Ciproterona

O acetato de ciproterona é um antiandrogénio: inibe de forma competitiva o efeito dos androgénios, que o corpo feminino também produz em pequenas quantidades. Tem ainda atividade progestagénica e antigonadotrópica. Nos homens, estas ações diminuem o desejo sexual e a potência, inibem a função gonadal e protegem a próstata dos androgénios de origem testicular e suprarrenal. As alterações são reversíveis quando o tratamento é interrompido.

Mecanismo de ação

• Bloqueio dos recetores dos androgénios: o acetato de ciproterona impede que os androgénios atuem nos órgãos-alvo dependentes de androgénios. No cancro da próstata, bloqueia a ligação da di-hidrotestosterona aos recetores da célula tumoral.
• Efeito antigonadotrópico central: inibe a secreção da hormona luteinizante, o que diminui a síntese de testosterona nos testículos e, assim, a testosterona sérica. Isto também acontece quando é associado a agonistas da GnRH, e reduz o aumento inicial de testosterona que esses medicamentos causam.
• Ação progestagénica: atua também como um progestagénio. Com as doses mais elevadas observou-se uma tendência para um aumento moderado da prolactina.
• Nas mulheres: o hirsutismo diminui, tal como a alopecia androgenética e a hiperatividade das glândulas sebáceas. A ovulação é inibida durante o tratamento.
• Nos homens: os efeitos descritos são a diminuição do desejo sexual e da potência, a inibição da função gonadal, a redução da atividade das glândulas sebáceas e uma influência no crescimento do cabelo.
• Metabolito ativo: o derivado 15β-hidroxi é o principal metabolito plasmático; DrugBank descreve que mantém a atividade antiandrogénica com menor atividade progestagénica.

Farmacocinética

• Absorção: completa após administração oral numa ampla gama de doses; a biodisponibilidade absoluta é praticamente completa (88% da dose). Após 50 mg, o nível sérico máximo é de cerca de 140 ng/ml, atingido após cerca de 3 horas.
• Distribuição: ligado quase totalmente à albumina plasmática; a fração livre é de cerca de 3,5–4%. Como a ligação é inespecífica, as alterações da globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) não alteram a sua cinética. Com a longa semivida terminal e a administração diária, os níveis séricos acumulam-se cerca de três vezes.
• Metabolismo: através de hidroxilações e conjugações; o principal metabolito plasmático é o derivado 15β-hidroxi. O metabolismo de fase I é feito principalmente pelo CYP3A4.
• Eliminação: os níveis séricos diminuem ao longo de cerca de 24–120 horas, com uma semivida de eliminação de 43,9 ± 12,8 horas e uma depuração sérica total de 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Parte da dose é excretada inalterada na bílis; a maior parte é excretada sob a forma de metabolitos, com uma razão urina/bílis de 3:7. A excreção renal e biliar corresponde a uma semivida de 1,9 dias, e a eliminação plasmática dos metabolitos a 1,7 dias.
• Leite materno: cerca de 0,2% da dose passa para o leite, aproximadamente 1 micrograma/kg.
• Populações especiais: o RCM não fornece dados farmacocinéticos para grupos especiais; ver Administração e posologia para os idosos e para o compromisso renal e hepático.

O acetato de ciproterona está autorizado a nível nacional, não através de um procedimento centralizado da UE. As indicações abaixo são retiradas do RCM espanhol de Androcur 50 mg comprimidos, que lista uma utilização adicional nos homens; a informação do medicamento noutros países pode diferir.

Nos homens

• Cancro da próstata avançado dependente de hormonas: tratamento do carcinoma da próstata avançado dependente de hormonas.
• Início do tratamento com análogos da GnRH: redução dos níveis de androgénios no início do tratamento com análogos da GnRH.
• Afrontamentos: tratamento dos afrontamentos causados por níveis reduzidos de androgénios.

Nas mulheres

• Androgenização grave: manifestações graves de androgenização, por exemplo hirsutismo muito pronunciado ou alopecia androgenética grave, frequentemente com acne grave e/ou seborreia. O acetato de ciproterona 50 mg está indicado quando não foram obtidos resultados satisfatórios com medicamentos que contêm doses mais baixas de acetato de ciproterona ou com outras opções de tratamento.

As contraindicações dependem da indicação e do sexo do doente.

• Todos os doentes: hipersensibilidade ao acetato de ciproterona ou a qualquer um dos excipientes; doença hepática; síndrome de Dubin-Johnson ou síndrome de Rotor; um meningioma ou antecedentes de meningioma; depressão crónica grave.
• Mulheres: tumores hepáticos atuais ou passados; doenças consumptivas; processos tromboembólicos atuais ou passados; diabetes grave com alterações vasculares; anemia das células falciformes.
• Homens tratados por cancro da próstata avançado dependente de hormonas: aplica-se a mesma lista com estas diferenças. Os tumores hepáticos só contraindicam o tratamento se não forem devidos a metástases; as doenças consumptivas são exceção no cancro da próstata avançado dependente de hormonas; apenas um processo tromboembólico atual está listado, não um passado; a diabetes grave com alterações vasculares e a anemia das células falciformes não estão listadas para esta indicação (ver Acontecimentos tromboembólicos em Advertências e precauções especiais).
• Mulheres, adicionalmente: gravidez; amamentação; antecedentes de icterícia ou prurido persistente numa gravidez; antecedentes de herpes gestacional. Quando um contracetivo oral combinado é utilizado em simultâneo, aplicam-se também as suas próprias contraindicações.

As reações mais graves associadas ao Androcur são a toxicidade hepática, os tumores hepáticos benignos e malignos que podem causar hemorragia intra-abdominal com risco de vida, e os acontecimentos tromboembólicos. Foram também notificados meningiomas (únicos ou múltiplos). O RCM lista as reações separadamente para homens e mulheres.

Nos homens

As reações mais frequentes são a diminuição da libido, a disfunção erétil e a inibição reversível da produção de espermatozoides.

Muito frequentes (≥1/10): do foro psiquiátrico — diminuição da libido, disfunção erétil; aparelho reprodutor — inibição reversível da espermatogénese.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): aumento ou diminuição de peso; humor deprimido e agitação temporária; dispneia; toxicidade hepática, incluindo icterícia, hepatite e insuficiência hepática; ginecomastia; fadiga, afrontamentos e sudação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): erupção cutânea.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): meningioma; reação de hipersensibilidade.

Muito raros (<1/10 000): tumores hepáticos benignos e malignos.

Desconhecido: anemia; acontecimentos tromboembólicos (não foi estabelecida uma relação causal); hemorragia intra-abdominal; osteoporose.

A ginecomastia, por vezes com mamilos sensíveis, geralmente desaparece quando o medicamento é interrompido. A produção de espermatozoides é inibida em poucas semanas e recupera gradualmente alguns meses após a interrupção; a diminuição do desejo sexual e da potência também é reversível. A privação androgénica prolongada nos homens pode levar a osteoporose.

Nas mulheres

As reações notificadas com mais frequência são hemorragia ou spotting, aumento de peso e humor deprimido. A lista do RCM baseia-se na experiência pós-comercialização, pelo que não foi possível estimar as frequências da maioria das reações.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): meningioma.

Desconhecido: tumores hepáticos benignos e malignos com hemorragia intra-abdominal; reações de hipersensibilidade; aumento ou diminuição de peso; humor deprimido, agitação temporária, libido aumentada ou diminuída; acontecimentos tromboembólicos (não foi estabelecida uma relação causal); dispneia; toxicidade hepática, icterícia, hepatite, insuficiência hepática; erupção cutânea; inibição da ovulação, dor mamária, hemorragia; fadiga.

A ovulação é inibida durante o tratamento combinado, pelo que a mulher é infértil enquanto o toma.

O acetato de ciproterona é metabolizado pelo CYP3A4. Não foram realizados estudos clínicos de interação, pelo que as interações com o CYP3A4 abaixo são esperadas com base no seu metabolismo e não medidas.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir e outros): espera-se que inibam o metabolismo do acetato de ciproterona.
• Indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, produtos que contêm hipericão): podem diminuir as concentrações de acetato de ciproterona.
• Inibição enzimática com doses elevadas: os estudos in vitro indicam que a inibição do CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 é possível com doses terapêuticas elevadas (100 mg três vezes por dia).
• Estatinas: o risco de miopatia ou rabdomiólise com os inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados principalmente pelo CYP3A4 pode aumentar quando são administrados com doses terapêuticas elevadas de acetato de ciproterona, uma vez que partilham a mesma via.
• Medicamentos antidiabéticos: na diabetes, a necessidade de antidiabéticos orais ou de insulina pode alterar-se durante o tratamento, pelo que é necessária uma supervisão médica rigorosa.
• Álcool: DrugBank aconselha evitar o álcool.
• Contracetivo oral combinado: nas mulheres com potencial para engravidar, o Androcur é administrado com um contracetivo oral combinado (de preferência ciproterona–etinilestradiol); aplica-se o RCM próprio desse medicamento, incluindo as suas contraindicações e as suas indicações sobre comprimidos esquecidos.
• Alimentos: os comprimidos são engolidos com um pouco de líquido após uma refeição.

Os comprimidos de Androcur são tomados por via oral com um pouco de líquido após uma refeição. A dose depende da indicação e do sexo do doente; nos homens, a dose diária máxima é de 300 mg. A duração do tratamento é definida individualmente, e as alterações de dose e a interrupção são feitas gradualmente.

Doses nos homens

• Cancro da próstata avançado dependente de hormonas: 200–300 mg por dia (2 comprimidos duas ou três vezes por dia). O tratamento não deve ser interrompido nem a dose reduzida após melhoria ou remissão.
• Início do tratamento com agonistas da GnRH: 200 mg por dia (2 comprimidos duas vezes por dia) isoladamente durante 5–7 dias, depois 200 mg por dia durante 3–4 semanas juntamente com um agonista da GnRH na dose recomendada.
• Afrontamentos durante o tratamento com análogos da GnRH ou após orquidectomia bilateral: 50–150 mg por dia (1–3 comprimidos), aumentados para 300 mg por dia (2 comprimidos três vezes por dia) se necessário.

Doses nas mulheres

• Mulheres com potencial para engravidar: a gravidez tem de ser excluída antes do tratamento. O tratamento começa no dia 1 do ciclo (o primeiro dia da hemorragia); apenas em caso de amenorreia pode começar imediatamente, contando esse dia como dia 1. Nos dias 1–10 do ciclo, tomam-se 2 comprimidos (100 mg) uma vez por dia após uma refeição. Além disso, nos dias 1–21 toma-se um contracetivo oral combinado (de preferência ciproterona–etinilestradiol), à mesma hora todos os dias, para proteção contracetiva e estabilização do ciclo. Segue-se uma pausa de 7 dias, com hemorragia de privação. O ciclo seguinte começa exatamente quatro semanas após o primeiro, no mesmo dia da semana, quer a hemorragia tenha parado quer não.
• Após melhoria clínica: a dose de Androcur pode ser reduzida para 1 ou meio comprimido (50 ou 25 mg por dia) durante os 10 dias juntamente com o contracetivo; o contracetivo isolado pode então ser suficiente.
• Mulheres pós-menopáusicas ou submetidas a histerectomia: o Androcur pode ser administrado isoladamente, sem contracetivo. Consoante a gravidade, a dose média é de 1 ou meio comprimido (50 ou 25 mg) uma vez por dia durante 21 dias, seguidos de 7 dias sem medicamento.
• Duração: o benefício e o risco são reavaliados no início da menopausa, e deve evitar-se a utilização prolongada durante anos (ver Meningioma).
• Sem hemorragia de privação: se não ocorrer hemorragia durante a pausa, o tratamento é interrompido até a gravidez ser excluída.

Comprimidos esquecidos (mulheres)

• Se o contracetivo combinado for tomado com mais de 12 horas de atraso, a proteção contracetiva pode ficar reduzida nesse ciclo; seguir o RCM desse medicamento.
• Esquecer o Androcur pode reduzir o seu efeito e causar hemorragia entre os períodos. O tratamento continua conforme previsto, os comprimidos esquecidos são deitados fora e nunca se tomam dois comprimidos para compensar um esquecido. Nesse ciclo utiliza-se um método contracetivo não hormonal adicional (não os métodos do ritmo ou da temperatura). Se não se seguir hemorragia a esse ciclo, exclui-se a gravidez antes de recomeçar.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: não indicado em rapazes, adolescentes do sexo masculino ou em qualquer pessoa com menos de 18 anos, por falta de dados de eficácia e segurança. Nas mulheres só está indicado depois de terminada a puberdade; não deve ser administrado mais cedo, porque não se pode excluir um efeito desfavorável no crescimento longitudinal e no eixo endócrino ainda não estável.
• Idosos: nenhum dado sugere um ajuste da dose.
• Compromisso hepático: contraindicado na doença hepática (isto é, até os valores da função hepática voltarem ao normal).
• Compromisso renal: nenhum dado sugere um ajuste da dose.

Meningioma

• Foram notificados meningiomas (únicos e múltiplos) com o acetato de ciproterona, principalmente com doses de 25 mg ou superiores. O risco aumenta à medida que a dose cumulativa aumenta, e podem ser atingidas doses cumulativas elevadas com a utilização durante vários anos ou com tratamentos mais curtos com doses diárias elevadas. Um estudo de coorte francês encontrou esta associação cumulativa e dependente da dose (RCM, secção 5.1).
• De acordo com a prática clínica, os doentes devem ser monitorizados quanto a meningioma. Se um doente tratado com Androcur for diagnosticado com um meningioma, o Androcur e qualquer outro medicamento que contenha ciproterona têm de ser interrompidos definitivamente.
• A ciproterona está contraindicada em qualquer pessoa com um meningioma ou antecedentes de meningioma. Alguns dados sugerem que o risco pode diminuir depois de a ciproterona ser interrompida.
• A dosagem de 50 mg está restringida: para a androgenização grave nas mulheres, apenas quando os medicamentos com ciproterona em dose mais baixa ou outras opções não funcionaram. Quando é alcançado um resultado satisfatório, mantém-se a dose eficaz mais baixa.
• Nas mulheres, deve evitar-se a utilização prolongada durante anos, e o benefício e o risco são reavaliados no início da menopausa.
• Estas restrições seguem-se a uma revisão do risco de meningioma na UE em 2020.

Toxicidade hepática e tumores hepáticos

• Foi observada toxicidade hepática direta (icterícia, hepatite, insuficiência hepática). Com doses de 100 mg ou superiores foram notificados casos mortais, a maioria em homens com cancro da próstata avançado. A toxicidade depende da dose e aparece geralmente vários meses após o início.
• A função hepática é testada antes do tratamento, a intervalos regulares durante o mesmo e sempre que qualquer sintoma ou sinal sugira toxicidade hepática. Se a toxicidade for confirmada, o Androcur tem de ser interrompido.
• Os tumores hepáticos benignos e malignos causaram hemorragia intra-abdominal com risco de vida, ocasionalmente nas mulheres (frequência desconhecida) e muito raramente nos homens. Dor intensa na parte superior do abdómen, um fígado aumentado ou sinais de hemorragia intra-abdominal devem levar a considerar um tumor hepático.
• Deve considerar-se a interrupção do tratamento em caso de icterícia ou transaminases elevadas, afeções oculares (perda de visão, visão dupla, lesões vasculares da retina) e cefaleias intensas.

Acontecimentos tromboembólicos

• Foram notificados acontecimentos tromboembólicos, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal. O risco é mais elevado nos doentes com acontecimentos trombóticos ou tromboembólicos anteriores (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou enfarte do miocárdio), acidente vascular cerebral anterior ou neoplasia maligna avançada.
• Nos homens com cancro da próstata inoperável, processos tromboembólicos anteriores, anemia das células falciformes ou diabetes grave com alterações vasculares, o equilíbrio entre risco e benefício tem de ser cuidadosamente ponderado em cada caso antes da prescrição.

Outra monitorização

• Função adrenal: verificada regularmente, uma vez que os dados não clínicos sugerem uma possível supressão pelo efeito semelhante ao dos corticoides das doses elevadas.
• Diabetes: supervisão médica rigorosa, porque as necessidades de antidiabéticos podem alterar-se.
• Dispneia: pode ocorrer falta de ar com doses elevadas; o diagnóstico diferencial deve incluir o efeito estimulante da respiração conhecido para a progesterona e os progestagénios sintéticos (dióxido de carbono baixo com alcalose respiratória compensada), que não necessita de tratamento.
• Anemia (homens): foi notificada; a contagem de glóbulos vermelhos é verificada durante o tratamento.

Verificações antes e durante o tratamento nas mulheres

• Antes do tratamento é feito um exame ginecológico completo, incluindo as mamas e um esfregaço cervical, e a gravidez tem de ser excluída.
• Durante o tratamento combinado, uma hemorragia ligeira ou spotting nas 3 semanas de contracetivo não obriga a interromper. Uma hemorragia persistente, ou uma hemorragia que reaparece a intervalos regulares, exige um exame ginecológico para excluir doença orgânica.
• Toda a informação do RCM do contracetivo combinado tem de ser observada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez e amamentação: contraindicado. A gravidez tem de ser excluída antes do tratamento nas mulheres com potencial para engravidar. Cerca de 0,2% da dose é excretada no leite materno, aproximadamente 1 micrograma/kg.
• Fertilidade nas mulheres: a ovulação é inibida durante o tratamento combinado, pelo que a mulher é infértil enquanto o toma.
• Fertilidade nos homens: a produção de espermatozoides é inibida ao longo de várias semanas e recupera gradualmente alguns meses após a interrupção; o desejo sexual e a potência diminuem de forma reversível.

Lactose

Cada comprimido contém 103,31 mg de lactose. Os doentes com intolerância hereditária à galactose, deficiência total de lactase ou problemas de absorção de glucose ou galactose não devem tomá-lo.

Efeito na condução

O Androcur pode causar lassidão e diminuição da vitalidade e pode prejudicar a concentração. Os doentes cujo trabalho exige um elevado nível de concentração, como os condutores e os operadores de máquinas, devem ser advertidos.

Os comprimidos de Androcur não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/alumínio; uma embalagem contém 50 comprimidos (5 blisters de 10).

5 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx). O Androcur é um comprimido tomado pelo próprio doente, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. Nas mulheres com potencial para engravidar, a gravidez tem de ser excluída antes de o tratamento começar, e o RCM exige, durante o tratamento, a monitorização quanto a meningioma, testes regulares da função hepática e verificações regulares da função adrenal.