Cytarabine

La cytarabine est un antimétabolite analogue de la pyrimidine. Elle est cytotoxique pour les cellules en prolifération et agit principalement sur les cellules qui synthétisent de l’ADN (phase S) ; DrugBank ajoute que, dans certaines conditions, elle bloque aussi le passage des cellules de la phase G1 à la phase S.

Mécanisme d’action

• Activation : à l’intérieur de la cellule, la désoxycytidine kinase et d’autres nucléotide kinases convertissent la cytarabine en triphosphate de cytarabine (ara-CTP), le métabolite actif.
• Synthèse de l’ADN : l’ara-CTP entre en compétition avec le substrat naturel, le 5’-triphosphate de désoxycytidine, pour l’ADN polymérase et inhibe la synthèse de l’ADN en phase S. Il ralentit aussi l’élongation de la chaîne d’ADN et peut inhiber la transcriptase inverse. Le RCP indique que le mécanisme n’est pas entièrement compris.
• Lésions de l’ADN : selon DrugBank, l’ara-CTP endommage l’ADN de plusieurs façons : il inhibe l’ADN polymérase alpha, altère la réparation par l’ADN polymérase bêta et s’incorpore à l’ADN, ce qui est probablement la voie la plus importante. Une incorporation limitée dans l’ARN a également été rapportée.
• Spécificité du cycle cellulaire : la cytotoxicité est très spécifique de la phase S.
• Inactivation : la cytidine désaminase convertit la cytarabine en arabinoside d’uracile (ara-U), inactif, et une désaminase des nucléosides pyrimidiques inactive l’ara-CTP en dérivé de l’uracile.

Pharmacocinétique

• Absorption : moins de 20 % d’une dose orale est absorbée par l’intestin, la cytarabine n’est donc pas efficace par voie orale. Après injection sous-cutanée ou intramusculaire, les pics plasmatiques sont atteints après 20–60 minutes et sont nettement inférieurs à ceux obtenus par voie intraveineuse. Une perfusion intraveineuse donne des concentrations plasmatiques relativement constantes en 8–24 heures.
• Distribution : rapide et étendue, dans les tissus et les liquides, notamment le foie, le plasma et les granulocytes périphériques. Environ 13 % sont liés aux protéines plasmatiques après une dose intraveineuse rapide. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique de façon limitée ; les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien après perfusion intraveineuse ou administration sous-cutanée représentent environ 40–60 % des concentrations plasmatiques. La plus grande partie d’une dose intrathécale diffuse dans la circulation mais est rapidement métabolisée. Elle semble traverser le placenta ; on ignore si elle ou l’ara-U passent dans le lait maternel.
• Métabolisme : rapide et étendu, principalement dans le foie mais aussi dans le rein, la muqueuse intestinale, les granulocytes et d’autres tissus. La cytidine désaminase forme l’ara-U inactif ; après la phase initiale de distribution, plus de 80 % du médicament présent dans le plasma est de l’ara-U. Peu de cytarabine est convertie dans le liquide céphalo-rachidien, dont les taux de cytidine désaminase sont faibles.
• Élimination : après une injection intraveineuse rapide, les concentrations plasmatiques diminuent en deux phases, avec des demi-vies d’environ 10 minutes (initiale) et de 1–3 heures (terminale) ; chez certains patients, l’élimination comporte trois phases. Après administration intrathécale, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien diminuent avec une demi-vie d’environ 2 heures. Environ 70–80 % de la dose sont excrétés dans les urines en 24 heures, dont environ 90 % sous forme d’ara-U et 10 % sous forme inchangée.
• Populations particulières : le foie est le principal site d’inactivation de la cytarabine et de l’ara-U, qui est excrété dans les urines ; l’accumulation d’ara-U dans le système nerveux central peut provoquer une toxicité cérébelleuse aiguë.

La cytarabine est autorisée au niveau national. Les indications ci-dessous sont celles des deux RCP espagnols de Citarabina Pfizer (poudre et solvant, et solution à 20 mg/ml), qui les formulent de manière identique.

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : induction et maintien de la rémission chez l’adulte et l’enfant.
• Autres leucémies : son utilité a également été démontrée dans d’autres leucémies aiguës et dans la leucémie myéloïde chronique (phase blastique).
• Leucémie méningée : prophylaxie et traitement, par voie intrathécale, seule ou en association avec d’autres médicaments.
• La cytarabine peut être utilisée seule ou en association avec d’autres agents antinéoplasiques ; le traitement en association donne généralement de meilleurs résultats.

• Hypersensibilité à la cytarabine ou à l’un des excipients.
• Dépression médullaire préexistante d’origine médicamenteuse, sauf si le médecin juge que ce traitement offre au patient l’option la plus prometteuse.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur, de sorte que l’anémie, la leucopénie et la thrombopénie en sont les principales manifestations, avec la mégaloblastose et une baisse des réticulocytes ; leur gravité dépend de la dose et du schéma. Les infections, l’ulcération de la bouche et de l’intestin, les nausées et vomissements, la chute des cheveux, les éruptions cutanées et le syndrome de la cytarabine sont également très fréquents. Les groupes ci-dessous couvrent le traitement conventionnel et le traitement à forte dose.

Très fréquents (≥1/10) : infections (septicémie, pneumonie, infection, qui peut être légère mais devenir grave ou fatale) ; sang et système lymphatique (insuffisance médullaire, thrombopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, diminution du nombre de réticulocytes) ; gastro-intestinal (stomatite, ulcération buccale, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale) ; foie (anomalie de la fonction hépatique) ; peau (alopécie, éruption cutanée) ; musculo-squelettique (syndrome de la cytarabine) ; général (pyrexie) ; investigations (biopsie médullaire anormale, frottis sanguin anormal).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : ulcère cutané.

Fréquence indéterminée : cellulite au site d’injection ; réaction anaphylactique, œdème allergique ; diminution de l’appétit ; neurotoxicité, névrite, vertiges, céphalées ; conjonctivite (pouvant s’accompagner d’une éruption cutanée et être hémorragique à fortes doses) ; péricardite, bradycardie sinusale ; thrombophlébite ; dyspnée, douleur oropharyngée ; pancréatite, ulcère œsophagien, œsophagite ; ictère ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides ; insuffisance rénale, rétention urinaire ; douleur thoracique, réaction au site d’injection (douleur et gonflement sous la peau).

À fortes doses, très fréquents (≥1/10) : trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence ; trouble cornéen ; syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire.

À fortes doses, fréquents (≥1/100 à <1/10) : colite nécrosante ; exfoliation cutanée.

À fortes doses, fréquence indéterminée : abcès hépatique ; changement de personnalité (rapporté avec un dysfonctionnement cérébral et cérébelleux) ; coma, convulsion, neuropathie périphérique motrice et sensitive ; cardiomyopathie (avec décès ultérieur dans les cas rapportés) ; nécrose gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, pneumatose intestinale, péritonite ; atteinte hépatique, hyperbilirubinémie.

Après une cure de 5 jours à 50–600 mg/m², les leucocytes de la moelle diminuent en deux phases : une première baisse jusqu’à un nadir aux jours 7–9, une brève remontée vers le jour 12, puis une seconde baisse, plus profonde, jusqu’à un nadir aux jours 15–24, suivie d’un retour rapide à la valeur initiale en 10 jours environ. Le syndrome de la cytarabine (fièvre, douleurs musculaires, douleurs osseuses et articulaires, douleur thoracique occasionnelle, éruption maculo-papuleuse, conjonctivite et malaise) débute environ 6–12 heures après une dose ; les corticoïdes peuvent être utilisés en prévention et en traitement et, si le patient répond, la cytarabine peut être poursuivie. À des doses intermédiaires expérimentales (1 g/m²), une pneumopathie interstitielle diffuse sans cause évidente, peut-être liée à la cytarabine, a été rapportée.

• Digoxine : chez des patients sous bêta-acétyldigoxine avec des schémas contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, avec ou sans cytarabine ou procarbazine, les concentrations plasmatiques de digoxine à l’état d’équilibre ont diminué de façon réversible et son excrétion rénale a diminué. Les concentrations de digitoxine n’ont pas semblé changer. Avec des schémas similaires, les concentrations de digoxine doivent être surveillées ; la digitoxine peut constituer une alternative.
• Gentamicine : in vitro, la cytarabine pourrait antagoniser la gentamicine vis-à-vis de Klebsiella pneumoniae. Si un patient sous cytarabine traité par la gentamicine pour une telle infection ne répond pas rapidement, le traitement antibiotique doit être réévalué.
• Flucytosine : chez un patient, la cytarabine a possiblement inhibé l’efficacité de la flucytosine, peut-être par inhibition compétitive de sa captation.
• Méthotrexate intrathécal : la cytarabine par voie intraveineuse associée au méthotrexate intrathécal peut augmenter le risque de réactions neurologiques graves telles que céphalées, paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral.
• Vaccins vivants : ne doivent pas être administrés pendant le traitement (voir Précautions particulières).
• Autre chimiothérapie : la prudence est recommandée lorsque la cytarabine est associée à des glycosides cardiaques, à d’autres agents chimiothérapeutiques et à des anti-infectieux tels que la gentamicine et la flucytosine.

La cytarabine doit être administrée par du personnel expérimenté en chimiothérapie cytostatique, et le RCP indique que le traitement doit être réalisé exclusivement à l’hôpital. Elle peut être administrée en injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, par voie sous-cutanée ou par voie intrathécale ; elle n’est pas active par voie orale. Les doses totales élevées sont mieux tolérées en bolus qu’en perfusion lente, bien qu’aucune différence nette n’ait été démontrée. Pour l’utilisation intraveineuse ou intrathécale à forte dose, les diluants contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisés. Les doses ne sont données qu’à titre indicatif : elles sont fixées d’après la tolérance du patient et la réponse clinique et hématologique, conformément aux protocoles de traitement en vigueur.

Repères posologiques

• LAM, induction, en monothérapie : 200 mg/m² par 24 heures en perfusion continue pendant 5 jours, le cycle étant répété environ toutes les 2 semaines.
• LAM, induction, chimiothérapie combinée : 100–200 mg/m² par 24 heures en bolus ou en perfusion pendant 5–10 jours.
• Traitement d’entretien : débuté après l’induction ou une fois la rémission obtenue, généralement en monothérapie. Les doses varient selon les patients ; par exemple une dose unique de 1 ou 1,5 mg/kg par jour par voie sous-cutanée à intervalles de 1–4 semaines, ou 70–200 mg/m² par jour en bolus ou en perfusion pendant 2–5 jours à intervalles mensuels.
• Leucémie aiguë secondaire ou réfractaire : 2–3 g/m² en perfusion de 1–3 heures toutes les 12 heures pendant 6 jours ont été utilisés, seuls ou avec une autre chimiothérapie.
• Leucémie aiguë lymphoïde et leucémie myéloïde chronique : utilisée avec d’autres agents antinéoplasiques dans le cadre de schémas complexes ; le RCP renvoie aux protocoles en vigueur pour la dose et la voie d’administration.
• Leucémie méningée (intrathécale) : 5–75 mg/m², une fois par jour pendant 4 jours ou une fois tous les 4 jours. La dose la plus souvent utilisée est de 30 mg/m² tous les 4 jours jusqu’à normalisation du liquide céphalo-rachidien, suivie d’une cure supplémentaire. Le schéma dépend du type et de la gravité de l’atteinte du système nerveux central et de la réponse au traitement antérieur. La cytarabine a aussi été administrée par voie intrathécale avec l’hydrocortisone et le méthotrexate pour prévenir la leucémie méningée chez les enfants nouvellement diagnostiqués d’une leucémie aiguë lymphoïde, et pour la traiter.

Adaptation de la dose selon la numération sanguine

• Le traitement est arrêté ou modifié si une dépression médullaire fait passer les leucocytes polynucléaires sous 1 000/mm³ ou les plaquettes sous 50 000/mm³.
• Les numérations peuvent continuer à baisser après l’arrêt, atteignant leur minimum entre les jours 12 et 24. Si cela est indiqué, le traitement est repris lorsque des examens répétés de la moelle osseuse montrent clairement une récupération. Une perte de contrôle de la maladie peut survenir chez les patients à qui le médicament n’est pas réadministré avant le retour à des numérations sanguines périphériques normales.

Populations particulières

• Enfants : les doses sont similaires à celles de l’adulte. La sécurité d’emploi chez le nourrisson n’a pas été établie.
• Insuffisance hépatique ou rénale : à utiliser avec prudence, en envisageant une dose plus faible, car le foie est le principal site d’inactivation de la cytarabine et de l’ara-U, qui est excrété dans les urines. Les données cliniques sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques claires.
• Sujets âgés : un âge avancé est un facteur de risque de toxicité neurologique, y compris cérébelleuse ; à utiliser avec prudence chez les patients de plus de 60 ans.

Préparation et stabilité en cours d’utilisation

• Poudre et solvant : reconstituée avec l’eau pour préparations injectables fournie (le chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur est aussi une pratique courante) et utilisée immédiatement. La solution reconstituée se conserve 48 heures et ne doit pas être conservée à plus de 30 °C.
• Solution à 20 mg/ml : stable après dilution à 0,1–1,0 mg/ml dans de l’eau pour préparations injectables, du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % dans des poches de perfusion en PVC pendant 4 jours au plus (voir Durée de conservation). Le RCP donne d’autres conditions de conservation en cours d’utilisation.

Utilisation hospitalière et surveillance sanguine

• Le traitement est réalisé exclusivement à l’hôpital sous surveillance étroite. La cytarabine est un puissant dépresseur de la moelle osseuse ; elle est donc débutée avec prudence chez les patients présentant une dépression médullaire préexistante d’origine médicamenteuse.
• Les numérations leucocytaire et plaquettaire sont effectuées quotidiennement pendant l’induction, et les examens de la moelle sont souvent répétés une fois les blastes disparus du sang. Des mesures pour traiter les complications de la dépression médullaire, telles que les infections liées à la granulocytopénie et les hémorragies liées à la thrombopénie, doivent être disponibles. Les fonctions hépatique, rénale et médullaire sont contrôlées périodiquement.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques sont survenues, dont un cas d’anaphylaxie ayant provoqué un arrêt cardiorespiratoire aigu et nécessité une réanimation immédiatement après l’administration intraveineuse.

Toxicité grave à doses élevées et expérimentales

• Certains schémas expérimentaux à forte dose ont provoqué une toxicité sévère, parfois fatale, du système nerveux central, du tube digestif et des poumons, différente de celle des schémas conventionnels : toxicité cornéenne réversible ; dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, habituellement réversible ; somnolence ; convulsions ; ulcères gastro-intestinaux graves, dont une pneumatose kystique intestinale conduisant à une péritonite ; sepsis et abcès hépatique ; et œdème pulmonaire.
• Des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont suivi une consolidation à forte dose par cytarabine, daunorubicine et asparaginase chez des adultes atteints de leucémie aiguë non lymphocytaire. Les patients recevant de fortes doses doivent être surveillés pour détecter une neuropathie, car le schéma peut devoir être modifié afin d’éviter des troubles neurologiques irréversibles.
• Après de fortes doses, une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés. Une cardiomyopathie avec décès ultérieur a été rapportée avec la cytarabine expérimentale à forte dose associée au cyclophosphamide avant une greffe de moelle osseuse.
• Des réactions neurologiques graves, allant des céphalées à la paralysie, au coma et à des épisodes de type accident vasculaire cérébral, ont été rapportées surtout chez de jeunes gens et des adolescents recevant de la cytarabine par voie intraveineuse avec du méthotrexate intrathécal.
• Des nausées et des vomissements durant des heures peuvent suivre des injections intraveineuses rapides à forte dose et sont plus modérés en perfusion. Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite avec du sang dans les selles, avec neutropénie et thrombopénie, sont survenues à des doses conventionnelles dans des schémas combinés et ont répondu à un traitement non chirurgical. Une thrombophlébite est survenue aux sites d’injection et de perfusion et au site d’injection sous-cutanée.

Syndrome de lyse tumorale

La cytarabine peut provoquer une hyperuricémie due à la destruction rapide des cellules tumorales. L’acide urique, le potassium, le phosphate de calcium et la créatinine sanguins doivent être contrôlés après le premier traitement. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et une prophylaxie par allopurinol permettent de réduire les complications au minimum.

Infections et vaccins

La cytarabine est immunosuppressive et augmente la sensibilité aux infections. Les vaccins viraux vivants ou atténués ne doivent pas être administrés aux patients sous cytarabine, car ils peuvent provoquer des infections graves ou fatales chez les patients immunodéprimés ; les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, bien que la réponse puisse être diminuée.

Alcool benzylique

L’alcool benzylique utilisé comme conservateur par voie intraveineuse a été associé à une réaction grave, parfois fatale, chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés (dépression du système nerveux central, acidose métabolique, respiration haletante, défaillance cardiovasculaire et anomalies sanguines). Les prématurés et les nourrissons de faible poids de naissance sont les plus exposés. Pour la cytarabine à forte dose ou intrathécale, les diluants contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisés ; du chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur peut être utilisé pour la reconstitution.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : en raison de son potentiel génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent faire de même pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas d’études chez la femme enceinte, et la cytarabine était tératogène chez certaines espèces animales. Elle n’est envisagée chez la femme enceinte ou en âge de procréer que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus. Des malformations peuvent survenir en raison de son effet cytotoxique ; le risque est plus faible en cas d’exposition aux deuxième et troisième trimestres. Les patients doivent être informés du risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si la cytarabine passe dans le lait maternel. Le traitement ou l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
• Fertilité : la cytarabine peut être génotoxique ; le RCP donne des conseils complémentaires.

Sodium

Un ml de la solution à 20 mg/ml contient 2,67 mg de sodium. Le RCP de la poudre indique qu’elle contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Aucune notification ne relie explicitement la cytarabine à l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients sous chimiothérapie peuvent avoir une aptitude réduite à conduire et à utiliser des machines ; ils doivent en être avertis et éviter ces tâches dans ce cas.

• Poudre et solvant (100 mg et 500 mg) : pas de précautions particulières de conservation. Les flacons et les ampoules de solvant sont en verre de type I.
• Solution à 20 mg/ml : à conserver entre 15 et 25 °C, le flacon étant gardé dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
• La cytarabine n’est pas un produit de la chaîne du froid. Pour la conservation après reconstitution ou dilution, voir Durée de conservation.

• Poudre et solvant : 5 ans. Après reconstitution avec l’ampoule d’eau : 48 heures ; la solution reconstituée ne doit pas être conservée à plus de 30 °C.
• Solution à 20 mg/ml : 18 mois. Diluée à 0,1–1,0 mg/ml dans de l’eau pour préparations injectables, du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % dans des poches de perfusion en PVC, elle est chimiquement et physiquement stable pendant 4 jours au plus à 25 °C et 60 % d’humidité relative sous lumière ambiante, ainsi qu’à 2–8 °C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement ; le RCP donne d’autres conditions de conservation en cours d’utilisation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), à l’usage de personnel expérimenté en chimiothérapie cytostatique. La cytarabine est administrée par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intrathécale à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.