wordt binnen 24 uur met de urine uitgescheiden, grofweg 90% als ara-U en 10% onveranderd.
• Speciale populaties: de lever is de belangrijkste plaats van inactivering van cytarabine en van ara-U, dat met de urine wordt uitgescheiden; ophoping van ara-U in het centrale zenuwstelsel kan acute cerebellaire toxiciteit veroorzaken.

Cytarabine is nationaal toegelaten. De onderstaande indicaties zijn die van de twee Spaanse SmPC’s van Citarabina Pfizer (poeder en oplosmiddel, en oplossing van 20 mg/ml), die ze identiek formuleren.

• Acute myeloïde leukemie (AML): inductie en handhaving van remissie bij volwassenen en kinderen.
• Andere leukemieën: ook bewezen nuttig bij andere acute leukemieën en bij chronische myeloïde leukemie (blastaire fase).
• Meningeale leukemie: profylaxe en behandeling, intrathecaal toegediend, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen.
• Cytarabine kan alleen of in combinatie met andere antineoplastische middelen worden gebruikt; combinatietherapie geeft over het algemeen betere resultaten.

• Overgevoeligheid voor cytarabine of voor een van de hulpstoffen.
• Reeds bestaande geneesmiddelgeïnduceerde beenmergsuppressie, tenzij de arts van oordeel is dat deze behandeling de patiënt de meest veelbelovende optie biedt.

Cytarabine is een krachtige beenmergsuppressor, dus anemie, leukopenie en trombocytopenie zijn de belangrijkste reacties, samen met megaloblastose en een daling van de reticulocyten; de ernst ervan hangt af van de dosis en het schema. Infecties, zweervorming in mond en darm, misselijkheid en braken, haaruitval, uitslag en het cytarabinesyndroom komen eveneens zeer vaak voor. De onderstaande groepen omvatten zowel conventionele therapie als therapie met hoge doses.

Zeer vaak (≥1/10): infecties (septikemie, pneumonie, infectie, die licht kan zijn maar ernstig of fataal kan worden); bloed en lymfestelsel (beenmergfalen, trombocytopenie, anemie, megaloblastaire anemie, leukopenie, verlaagd aantal reticulocyten); maagdarmstelsel (stomatitis, mondzweren, anale zweer, anale ontsteking, diarree, braken, misselijkheid, buikpijn); lever (abnormale leverfunctie); huid (alopecia, uitslag); skeletspierstelsel (cytarabinesyndroom); algemeen (koorts); onderzoeken (abnormale beenmergbiopsie, abnormaal bloeduitstrijkje).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): huidzweer.

Niet bekend: cellulitis op de injectieplaats; anafylactische reactie, allergisch oedeem; verminderde eetlust; neurotoxiciteit, neuritis, duizeligheid, hoofdpijn; conjunctivitis (die gepaard kan gaan met uitslag en bij hoge doses hemorragisch kan zijn); pericarditis, sinusbradycardie; tromboflebitis; dyspneu, orofaryngeale pijn; pancreatitis, slokdarmzweer, oesofagitis; geelzucht; palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, urticaria, pruritus, sproetvorming; nierfunctiestoornis, urineretentie; pijn op de borst, reactie op de injectieplaats (pijn en zwelling onder de huid).

Bij hoge doses, zeer vaak (≥1/10): cerebrale stoornis, cerebellaire stoornis, somnolentie; hoornvliesaandoening; acuut respiratoir distress-syndroom, longoedeem.

Bij hoge doses, vaak (≥1/100 tot <1/10): necrotiserende colitis; huidexfoliatie.

Bij hoge doses, niet bekend: leverabces; persoonlijkheidsverandering (gemeld bij cerebrale en cerebellaire disfunctie); coma, convulsie, perifere motorische en sensorische neuropathie; cardiomyopathie (met later overlijden in gemelde gevallen); gastro-intestinale necrose, gastro-intestinaal ulcus, pneumatosis intestinalis, peritonitis; leverbeschadiging, hyperbilirubinemie.

Na een kuur van 5 dagen met 50–600 mg/m² dalen de witte bloedcellen in het beenmerg in twee fasen: een eerste daling tot een dieptepunt op dag 7–9, een kortdurende stijging rond dag 12, daarna een tweede, diepere daling tot een dieptepunt op dag 15–24, gevolgd door een snelle terugkeer naar de uitgangswaarde binnen ongeveer 10 dagen. Het cytarabinesyndroom (koorts, spierpijn, bot- en gewrichtspijn, af en toe pijn op de borst, maculopapulaire uitslag, conjunctivitis en malaise) begint ongeveer 6–12 uur na een dosis; corticosteroïden kunnen worden gebruikt voor preventie en behandeling, en als de patiënt reageert, kan cytarabine worden voortgezet. Bij experimentele intermediaire doses (1 g/m²) is diffuse interstitiële pneumonitis zonder duidelijke oorzaak gemeld, mogelijk gerelateerd aan cytarabine.

• Digoxine: bij patiënten die bèta-acetyldigoxine gebruikten met schema’s die cyclofosfamide, vincristine en prednison bevatten, met of zonder cytarabine of procarbazine, daalden de steady-state-plasmaspiegels van digoxine reversibel en nam de renale uitscheiding ervan af. De digitoxinespiegels leken niet te veranderen. Bij vergelijkbare schema’s moeten de digoxinespiegels worden gecontroleerd; digitoxine kan een alternatief zijn.
• Gentamicine: in vitro kon cytarabine gentamicine antagoneren tegen Klebsiella pneumoniae. Als een patiënt die cytarabine gebruikt en voor een dergelijke infectie met gentamicine wordt behandeld niet snel reageert, moet de antibiotische therapie opnieuw worden beoordeeld.
• Flucytosine: bij één patiënt remde cytarabine mogelijk de werkzaamheid van flucytosine, misschien door competitieve remming van de opname ervan.
• Intrathecaal methotrexaat: intraveneus cytarabine samen met intrathecaal methotrexaat kan het risico op ernstige neurologische reacties zoals hoofdpijn, verlamming, coma en beroertachtige episoden verhogen.
• Levende vaccins: mogen tijdens de behandeling niet worden toegediend (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Andere chemotherapie: voorzichtigheid is geboden wanneer cytarabine wordt gecombineerd met hartglycosiden, andere chemotherapeutische middelen en anti-infectiva zoals gentamicine en flucytosine.

Cytarabine moet worden toegediend door personeel met ervaring in cytostatische chemotherapie, en de SmPC vermeldt dat de behandeling uitsluitend in het ziekenhuis moet plaatsvinden. Het kan worden toegediend als intraveneuze bolusinjectie of infusie, subcutaan of intrathecaal; het is niet werkzaam bij orale toediening. Hoge totale doses worden beter verdragen als bolus dan als langzame infusie, hoewel geen duidelijk verschil is aangetoond. Voor intraveneus of intrathecaal gebruik met hoge doses mogen geen verdunningsmiddelen met benzylalcohol worden gebruikt. De doses zijn slechts een richtlijn: ze worden vastgesteld op basis van de verdraagzaamheid van de patiënt en de klinische en hematologische respons, volgens de actuele behandelprotocollen.

Doseringsrichtlijnen

• AML-inductie, monotherapie: 200 mg/m² per 24 uur als continue infusie gedurende 5 dagen, waarbij de kuur ongeveer elke 2 weken wordt herhaald.
• AML-inductie, combinatiechemotherapie: 100–200 mg/m² per 24 uur als bolus of infusie gedurende 5–10 dagen.
• Onderhoudsbehandeling: gestart na de inductie of zodra remissie is bereikt, meestal alleen. De doses variëren per patiënt; bijvoorbeeld een enkele dosis van 1 of 1,5 mg/kg per dag subcutaan met tussenpozen van 1–4 weken, of 70–200 mg/m² dagelijks als bolus of infusie gedurende 2–5 dagen met maandelijkse tussenpozen.
• Secundaire of refractaire acute leukemie: 2–3 g/m² als infusie van 1–3 uur om de 12 uur gedurende 6 dagen is gebruikt, alleen of met andere chemotherapie.
• Acute lymfatische leukemie en chronische myeloïde leukemie: gebruikt met andere antineoplastische middelen als onderdeel van complexe schema’s; de SmPC verwijst voor de dosis en de toedieningsweg naar actuele protocollen.
• Meningeale leukemie (intrathecaal): 5–75 mg/m², eenmaal daags gedurende 4 dagen of eenmaal per 4 dagen. De meest gebruikte dosis is 30 mg/m² elke 4 dagen tot de cerebrospinale vloeistof normaal is, gevolgd door nog één kuur. Het schema hangt af van het type en de ernst van de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en van de respons op eerdere therapie. Cytarabine is ook intrathecaal toegediend met hydrocortison en methotrexaat om meningeale leukemie te voorkomen bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde acute lymfatische leukemie, en om deze te behandelen.

Dosisaanpassingen op basis van het bloedbeeld

• De behandeling wordt gestaakt of aangepast als beenmergsuppressie de polymorfonucleaire leukocyten onder 1.000/mm³ of de bloedplaatjes onder 50.000/mm³ brengt.
• De aantallen kunnen na het stoppen blijven dalen en hun laagste punt bereiken tussen dag 12 en 24. Indien geïndiceerd wordt de behandeling hervat wanneer herhaald beenmergonderzoek duidelijk herstel laat zien. Verlies van ziektecontrole kan optreden bij patiënten die het geneesmiddel pas opnieuw krijgen toegediend nadat het normale perifere bloedbeeld is hersteld.

Speciale populaties

• Kinderen: de doses zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid bij zuigelingen is niet vastgesteld.
• Lever- of nierfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken en een lagere dosis overwegen, omdat de lever de belangrijkste plaats van inactivering van cytarabine en ara-U is, dat met de urine wordt uitgescheiden. Er zijn onvoldoende klinische gegevens voor duidelijke doseringsaanbevelingen.
• Ouderen: gevorderde leeftijd is een risicofactor voor neurologische toxiciteit, waaronder cerebellaire toxiciteit; met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten ouder dan 60 jaar.

Bereiding en stabiliteit tijdens gebruik

• Poeder en oplosmiddel: gereconstitueerd met het meegeleverde water voor injecties (conserveermiddelvrij 0,9% natriumchloride is ook gangbare praktijk) en direct gebruikt. De gereconstitueerde oplossing blijft 48 uur houdbaar en mag niet boven 30 °C worden bewaard.
• Oplossing van 20 mg/ml: stabiel na verdunning tot 0,1–1,0 mg/ml in water voor injecties, 5% glucose of 0,9% natriumchloride in PVC-infuuszakken gedurende maximaal 4 dagen (zie Houdbaarheid). De SmPC geeft verdere bewaarcondities tijdens gebruik.

Gebruik in het ziekenhuis en bloedcontroles

• De behandeling vindt uitsluitend in het ziekenhuis plaats onder nauwlettend toezicht. Cytarabine is een krachtige beenmergdepressor, dus de behandeling wordt voorzichtig gestart bij patiënten met reeds bestaande geneesmiddelgeïnduceerde beenmergdepressie.
• Het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes wordt tijdens de inductie dagelijks bepaald, en beenmergonderzoek wordt vaak herhaald zodra de blasten uit het bloed zijn verdwenen. Maatregelen om complicaties van beenmergdepressie te behandelen, zoals infecties door granulocytopenie en bloedingen door trombocytopenie, moeten beschikbaar zijn. De lever-, nier- en beenmergfunctie worden regelmatig getest.

Anafylaxie

Er zijn anafylactische reacties opgetreden, waaronder één geval van anafylaxie dat een acute cardiorespiratoire stilstand veroorzaakte en onmiddellijk na intraveneuze toediening reanimatie vereiste.

Ernstige toxiciteit bij hoge en experimentele doses

• Sommige experimentele hoge-dosisschema’s veroorzaakten ernstige, soms fatale toxiciteit van het centrale zenuwstelsel, het maagdarmkanaal en de longen die afwijkt van die van conventionele schema’s: reversibele hoornvliestoxiciteit; cerebrale en cerebellaire disfunctie, meestal reversibel; somnolentie; convulsies; ernstige gastro-intestinale zweren, waaronder pneumatosis cystoides intestinalis die leidt tot peritonitis; sepsis en leverabces; en longoedeem.
• Perifere sensorische en motorische neuropathieën volgden op consolidatie met hoge doses cytarabine, daunorubicine en asparaginase bij volwassenen met acute niet-lymfatische leukemie. Patiënten die hoge doses krijgen, moeten worden gecontroleerd op neuropathie, omdat het schema mogelijk moet worden gewijzigd om onomkeerbare neurologische stoornissen te voorkomen.
• Na hoge doses zijn ernstige en soms fatale longtoxiciteit, respiratoir distress-syndroom bij volwassenen en longoedeem waargenomen. Cardiomyopathie met later overlijden werd gemeld bij experimenteel hooggedoseerd cytarabine plus cyclofosfamide vóór beenmergtransplantatie.
• Ernstige neurologische reacties, van hoofdpijn tot verlamming, coma en beroertachtige episoden, werden vooral gemeld bij jongeren en adolescenten die intraveneus cytarabine kregen met intrathecaal methotrexaat.
• Misselijkheid en braken die uren aanhouden kunnen volgen op snelle intraveneuze injecties met hoge doses en zijn milder bij infusie. Abdominale gevoeligheid (peritonitis) en colitis met bloed in de ontlasting, met neutropenie en trombocytopenie, traden op bij conventionele doses in combinatieschema’s en reageerden op niet-chirurgische behandeling. Tromboflebitis is opgetreden op injectie- en infusieplaatsen en op de plaats van de subcutane injectie.

Tumorlysissyndroom

Cytarabine kan hyperurikemie veroorzaken door de snelle afbraak van tumorcellen. Urinezuur, kalium, calciumfosfaat en creatinine in het bloed moeten na de eerste behandeling worden gecontroleerd. Hydratatie, alkalisering van de urine en allopurinolprofylaxe kunnen complicaties tot een minimum beperken.

Infecties en vaccins

Cytarabine onderdrukt de immuniteit en verhoogt de vatbaarheid voor infecties. Levende of verzwakte virusvaccins mogen niet worden toegediend aan patiënten die cytarabine krijgen, omdat ze ernstige of fatale infecties kunnen veroorzaken bij patiënten met een verminderde afweer; gedode of geïnactiveerde vaccins mogen worden toegediend, hoewel de respons verminderd kan zijn.

Benzylalcohol

Intraveneus benzylalcohol als conserveermiddel is in verband gebracht met een ernstige, soms fatale reactie bij pediatrische patiënten, waaronder pasgeborenen (depressie van het centrale zenuwstelsel, metabole acidose, hijgende ademhaling, cardiovasculair falen en bloedafwijkingen). Premature baby’s en kinderen met een laag geboortegewicht lopen het grootste risico. Voor cytarabine met hoge doses of intrathecaal cytarabine mogen geen verdunningsmiddelen met benzylalcohol worden gebruikt; conserveermiddelvrij 0,9% natriumchloride kan voor de reconstitutie worden gebruikt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vanwege het genotoxische potentieel moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten dit doen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: er zijn geen studies bij zwangere vrouwen, en cytarabine was teratogeen bij sommige diersoorten. Het wordt bij zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger kunnen worden alleen overwogen als het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Misvormingen kunnen optreden vanwege het cytotoxische effect; het risico is lager bij blootstelling in het tweede en derde trimester. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of cytarabine in de moedermelk terechtkomt. De behandeling of de borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de therapie en gedurende ten minste een week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: cytarabine kan genotoxisch zijn; de SmPC geeft verder advies.

Natrium

Eén ml van de oplossing van 20 mg/ml bevat 2,67 mg natrium. De SmPC van het poeder vermeldt dat het minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per doseringseenheid bevat, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Er zijn geen meldingen die cytarabine uitdrukkelijk in verband brengen met het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen. Patiënten die chemotherapie krijgen, kunnen een verminderd vermogen hebben om voertuigen te besturen en machines te bedienen; ze moeten worden gewaarschuwd en moeten deze taken in dat geval vermijden.

• Poeder en oplosmiddel (100 mg en 500 mg): geen bijzondere bewaarcondities. De injectieflacons en oplosmiddelampullen zijn van glas type I.
• Oplossing van 20 mg/ml: bewaren tussen 15 en 25 °C, met de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
• Cytarabine is geen koudeketenproduct. Voor bewaring na reconstitutie of verdunning, zie Houdbaarheid.

• Poeder en oplosmiddel: 5 jaar. Na reconstitutie met de waterampul: 48 uur; de gereconstitueerde oplossing mag niet boven 30 °C worden bewaard.
• Oplossing van 20 mg/ml: 18 maanden. Verdund tot 0,1–1,0 mg/ml in water voor injecties, 5% glucose of 0,9% natriumchloride in PVC-infuuszakken is ze chemisch en fysisch stabiel gedurende maximaal 4 dagen bij 25 °C en 60% relatieve luchtvochtigheid onder omgevingslicht, en bij 2–8 °C beschermd tegen licht. Uit microbiologisch oogpunt moet het verdunde geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt; de SmPC geeft verdere bewaarcondities tijdens gebruik.

Uitsluitend op recept (Rx), voor gebruik door personeel met ervaring in cytostatische chemotherapie. Cytarabine wordt in het ziekenhuis toegediend als intraveneuze, subcutane of intrathecale injectie, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.