Citarabina

La citarabina è un antimetabolita analogo della pirimidina. È citotossica per le cellule in proliferazione e agisce soprattutto sulle cellule che stanno sintetizzando DNA (fase S); DrugBank aggiunge che, in alcune condizioni, blocca anche il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: all’interno della cellula, la deossicitidina chinasi e altre nucleotide chinasi convertono la citarabina in trifosfato di citarabina (ara-CTP), il metabolita attivo.
• Sintesi del DNA: l’ara-CTP compete con il substrato naturale, il 5’-trifosfato di deossicitidina, per la DNA polimerasi e inibisce la sintesi del DNA nella fase S. Rallenta inoltre l’allungamento della catena di DNA e può inibire la trascrittasi inversa. L’RCP osserva che il meccanismo non è completamente chiarito.
• Danno al DNA: secondo DrugBank, l’ara-CTP danneggia il DNA in diversi modi: inibisce la DNA polimerasi alfa, compromette la riparazione attraverso la DNA polimerasi beta e viene incorporato nel DNA, che è probabilmente la via più importante. È stata riportata anche una limitata incorporazione nell’RNA.
• Specificità per il ciclo cellulare: la citotossicità è altamente specifica per la fase S.
• Inattivazione: la citidina deaminasi converte la citarabina nell’uracile arabinoside inattivo (ara-U), e una deaminasi dei nucleosidi pirimidinici inattiva l’ara-CTP trasformandolo nel derivato dell’uracile.

Farmacocinetica

• Assorbimento: meno del 20% di una dose orale viene assorbito dall’intestino, quindi la citarabina non è efficace per via orale. Dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare, i picchi plasmatici si raggiungono dopo 20–60 minuti e sono considerevolmente inferiori a quelli dopo somministrazione endovenosa. Un’infusione endovenosa dà livelli plasmatici relativamente costanti entro 8–24 ore.
• Distribuzione: rapida e ampia, nei tessuti e nei liquidi, compresi fegato, plasma e granulociti periferici. Circa il 13% è legato alle proteine plasmatiche dopo una dose endovenosa rapida. Attraversa la barriera ematoencefalica in misura limitata; i livelli nel liquido cerebrospinale dopo infusione endovenosa o somministrazione sottocutanea sono circa il 40–60% di quelli plasmatici. La maggior parte di una dose intratecale diffonde nella circolazione ma viene metabolizzata rapidamente. Sembra attraversare la placenta; non è noto se essa o l’ara-U passino nel latte materno.
• Metabolismo: rapido ed esteso, soprattutto nel fegato ma anche nel rene, nella mucosa intestinale, nei granulociti e in altri tessuti. La citidina deaminasi forma l’ara-U inattivo; dopo la fase iniziale di distribuzione, oltre l’80% del farmaco nel plasma è ara-U. Nel liquido cerebrospinale, che ha bassi livelli di citidina deaminasi, ne viene convertita poca.
• Eliminazione: dopo un’iniezione endovenosa rapida, i livelli plasmatici diminuiscono in due fasi, con emivite di circa 10 minuti (iniziale) e 1–3 ore (terminale); in alcuni pazienti l’eliminazione avviene in tre fasi. Dopo somministrazione intratecale, i livelli nel liquido cerebrospinale diminuiscono con un’emivita di circa 2 ore. Circa il 70–80% della dose viene escreto nelle urine entro 24 ore, circa il 90% come ara-U e il 10% immodificato.
• Popolazioni speciali: il fegato è la sede principale dell’inattivazione della citarabina e dell’ara-U, che viene escreto nelle urine; l’accumulo di ara-U nel sistema nervoso centrale può causare tossicità cerebellare acuta.

La citarabina è autorizzata a livello nazionale. Le indicazioni riportate di seguito sono quelle dei due RCP spagnoli di Citarabina Pfizer (polvere e solvente, e soluzione da 20 mg/ml), che le formulano in modo identico.

• Leucemia mieloide acuta (LMA): induzione e mantenimento della remissione negli adulti e nei bambini.
• Altre leucemie: ne è stata dimostrata l’utilità anche in altre leucemie acute e nella leucemia mieloide cronica (fase blastica).
• Leucemia meningea: profilassi e trattamento, somministrata per via intratecale, da sola o in associazione ad altri medicinali.
• La citarabina può essere usata da sola o in associazione ad altri agenti antineoplastici; la terapia di associazione dà generalmente risultati migliori.

• Ipersensibilità alla citarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Soppressione del midollo osseo preesistente indotta da farmaci, a meno che il medico non ritenga che questo trattamento offra al paziente l’opzione più promettente.

La citarabina è un potente soppressore del midollo osseo, quindi anemia, leucopenia e trombocitopenia sono le principali reazioni, insieme a megaloblastosi e a una riduzione dei reticolociti; la loro gravità dipende dalla dose e dallo schema. Infezioni, ulcerazione di bocca e intestino, nausea e vomito, perdita di capelli, eruzione cutanea e sindrome da citarabina sono anch’essi molto comuni. I gruppi seguenti comprendono la terapia convenzionale e quella ad alte dosi.

Molto comuni (≥1/10): infezioni (setticemia, polmonite, infezione, che può essere lieve ma può diventare grave o fatale); sangue e sistema linfatico (insufficienza midollare, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblastica, leucopenia, riduzione della conta dei reticolociti); gastrointestinali (stomatite, ulcerazione della bocca, ulcera anale, infiammazione anale, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale); fegato (funzionalità epatica anomala); cute (alopecia, eruzione cutanea); muscoloscheletrici (sindrome da citarabina); generali (piressia); esami diagnostici (biopsia del midollo osseo anomala, striscio di sangue anomalo).

Comuni (≥1/100, <1/10): ulcera cutanea.

Non nota: cellulite in sede di iniezione; reazione anafilattica, edema allergico; appetito ridotto; neurotossicità, neurite, capogiro, cefalea; congiuntivite (che può associarsi a eruzione cutanea ed essere emorragica ad alte dosi); pericardite, bradicardia sinusale; tromboflebite; dispnea, dolore orofaringeo; pancreatite, ulcera esofagea, esofagite; ittero; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, prurito, efelidi; compromissione renale, ritenzione urinaria; dolore toracico, reazione in sede di iniezione (dolore e gonfiore sotto la pelle).

Con dosi elevate, molto comuni (≥1/10): disturbo cerebrale, disturbo cerebellare, sonnolenza; disturbo corneale; sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare.

Con dosi elevate, comuni (≥1/100, <1/10): colite necrotizzante; esfoliazione cutanea.

Con dosi elevate, non nota: ascesso epatico; cambiamento della personalità (riportato con disfunzione cerebrale e cerebellare); coma, convulsione, neuropatia motoria e sensoriale periferica; cardiomiopatia (con morte successiva nei casi riportati); necrosi gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, pneumatosi intestinale, peritonite; danno epatico, iperbilirubinemia.

Dopo un ciclo di 5 giorni a 50–600 mg/m², i globuli bianchi nel midollo diminuiscono in due fasi: una prima diminuzione fino a un minimo nei giorni 7–9, un breve aumento intorno al giorno 12, poi una seconda diminuzione, più profonda, fino a un minimo nei giorni 15–24, seguita da un rapido ritorno ai valori iniziali entro circa 10 giorni. La sindrome da citarabina (febbre, dolore muscolare, dolore osseo e articolare, occasionale dolore toracico, eruzione maculo-papulare, congiuntivite e malessere) inizia circa 6–12 ore dopo una dose; i corticosteroidi possono essere usati per la prevenzione e il trattamento e, se il paziente risponde, la citarabina può essere continuata. A dosi intermedie sperimentali (1 g/m²) è stata riportata una polmonite interstiziale diffusa senza causa evidente, forse correlata alla citarabina.

• Digossina: nei pazienti in trattamento con beta-acetildigossina con schemi contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone, con o senza citarabina o procarbazina, i livelli plasmatici allo stato stazionario della digossina sono diminuiti in modo reversibile e la sua escrezione renale si è ridotta. I livelli di digitossina non sono apparsi modificati. Con schemi analoghi i livelli di digossina devono essere monitorati; la digitossina può essere un’alternativa.
• Gentamicina: in vitro, la citarabina potrebbe antagonizzare la gentamicina contro Klebsiella pneumoniae. Se un paziente in trattamento con citarabina e gentamicina per tale infezione non risponde prontamente, la terapia antibiotica deve essere rivalutata.
• Flucitosina: in un paziente, la citarabina ha possibilmente inibito l’efficacia della flucitosina, forse attraverso l’inibizione competitiva della sua captazione.
• Metotrexato intratecale: la citarabina per via endovenosa insieme a metotrexato intratecale può aumentare il rischio di reazioni neurologiche gravi come cefalea, paralisi, coma ed episodi simili a ictus.
• Vaccini vivi: non devono essere somministrati durante il trattamento (vedere Avvertenze speciali).
• Altra chemioterapia: si raccomanda cautela quando la citarabina viene associata a glicosidi cardiaci, altri agenti chemioterapici e antinfettivi come la gentamicina e la flucitosina.

La citarabina deve essere somministrata da personale esperto in chemioterapia citostatica e l’RCP indica che il trattamento deve essere effettuato esclusivamente in ospedale. Può essere somministrata come iniezione in bolo o infusione endovenosa, per via sottocutanea o intratecale; non è attiva per via orale. Le dosi totali elevate sono meglio tollerate in bolo che in infusione lenta, sebbene non sia stata dimostrata una chiara differenza. Per l’uso endovenoso o intratecale ad alte dosi non devono essere usati diluenti contenenti alcol benzilico. Le dosi sono solo indicative: vengono stabilite in base alla tolleranza del paziente e alla risposta clinica ed ematologica, seguendo i protocolli di trattamento attuali.

Indicazioni posologiche

• Induzione della LMA, monoterapia: 200 mg/m² nelle 24 ore in infusione continua per 5 giorni, ripetendo il ciclo circa ogni 2 settimane.
• Induzione della LMA, chemioterapia di associazione: 100–200 mg/m² nelle 24 ore in bolo o infusione per 5–10 giorni.
• Mantenimento: iniziato dopo l’induzione o una volta raggiunta la remissione, di solito da solo. Le dosi variano tra i pazienti; ad esempio una dose singola di 1 o 1,5 mg/kg al giorno per via sottocutanea a intervalli di 1–4 settimane, oppure 70–200 mg/m² al giorno in bolo o infusione per 2–5 giorni a intervalli mensili.
• Leucemia acuta secondaria o refrattaria: sono stati usati 2–3 g/m² in infusione di 1–3 ore ogni 12 ore per 6 giorni, da soli o con altra chemioterapia.
• Leucemia linfoide acuta e leucemia mieloide cronica: usata con altri agenti antineoplastici come parte di schemi complessi; l’RCP rimanda ai protocolli attuali per la dose e la via.
• Leucemia meningea (intratecale): 5–75 mg/m², una volta al giorno per 4 giorni o una volta ogni 4 giorni. La dose più spesso utilizzata è 30 mg/m² ogni 4 giorni fino alla normalizzazione del liquido cerebrospinale, seguita da un altro ciclo. Lo schema dipende dal tipo e dalla gravità del coinvolgimento del sistema nervoso centrale e dalla risposta alla terapia precedente. La citarabina è stata anche somministrata per via intratecale con idrocortisone e metotrexato per prevenire la leucemia meningea nei bambini con diagnosi recente di leucemia linfoide acuta, e per trattarla.

Aggiustamenti della dose in base all’emocromo

• Il trattamento viene sospeso o modificato se la depressione del midollo osseo porta i leucociti polimorfonucleati sotto 1.000/mm³ o le piastrine sotto 50.000/mm³.
• I valori possono continuare a diminuire dopo la sospensione, raggiungendo il minimo tra i giorni 12 e 24. Se indicato, il trattamento viene ripreso quando ripetuti esami del midollo osseo mostrano chiaramente una ripresa. Può verificarsi una perdita di controllo della malattia nei pazienti a cui il medicinale non viene somministrato di nuovo fino al ripristino di normali conte ematiche periferiche.

Popolazioni speciali

• Bambini: le dosi sono simili a quelle degli adulti. La sicurezza nei lattanti non è stata stabilita.
• Compromissione epatica o renale: usare con cautela, considerando una dose più bassa, perché il fegato è la sede principale dell’inattivazione della citarabina e dell’ara-U, che viene escreto nelle urine. Non ci sono dati clinici sufficienti per raccomandazioni chiare sulla dose.
• Anziani: l’età avanzata è un fattore di rischio di tossicità neurologica, compresa la tossicità cerebellare; usare con cautela nei pazienti di età superiore a 60 anni.

Preparazione e stabilità durante l’uso

• Polvere e solvente: ricostituita con l’acqua per preparazioni iniettabili fornita (anche il sodio cloruro allo 0,9% privo di conservanti è una pratica comune) e usata subito. La soluzione ricostituita si conserva per 48 ore e non deve essere tenuta a oltre 30 °C.
• Soluzione da 20 mg/ml: stabile dopo diluizione a 0,1–1,0 mg/ml in acqua per preparazioni iniettabili, glucosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% in sacche per infusione in PVC fino a 4 giorni (vedere Durata di conservazione). L’RCP fornisce ulteriori condizioni di conservazione durante l’uso.

Uso ospedaliero e monitoraggio ematologico

• Il trattamento viene effettuato esclusivamente in ospedale con uno stretto monitoraggio. La citarabina è un potente depressore del midollo osseo, quindi viene iniziata con cautela nei pazienti con depressione midollare preesistente indotta da farmaci.
• Le conte dei globuli bianchi e delle piastrine vengono eseguite quotidianamente durante l’induzione e gli esami del midollo vengono ripetuti spesso una volta che i blasti sono scomparsi dal sangue. Devono essere disponibili misure per trattare le complicanze della depressione midollare, come le infezioni da granulocitopenia e le emorragie da trombocitopenia. La funzionalità epatica, renale e midollare viene controllata periodicamente.

Anafilassi

Si sono verificate reazioni anafilattiche, compreso un caso di anafilassi che ha causato un arresto cardiorespiratorio acuto e ha richiesto la rianimazione immediatamente dopo la somministrazione endovenosa.

Tossicità grave con dosi elevate e sperimentali

• Alcuni schemi sperimentali ad alte dosi hanno causato una tossicità grave, a volte fatale, del sistema nervoso centrale, del tratto gastrointestinale e dei polmoni, diversa da quella degli schemi convenzionali: tossicità corneale reversibile; disfunzione cerebrale e cerebellare, di solito reversibile; sonnolenza; convulsioni; gravi ulcere gastrointestinali, tra cui pneumatosi cistoide intestinale con evoluzione in peritonite; sepsi e ascesso epatico; ed edema polmonare.
• Neuropatie sensoriali e motorie periferiche hanno fatto seguito al consolidamento ad alte dosi con citarabina, daunorubicina e asparaginasi in adulti con leucemia acuta non linfocitica. I pazienti che ricevono dosi elevate devono essere monitorati per la neuropatia, perché lo schema potrebbe dover essere modificato per evitare disturbi neurologici irreversibili.
• Dopo dosi elevate sono stati osservati tossicità polmonare grave e a volte fatale, sindrome da distress respiratorio dell’adulto ed edema polmonare. È stata riportata cardiomiopatia con morte successiva con citarabina sperimentale ad alte dosi più ciclofosfamide prima del trapianto di midollo osseo.
• Reazioni neurologiche gravi, dalla cefalea alla paralisi, al coma ed episodi simili a ictus, sono state riportate soprattutto in giovani e adolescenti trattati con citarabina endovenosa con metotrexato intratecale.
• Nausea e vomito della durata di ore possono seguire iniezioni endovenose rapide ad alte dosi e sono più lievi con l’infusione. Dolorabilità addominale (peritonite) e colite con sangue nelle feci, con neutropenia e trombocitopenia, si sono verificate con dosi convenzionali in schemi di associazione e hanno risposto a un trattamento non chirurgico. Tromboflebite si è verificata nei siti di iniezione e di infusione e nel sito di iniezione sottocutanea.

Sindrome da lisi tumorale

La citarabina può causare iperuricemia per la rapida distruzione delle cellule tumorali. Acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina nel sangue devono essere controllati dopo il primo trattamento. Idratazione, alcalinizzazione delle urine e profilassi con allopurinolo possono ridurre al minimo le complicanze.

Infezioni e vaccini

La citarabina sopprime l’immunità e aumenta la suscettibilità alle infezioni. I vaccini virali vivi o attenuati non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con citarabina, poiché possono causare infezioni gravi o fatali nei pazienti immunocompromessi; possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati, sebbene la risposta possa essere ridotta.

Alcol benzilico

L’alcol benzilico usato come conservante per via endovenosa è stato associato a una reazione grave, a volte fatale, nei pazienti pediatrici, compresi i neonati (depressione del sistema nervoso centrale, acidosi metabolica, respiro affannoso, insufficienza cardiovascolare e anomalie ematiche). I neonati prematuri e di basso peso alla nascita sono i più a rischio. Per la citarabina ad alte dosi o intratecale non devono essere usati diluenti contenenti alcol benzilico; per la ricostituzione può essere usato sodio cloruro allo 0,9% privo di conservanti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: a causa del suo potenziale genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono fare lo stesso durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono studi nelle donne in gravidanza e la citarabina è risultata teratogena in alcune specie animali. Viene presa in considerazione nelle donne in gravidanza o in età fertile solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio per il feto. Possono verificarsi malformazioni a causa del suo effetto citotossico; il rischio è minore con l’esposizione nel secondo e nel terzo trimestre. I pazienti devono essere informati del rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se la citarabina passi nel latte materno. Il trattamento o l’allattamento devono essere interrotti durante la terapia e per almeno una settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: la citarabina può essere genotossica; l’RCP fornisce ulteriori indicazioni.

Sodio

Un ml della soluzione da 20 mg/ml contiene 2,67 mg di sodio. L’RCP della polvere afferma che contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Nessuna segnalazione collega esplicitamente la citarabina alla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti sottoposti a chemioterapia possono avere una ridotta capacità di guidare e di usare macchinari; devono essere avvertiti e in tal caso evitare queste attività.

• Polvere e solvente (100 mg e 500 mg): nessuna condizione particolare di conservazione. I flaconcini e le fiale di solvente sono di vetro di tipo I.
• Soluzione da 20 mg/ml: conservare tra 15 e 25 °C, con il flaconcino tenuto nell’astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.
• La citarabina non è un prodotto a catena del freddo. Per la conservazione dopo ricostituzione o diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Polvere e solvente: 5 anni. Dopo ricostituzione con la fiala di acqua: 48 ore; la soluzione ricostituita non deve essere tenuta a oltre 30 °C.
• Soluzione da 20 mg/ml: 18 mesi. Diluita a 0,1–1,0 mg/ml in acqua per preparazioni iniettabili, glucosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% in sacche per infusione in PVC, è chimicamente e fisicamente stabile fino a 4 giorni a 25 °C e 60% di umidità relativa in presenza di luce ambientale, e a 2–8 °C al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico il medicinale diluito deve essere usato subito; l’RCP fornisce ulteriori condizioni di conservazione durante l’uso.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso da parte di personale esperto in chemioterapia citostatica. La citarabina viene somministrata per iniezione endovenosa, sottocutanea o intratecale in ospedale, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.