Ciproterone

Il ciproterone acetato è un antiandrogeno: inibisce in modo competitivo l’effetto degli androgeni, che anche l’organismo femminile produce in piccole quantità. Ha inoltre attività progestinica e antigonadotropa. Negli uomini queste azioni riducono il desiderio sessuale e la potenza, inibiscono la funzione gonadica e proteggono la prostata dagli androgeni di origine testicolare e surrenalica. Le modifiche sono reversibili quando il trattamento viene interrotto.

Meccanismo d’azione

• Blocco dei recettori degli androgeni: il ciproterone acetato impedisce agli androgeni di agire sugli organi bersaglio androgeno-dipendenti. Nel carcinoma prostatico blocca il legame del diidrotestosterone ai recettori della cellula tumorale.
• Effetto antigonadotropo centrale: inibisce la secrezione dell’ormone luteinizzante, riducendo la sintesi di testosterone nei testicoli e quindi il testosterone sierico. Questo avviene anche quando è associato ad agonisti del GnRH, e riduce l’aumento iniziale del testosterone causato da quei medicinali.
• Azione progestinica: agisce anche come un progestinico. Alle dosi più elevate è stata osservata una tendenza a un moderato aumento della prolattina.
• Nelle donne: l’irsutismo diminuisce, così come l’alopecia androgenetica e l’iperattività delle ghiandole sebacee. L’ovulazione viene inibita durante il trattamento.
• Negli uomini: gli effetti descritti sono una riduzione del desiderio sessuale e della potenza, l’inibizione della funzione gonadica, una ridotta attività delle ghiandole sebacee e un’influenza sulla crescita dei capelli.
• Metabolita attivo: il derivato 15β-idrossi è il principale metabolita plasmatico; DrugBank descrive che mantiene l’attività antiandrogenica con una minore attività progestinica.

Farmacocinetica

• Assorbimento: completo dopo somministrazione orale in un ampio intervallo di dosi; la biodisponibilità assoluta è praticamente completa (88% della dose). Dopo 50 mg il picco sierico è di circa 140 ng/ml, raggiunto dopo circa 3 ore.
• Distribuzione: legato quasi interamente all’albumina plasmatica; la frazione non legata è di circa 3,5–4%. Poiché il legame è aspecifico, le variazioni della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non ne alterano la cinetica. Con la lunga emivita terminale e la somministrazione giornaliera, i livelli sierici si accumulano di circa tre volte.
• Metabolismo: attraverso idrossilazioni e coniugazioni; il principale metabolita plasmatico è il derivato 15β-idrossi. Il metabolismo di fase I avviene principalmente tramite il CYP3A4.
• Eliminazione: i livelli sierici diminuiscono in circa 24–120 ore, con un’emivita di eliminazione di 43,9 ± 12,8 ore e una clearance sierica totale di 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Una parte della dose viene escreta immodificata nella bile; la maggior parte viene escreta sotto forma di metaboliti, con un rapporto urine/bile di 3:7. L’escrezione renale e biliare corrisponde a un’emivita di 1,9 giorni e l’eliminazione plasmatica dei metaboliti a 1,7 giorni.
• Latte materno: circa lo 0,2% della dose passa nel latte, circa 1 microgrammo/kg.
• Popolazioni speciali: il RCP non fornisce dati farmacocinetici per gruppi speciali; vedere Somministrazione e posologia per gli anziani e per la compromissione renale ed epatica.

Il ciproterone acetato è autorizzato a livello nazionale, non tramite una procedura centralizzata dell’UE. Le indicazioni che seguono sono tratte dal RCP spagnolo di Androcur 50 mg compresse, che elenca un ulteriore uso negli uomini; le informazioni sul prodotto in altri paesi possono differire.

Negli uomini

• Carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: trattamento del carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente.
• Inizio del trattamento con analoghi del GnRH: riduzione dei livelli di androgeni all’inizio del trattamento con analoghi del GnRH.
• Vampate di calore: trattamento delle vampate di calore causate da una riduzione dei livelli di androgeni.

Nelle donne

• Androgenizzazione grave: manifestazioni gravi di androgenizzazione, ad esempio irsutismo molto pronunciato o alopecia androgenetica grave, spesso con acne grave e/o seborrea. Il ciproterone acetato 50 mg è indicato quando non sono stati ottenuti risultati soddisfacenti con prodotti contenenti dosi più basse di ciproterone acetato o con altre opzioni di trattamento.

Le controindicazioni dipendono dall’indicazione e dal sesso del paziente.

• Tutti i pazienti: ipersensibilità al ciproterone acetato o a uno qualsiasi degli eccipienti; malattia epatica; sindrome di Dubin-Johnson o sindrome di Rotor; un meningioma o un’anamnesi di meningioma; depressione cronica grave.
• Donne: tumori epatici in atto o pregressi; malattie consuntive; processi tromboembolici in atto o pregressi; diabete grave con alterazioni vascolari; anemia a cellule falciformi.
• Uomini trattati per carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: si applica lo stesso elenco con queste differenze. I tumori epatici controindicano il trattamento solo se non sono dovuti a metastasi; le malattie consuntive sono escluse nel carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente; è elencato solo un processo tromboembolico in atto, non uno pregresso; il diabete grave con alterazioni vascolari e l’anemia a cellule falciformi non sono elencati per questa indicazione (vedere Eventi tromboembolici in Avvertenze speciali).
• Donne, in aggiunta: gravidanza; allattamento; anamnesi di ittero o prurito persistente in gravidanza; anamnesi di herpes gestazionale. Quando si usa contemporaneamente un contraccettivo orale combinato, si applicano anche le sue controindicazioni.

Le reazioni più gravi associate ad Androcur sono la tossicità epatica, i tumori epatici benigni e maligni che possono causare emorragie intraaddominali potenzialmente letali, e gli eventi tromboembolici. Sono stati segnalati anche meningiomi (singoli o multipli). Il RCP elenca le reazioni separatamente per uomini e donne.

Negli uomini

Le reazioni più frequenti sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e l’inibizione reversibile della produzione di spermatozoi.

Molto comuni (≥1/10): psichiatriche — diminuzione della libido, disfunzione erettile; apparato riproduttivo — inibizione reversibile della spermatogenesi.

Comuni (≥1/100, <1/10): aumento o diminuzione di peso; umore depresso e irrequietezza transitoria; dispnea; tossicità epatica, inclusi ittero, epatite e insufficienza epatica; ginecomastia; affaticamento, vampate di calore e sudorazione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): eruzione cutanea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): meningioma; reazione di ipersensibilità.

Molto rari (<1/10.000): tumori epatici benigni e maligni.

Non nota: anemia; eventi tromboembolici (non è stato stabilito un nesso causale); emorragia intraaddominale; osteoporosi.

La ginecomastia, talvolta con capezzoli dolenti, di solito scompare quando il medicinale viene interrotto. La produzione di spermatozoi viene inibita entro poche settimane e si recupera gradualmente alcuni mesi dopo l’interruzione; anche la riduzione del desiderio sessuale e della potenza è reversibile. La deprivazione androgenica prolungata negli uomini può portare a osteoporosi.

Nelle donne

Le reazioni segnalate più di frequente sono sanguinamento o spotting, aumento di peso e umore depresso. L’elenco del RCP si basa sull’esperienza post-marketing, per cui per la maggior parte delle reazioni non è stato possibile stimare le frequenze.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): meningioma.

Non nota: tumori epatici benigni e maligni con emorragia intraaddominale; reazioni di ipersensibilità; aumento o diminuzione di peso; umore depresso, irrequietezza transitoria, libido aumentata o diminuita; eventi tromboembolici (non è stato stabilito un nesso causale); dispnea; tossicità epatica, ittero, epatite, insufficienza epatica; eruzione cutanea; inibizione dell’ovulazione, dolore al seno, sanguinamento; affaticamento.

L’ovulazione è inibita con il trattamento combinato, quindi la donna è infertile mentre lo assume.

Il ciproterone acetato è metabolizzato dal CYP3A4. Non sono stati condotti studi clinici di interazione, quindi le interazioni con il CYP3A4 riportate di seguito sono attese in base al suo metabolismo e non misurate.

• Inibitori forti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e altri): si prevede che inibiscano il metabolismo del ciproterone acetato.
• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, prodotti contenenti erba di San Giovanni): possono ridurre le concentrazioni di ciproterone acetato.
• Inibizione enzimatica ad alte dosi: studi in vitro indicano che a dosi terapeutiche elevate (100 mg tre volte al giorno) è possibile l’inibizione di CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6.
• Statine: il rischio di miopatia o rabdomiolisi con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 può aumentare quando vengono somministrati con dosi terapeutiche elevate di ciproterone acetato, poiché condividono la stessa via.
• Medicinali antidiabetici: nel diabete il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina può cambiare durante il trattamento, quindi è necessaria una rigorosa supervisione medica.
• Alcol: DrugBank consiglia di evitare l’alcol.
• Contraccettivo orale combinato: nelle donne in età fertile Androcur viene somministrato con un contraccettivo orale combinato (preferibilmente ciproterone–etinilestradiolo); si applica il RCP di quel prodotto, comprese le sue controindicazioni e le sue indicazioni sulle compresse dimenticate.
• Cibo: le compresse si deglutiscono con un po’ di liquido dopo un pasto.

Le compresse di Androcur si assumono per via orale con un po’ di liquido dopo un pasto. La dose dipende dall’indicazione e dal sesso del paziente; negli uomini la dose giornaliera massima è di 300 mg. La durata del trattamento è definita individualmente, e le modifiche della dose e l’interruzione avvengono gradualmente.

Dosi negli uomini

• Carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: 200–300 mg al giorno (2 compresse due o tre volte al giorno). Il trattamento non deve essere interrotto né la dose ridotta dopo un miglioramento o una remissione.
• Inizio del trattamento con agonisti del GnRH: 200 mg al giorno (2 compresse due volte al giorno) da soli per 5–7 giorni, poi 200 mg al giorno per 3–4 settimane insieme a un agonista del GnRH alla dose raccomandata.
• Vampate di calore durante il trattamento con analoghi del GnRH o dopo orchiectomia bilaterale: 50–150 mg al giorno (1–3 compresse), aumentati a 300 mg al giorno (2 compresse tre volte al giorno) se necessario.

Dosi nelle donne

• Donne in età fertile: prima del trattamento deve essere esclusa la gravidanza. Il trattamento inizia il giorno 1 del ciclo (il primo giorno di sanguinamento); solo in caso di amenorrea può iniziare subito, contando quel giorno come giorno 1. Nei giorni 1–10 del ciclo si assumono 2 compresse (100 mg) una volta al giorno dopo un pasto. Inoltre, nei giorni 1–21 si assume un contraccettivo orale combinato (preferibilmente ciproterone–etinilestradiolo), alla stessa ora ogni giorno, per la protezione contraccettiva e la stabilizzazione del ciclo. Segue una pausa di 7 giorni, con emorragia da sospensione. Il ciclo successivo inizia esattamente quattro settimane dopo il primo, nello stesso giorno della settimana, che il sanguinamento sia cessato o meno.
• Dopo il miglioramento clinico: la dose di Androcur può essere ridotta a 1 o mezza compressa (50 o 25 mg al giorno) durante i 10 giorni insieme al contraccettivo; il solo contraccettivo può allora essere sufficiente.
• Donne in postmenopausa o sottoposte a isterectomia: Androcur può essere somministrato da solo, senza contraccettivo. A seconda della gravità, la dose media è di 1 o mezza compressa (50 o 25 mg) una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da 7 giorni senza medicinale.
• Durata: il beneficio e il rischio vengono rivalutati all’inizio della menopausa, e l’uso prolungato per anni deve essere evitato (vedere Meningioma).
• Assenza di emorragia da sospensione: se durante la pausa non si verifica alcun sanguinamento, il trattamento viene interrotto fino a quando la gravidanza non sia esclusa.

Compresse dimenticate (donne)

• Se il contraccettivo combinato viene assunto con più di 12 ore di ritardo, la protezione contraccettiva può risultare ridotta in quel ciclo; seguire il RCP di quel prodotto.
• Dimenticare Androcur può ridurne l’effetto e causare sanguinamenti tra una mestruazione e l’altra. Il trattamento prosegue come previsto, le compresse dimenticate vengono eliminate e non si assumono mai due compresse per recuperarne una dimenticata. In quel ciclo si utilizza un metodo contraccettivo aggiuntivo non ormonale (non i metodi del ritmo o della temperatura). Se dopo quel ciclo non segue alcun sanguinamento, si esclude la gravidanza prima di riprendere.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: non indicato nei ragazzi, negli adolescenti di sesso maschile né in chiunque abbia meno di 18 anni, per mancanza di dati di efficacia e sicurezza. Nelle donne è indicato solo dopo la fine della pubertà; non deve essere somministrato prima, perché non si può escludere un effetto sfavorevole sulla crescita longitudinale e sull’asse endocrino non ancora stabile.
• Anziani: nessun dato suggerisce un aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: controindicato nelle malattie epatiche (cioè finché i valori di funzionalità epatica non sono tornati alla norma).
• Compromissione renale: nessun dato suggerisce un aggiustamento della dose.

Meningioma

• Sono stati segnalati meningiomi (singoli e multipli) con il ciproterone acetato, principalmente a dosi di 25 mg e superiori. Il rischio aumenta con l’aumentare della dose cumulativa, e dosi cumulative elevate possono essere raggiunte con l’uso nell’arco di diversi anni o con un trattamento più breve a dosi giornaliere elevate. Uno studio di coorte francese ha riscontrato questa associazione cumulativa e dose-dipendente (RCP, paragrafo 5.1).
• In linea con la pratica clinica, i pazienti devono essere monitorati per il meningioma. Se a un paziente trattato con Androcur viene diagnosticato un meningioma, Androcur e qualsiasi altro prodotto contenente ciproterone devono essere interrotti definitivamente.
• Il ciproterone è controindicato in chiunque abbia un meningioma o un’anamnesi di meningioma. Alcuni dati suggeriscono che il rischio possa diminuire dopo l’interruzione del ciproterone.
• Il dosaggio da 50 mg è limitato: per l’androgenizzazione grave nelle donne solo quando i prodotti a base di ciproterone a dose più bassa o altre opzioni non hanno funzionato. Una volta raggiunto un risultato soddisfacente, si mantiene la dose efficace più bassa.
• Nelle donne l’uso prolungato per anni deve essere evitato, e il beneficio e il rischio vengono rivalutati all’inizio della menopausa.
• Queste restrizioni fanno seguito a una revisione del rischio di meningioma condotta nell’UE nel 2020.

Tossicità epatica e tumori epatici

• È stata osservata tossicità epatica diretta (ittero, epatite, insufficienza epatica). A dosi di 100 mg e superiori sono stati segnalati casi fatali, la maggior parte in uomini con carcinoma prostatico avanzato. La tossicità è dose-correlata e di solito compare diversi mesi dopo l’inizio.
• La funzionalità epatica viene controllata prima del trattamento, a intervalli regolari durante lo stesso e ogni volta che un sintomo o un segno suggerisce tossicità epatica. Se la tossicità è confermata, Androcur deve essere interrotto.
• Tumori epatici benigni e maligni hanno causato emorragie intraaddominali potenzialmente letali, occasionalmente nelle donne (frequenza non nota) e molto raramente negli uomini. Un forte dolore addominale superiore, un fegato ingrossato o segni di emorragia intraaddominale devono far considerare un tumore epatico.
• L’interruzione del trattamento deve essere considerata in caso di ittero o transaminasi elevate, disturbi oculari (perdita della vista, visione doppia, lesioni vascolari retiniche) e forti cefalee.

Eventi tromboembolici

• Sono stati segnalati eventi tromboembolici, anche se non è stato stabilito un nesso causale. Il rischio è maggiore nei pazienti con precedenti eventi trombotici o tromboembolici (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare o infarto del miocardio), precedente ictus o neoplasia maligna avanzata.
• Negli uomini con carcinoma prostatico inoperabile, precedenti processi tromboembolici, anemia a cellule falciformi o diabete grave con alterazioni vascolari, il rapporto tra rischio e beneficio deve essere valutato con attenzione caso per caso prima della prescrizione.

Altri controlli

• Funzione surrenalica: controllata regolarmente, poiché dati non clinici suggeriscono una possibile soppressione dovuta all’effetto simil-corticoide delle dosi elevate.
• Diabete: rigorosa supervisione medica, perché il fabbisogno di antidiabetici può cambiare.
• Dispnea: la mancanza di respiro può verificarsi a dosi elevate; la diagnosi differenziale deve includere l’effetto stimolante della respirazione noto per il progesterone e i progestinici sintetici (bassa anidride carbonica con alcalosi respiratoria compensata), che non richiede trattamento.
• Anemia (uomini): è stata segnalata; durante il trattamento si controlla la conta dei globuli rossi.

Controlli prima e durante il trattamento nelle donne

• Prima del trattamento si esegue un accurato esame ginecologico, comprese le mammelle e un pap test, e deve essere esclusa la gravidanza.
• Durante il trattamento combinato, un lieve sanguinamento o spotting entro le 3 settimane di contraccettivo non richiede l’interruzione. Un sanguinamento persistente, o un sanguinamento che ricorre a intervalli regolari, richiede un esame ginecologico per escludere una malattia organica.
• Tutte le informazioni del RCP del contraccettivo combinato devono essere rispettate.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza e allattamento: controindicato. Nelle donne in età fertile la gravidanza deve essere esclusa prima del trattamento. Circa lo 0,2% della dose viene escreto nel latte materno, circa 1 microgrammo/kg.
• Fertilità nelle donne: l’ovulazione è inibita con il trattamento combinato, quindi la donna è infertile mentre lo assume.
• Fertilità negli uomini: la produzione di spermatozoi viene inibita nell’arco di diverse settimane e si recupera gradualmente alcuni mesi dopo l’interruzione; il desiderio sessuale e la potenza diminuiscono in modo reversibile.

Lattosio

Ogni compressa contiene 103,31 mg di lattosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o problemi di assorbimento di glucosio o galattosio non devono assumerlo.

Effetto sulla guida

Androcur può causare spossatezza e ridotta vitalità e può compromettere la concentrazione. I pazienti il cui lavoro richiede un alto livello di concentrazione, come autisti e operatori di macchine, devono essere avvertiti.

Le compresse di Androcur non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/alluminio; una confezione contiene 50 compresse (5 blister da 10).

5 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Androcur è una compressa assunta dal paziente, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Nelle donne in età fertile la gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento, e il RCP richiede durante il trattamento il monitoraggio del meningioma, controlli regolari della funzionalità epatica e controlli regolari della funzione surrenalica.