Ципротерон

Ципротерону ацетат — антиандроген: він конкурентно інгібує дію андрогенів, які в невеликих кількостях виробляє й жіночий організм. Крім того, він має прогестагенну та антигонадотропну активність. У чоловіків ці ефекти знижують статевий потяг і потенцію, пригнічують функцію статевих залоз і захищають передміхурову залозу від андрогенів тестикулярного та надниркового походження. Зміни оборотні після припинення лікування.

Механізм дії

• Блокада андрогенових рецепторів: ципротерону ацетат перешкоджає дії андрогенів на андрогенозалежні органи-мішені. При раку передміхурової залози він блокує зв’язування дигідротестостерону з рецепторами пухлинної клітини.
• Центральний антигонадотропний ефект: він пригнічує секрецію лютеїнізуючого гормону, що знижує синтез тестостерону в яєчках і, відповідно, рівень тестостерону в сироватці. Це відбувається і при поєднанні з агоністами ГнРГ, і він зменшує початкове підвищення тестостерону, яке спричиняють ці препарати.
• Прогестагенна дія: він діє також як прогестаген. При найвищих дозах відзначалася тенденція до помірного підвищення пролактину.
• У жінок: гірсутизм зменшується, так само як андрогенетична алопеція та підвищена активність сальних залоз. Овуляція пригнічується під час лікування.
• У чоловіків: описані ефекти — зниження статевого потягу та потенції, пригнічення функції статевих залоз, зниження активності сальних залоз і вплив на ріст волосся.
• Активний метаболіт: 15β-гідроксипохідне — основний метаболіт у плазмі; за описом DrugBank, воно зберігає антиандрогенну активність за меншої прогестагенної активності.

Фармакокінетика

• Всмоктування: повне після прийому внутрішньо в широкому діапазоні доз; абсолютна біодоступність практично повна (88 % дози). Після прийому 50 мг максимальна концентрація в сироватці становить близько 140 нг/мл і досягається приблизно через 3 години.
• Розподіл: майже повністю зв’язується з альбуміном плазми; незв’язана фракція становить близько 3,5–4 %. Оскільки зв’язування неспецифічне, зміни глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), не впливають на його кінетику. За тривалого термінального періоду напіввиведення та щоденного прийому концентрації в сироватці накопичуються приблизно втричі.
• Метаболізм: шляхом гідроксилювання та кон’югації; основний метаболіт у плазмі — 15β-гідроксипохідне. Метаболізм I фази здійснюється переважно за участю CYP3A4.
• Виведення: концентрації в сироватці знижуються приблизно за 24–120 годин, період напіввиведення становить 43,9 ± 12,8 години, загальний сироватковий кліренс — 3,5 ± 1,5 мл/хв/кг. Частина дози виводиться в незміненому вигляді з жовчю; більша частина виводиться у вигляді метаболітів, зі співвідношенням сеча/жовч 3:7. Ниркове та біліарне виведення відповідає періоду напіввиведення 1,9 доби, а виведення метаболітів з плазми — 1,7 доби.
• Грудне молоко: близько 0,2 % дози переходить у молоко, приблизно 1 мкг/кг.
• Особливі групи пацієнтів: у SmPC немає фармакокінетичних даних для особливих груп; про осіб літнього віку та про ниркову й печінкову недостатність див. Застосування та дозування.

Ципротерону ацетат зареєстрований на національному рівні, а не за централізованою процедурою ЄС. Наведені нижче показання взято з іспанського SmPC на Androcur, таблетки 50 мг, у якому зазначено одне додаткове застосування в чоловіків; в інформації про препарат в інших країнах вони можуть відрізнятися.

У чоловіків

• Поширений гормонозалежний рак передміхурової залози: лікування поширеної гормонозалежної карциноми передміхурової залози.
• Початок лікування аналогами ГнРГ: зниження рівня андрогенів на початку лікування аналогами ГнРГ.
• Припливи: лікування припливів, спричинених зниженим рівнем андрогенів.

У жінок

• Тяжка андрогенізація: тяжкі прояви андрогенізації, наприклад дуже виражений гірсутизм або тяжка андрогенетична алопеція, часто в поєднанні з тяжкими акне та/або себореєю. Ципротерону ацетат 50 мг показаний, якщо не вдалося досягти задовільних результатів за допомогою препаратів із нижчими дозами ципротерону ацетату або інших варіантів лікування.

Протипоказання залежать від показання та статі пацієнта.

• Усі пацієнти: гіперчутливість до ципротерону ацетату або до будь-якої з допоміжних речовин; захворювання печінки; синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора; менінгіома або менінгіома в анамнезі; тяжка хронічна депресія.
• Жінки: наявні або перенесені пухлини печінки; виснажливі захворювання; наявні або перенесені тромбоемболічні процеси; тяжкий діабет із судинними змінами; серпоподібноклітинна анемія.
• Чоловіки, які отримують лікування з приводу поширеного гормонозалежного раку передміхурової залози: застосовується той самий перелік із такими відмінностями. Пухлини печінки є протипоказанням, лише якщо вони не зумовлені метастазами; виснажливі захворювання є винятком при поширеному гормонозалежному раку передміхурової залози; зазначено лише наявний тромбоемболічний процес, а не перенесений; тяжкий діабет із судинними змінами та серпоподібноклітинна анемія для цього показання не зазначені (див. Тромбоемболічні події в розділі Особливі застереження).
• Жінки, додатково: вагітність; грудне вигодовування; жовтяниця або стійкий свербіж під час вагітності в анамнезі; герпес вагітних в анамнезі. Якщо одночасно застосовується комбінований пероральний контрацептив, діють і його власні протипоказання.

Найсерйозніші реакції, пов’язані з Androcur, — це гепатотоксичність, доброякісні та злоякісні пухлини печінки, які можуть спричинити небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу, і тромбоемболічні події. Повідомлялося також про менінгіоми (поодинокі або множинні). У SmPC реакції перелічено окремо для чоловіків і жінок.

У чоловіків

Найчастіші реакції — зниження лібідо, еректильна дисфункція та оборотне пригнічення вироблення сперматозоїдів.

Дуже часті (≥1/10): з боку психіки — зниження лібідо, еректильна дисфункція; репродуктивна система — оборотне пригнічення сперматогенезу.

Часті (≥1/100 до <1/10): збільшення або зниження маси тіла; пригнічений настрій і тимчасове занепокоєння; задишка; гепатотоксичність, зокрема жовтяниця, гепатит і печінкова недостатність; гінекомастія; втомлюваність, припливи та пітливість.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): висип.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): менінгіома; реакція гіперчутливості.

Дуже рідкісні (<1/10 000): доброякісні та злоякісні пухлини печінки.

Частота невідома: анемія; тромбоемболічні події (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено); внутрішньочеревна кровотеча; остеопороз.

Гінекомастія, іноді з болючістю сосків, зазвичай минає після припинення прийому препарату. Вироблення сперматозоїдів пригнічується протягом кількох тижнів і поступово відновлюється через кілька місяців після припинення прийому; зниження статевого потягу та потенції також оборотне. Тривала андрогенна депривація у чоловіків може призвести до остеопорозу.

У жінок

Найчастіше повідомлялося про такі реакції: кровотеча або мажучі виділення, збільшення маси тіла та пригнічений настрій. Перелік у SmPC ґрунтується на досвіді післяреєстраційного застосування, тому для більшості реакцій частоту оцінити не вдалося.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): менінгіома.

Частота невідома: доброякісні та злоякісні пухлини печінки з внутрішньочеревною кровотечею; реакції гіперчутливості; збільшення або зниження маси тіла; пригнічений настрій, тимчасове занепокоєння, підвищення або зниження лібідо; тромбоемболічні події (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено); задишка; гепатотоксичність, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність; висип; пригнічення овуляції, біль у молочних залозах, кровотеча; втомлюваність.

За комбінованого лікування овуляція пригнічена, тому жінка безплідна на час прийому.

Ципротерону ацетат метаболізується CYP3A4. Клінічних досліджень взаємодій не проводили, тому наведені нижче взаємодії з CYP3A4 очікуються з огляду на його метаболізм, а не виміряні.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та інші): очікується, що вони інгібують метаболізм ципротерону ацетату.
• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, препарати, що містять звіробій): можуть знижувати концентрації ципротерону ацетату.
• Інгібування ферментів за високих доз: дослідження in vitro свідчать, що за високих терапевтичних доз (100 мг тричі на добу) можливе інгібування CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 і 2D6.
• Статини: ризик міопатії або рабдоміолізу при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються переважно CYP3A4, може зростати при їх призначенні з високими терапевтичними дозами ципротерону ацетату, оскільки вони мають спільний шлях метаболізму.
• Протидіабетичні засоби: при діабеті потреба в пероральних протидіабетичних засобах або інсуліні може змінюватися під час лікування, тому потрібен суворий медичний нагляд.
• Алкоголь: DrugBank радить уникати алкоголю.
• Комбінований пероральний контрацептив: у жінок дітородного віку Androcur призначають разом із комбінованим пероральним контрацептивом (бажано ципротерон–етинілестрадіол); діє власний SmPC цього препарату, включно з його протипоказаннями та рекомендаціями щодо пропущених таблеток.
• Їжа: таблетки ковтають, запиваючи невеликою кількістю рідини, після їди.

Таблетки Androcur приймають внутрішньо, запиваючи невеликою кількістю рідини, після їди. Доза залежить від показання та статі пацієнта; у чоловіків максимальна добова доза становить 300 мг. Тривалість лікування визначається індивідуально, зміну дози та припинення лікування проводять поступово.

Дози для чоловіків

• Поширений гормонозалежний рак передміхурової залози: 200–300 мг на добу (по 2 таблетки два або три рази на добу). Лікування не можна переривати, а дозу знижувати після поліпшення чи ремісії.
• Початок лікування агоністами ГнРГ: 200 мг на добу (по 2 таблетки двічі на добу) окремо протягом 5–7 днів, потім 200 мг на добу протягом 3–4 тижнів разом з агоністом ГнРГ у рекомендованій дозі.
• Припливи під час лікування аналогами ГнРГ або після двобічної орхіектомії: 50–150 мг на добу (1–3 таблетки), за потреби доза підвищується до 300 мг на добу (по 2 таблетки тричі на добу).

Дози для жінок

• Жінки дітородного віку: перед лікуванням необхідно виключити вагітність. Лікування починають у 1-й день циклу (перший день кровотечі); лише при аменореї його можна розпочати одразу, вважаючи цей день 1-м днем. У дні 1–10 циклу приймають по 2 таблетки (100 мг) один раз на добу після їди. Додатково в дні 1–21 щодня в один і той самий час приймають комбінований пероральний контрацептив (бажано ципротерон–етинілестрадіол) для контрацептивного захисту та стабілізації циклу. Далі йде 7-денна перерва з кровотечею відміни. Наступний цикл починається рівно через чотири тижні після першого, в той самий день тижня, незалежно від того, чи припинилася кровотеча.
• Після клінічного поліпшення: дозу Androcur можна знизити до 1 або половини таблетки (50 або 25 мг на добу) протягом 10 днів разом із контрацептивом; тоді може бути достатньо самого контрацептива.
• Жінки в постменопаузі або після гістеректомії: Androcur можна призначати окремо, без контрацептива. Залежно від тяжкості середня доза становить 1 або половину таблетки (50 або 25 мг) один раз на добу протягом 21 дня, потім 7 днів без препарату.
• Тривалість: користь і ризик переглядаються на початку менопаузи, а тривалого застосування протягом багатьох років слід уникати (див. Менінгіома).
• Відсутність кровотечі відміни: якщо під час перерви кровотечі немає, лікування припиняють, доки не буде виключено вагітність.

Пропущені таблетки (жінки)

• Якщо комбінований контрацептив прийнято із запізненням більш ніж на 12 годин, контрацептивний захист у цьому циклі може бути знижений; дотримуйтеся SmPC цього препарату.
• Пропуск Androcur може послабити його дію та спричинити кровотечу між менструаціями. Лікування продовжують за схемою, пропущені таблетки викидають, а дві таблетки замість пропущеної ніколи не приймають. У цьому циклі використовують додатковий негормональний метод контрацепції (але не календарний чи температурний). Якщо після цього циклу кровотечі немає, перед відновленням лікування виключають вагітність.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: не показаний хлопчикам, підліткам чоловічої статі та особам віком до 18 років через відсутність даних щодо ефективності та безпеки. У жінок він показаний лише після завершення статевого дозрівання; його не можна призначати раніше, оскільки не можна виключити несприятливий вплив на ріст у довжину та на ще не усталену ендокринну вісь.
• Особи літнього віку: дані, що вказували б на потребу в корекції дози, відсутні.
• Печінкова недостатність: протипоказаний при захворюваннях печінки (тобто доки показники функції печінки не повернуться до норми).
• Ниркова недостатність: дані, що вказували б на потребу в корекції дози, відсутні.

Менінгіома

• Про менінгіоми (поодинокі та множинні) повідомлялося при застосуванні ципротерону ацетату, переважно при дозах 25 мг і вище. Ризик зростає в міру збільшення кумулятивної дози, а високі кумулятивні дози можуть накопичуватися за багаторічного застосування або за коротшого лікування високими добовими дозами. Французьке когортне дослідження виявило цей кумулятивний дозозалежний зв’язок (SmPC, розділ 5.1).
• Відповідно до клінічної практики за пацієнтами слід спостерігати для виявлення менінгіоми. Якщо у пацієнта, який отримує Androcur, діагностовано менінгіому, Androcur та будь-який інший препарат, що містить ципротерон, необхідно припинити назавжди.
• Ципротерон протипоказаний будь-якій особі з менінгіомою або менінгіомою в анамнезі. Деякі дані свідчать, що ризик може знижуватися після припинення прийому ципротерону.
• Дозування 50 мг обмежене: при тяжкій андрогенізації у жінок — лише якщо препарати ципротерону в нижчих дозах або інші варіанти не допомогли. Після досягнення задовільного результату зберігають найнижчу ефективну дозу.
• У жінок слід уникати тривалого застосування протягом багатьох років, а користь і ризик переглядаються на початку менопаузи.
• Ці обмеження випливають із проведеної в ЄС у 2020 році оцінки ризику менінгіоми.

Гепатотоксичність та пухлини печінки

• Спостерігалася пряма гепатотоксичність (жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність). При дозах 100 мг і вище повідомлялося про летальні випадки, більшість із них у чоловіків із поширеним раком передміхурової залози. Токсичність дозозалежна й зазвичай проявляється через кілька місяців після початку лікування.
• Функцію печінки перевіряють перед лікуванням, через регулярні інтервали під час нього та за будь-якого симптому чи ознаки, що вказує на гепатотоксичність. Якщо токсичність підтверджується, Androcur необхідно скасувати.
• Доброякісні та злоякісні пухлини печінки спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу, іноді в жінок (частота невідома) і дуже рідко в чоловіків. Сильний біль у верхній частині живота, збільшення печінки або ознаки внутрішньочеревної кровотечі мають наводити на думку про пухлину печінки.
• Припинення лікування слід розглянути при жовтяниці або підвищенні активності трансаміназ, порушеннях з боку очей (втрата зору, двоїння в очах, ураження судин сітківки) та сильному головному болю.

Тромбоемболічні події

• Повідомлялося про тромбоемболічні події, хоча причинно-наслідковий зв’язок не встановлено. Ризик вищий у пацієнтів із тромботичними або тромбоемболічними подіями в анамнезі (такими як тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії чи інфаркт міокарда), перенесеним інсультом або поширеним злоякісним захворюванням.
• У чоловіків з неоперабельним раком передміхурової залози, тромбоемболічними процесами в анамнезі, серпоподібноклітинною анемією або тяжким діабетом із судинними змінами перед призначенням необхідно ретельно зважити співвідношення ризику та користі в кожному випадку.

Інший контроль

• Функція надниркових залоз: регулярно перевіряється, оскільки доклінічні дані вказують на можливе пригнічення через кортикоїдоподібну дію високих доз.
• Діабет: суворий медичний нагляд, оскільки потреба в протидіабетичних засобах може змінюватися.
• Задишка: за високих доз може виникати задишка; при диференційній діагностиці слід враховувати стимулювальну дихання дію, відому для прогестерону та синтетичних прогестагенів (низький рівень вуглекислого газу з компенсованим дихальним алкалозом), яка не потребує лікування.
• Анемія (чоловіки): повідомлялося про неї; під час лікування перевіряють кількість еритроцитів.

Обстеження до та під час лікування у жінок

• Перед лікуванням проводять ретельне гінекологічне обстеження, включно з оглядом молочних залоз і цитологічним дослідженням мазка з шийки матки, і необхідно виключити вагітність.
• Під час комбінованого лікування слабка кровотеча або мажучі виділення протягом 3 тижнів прийому контрацептива не потребують припинення лікування. Стійка кровотеча або кровотеча, що повторюється через регулярні проміжки, потребує гінекологічного обстеження для виключення органічного захворювання.
• Необхідно дотримуватися всієї інформації з SmPC комбінованого контрацептива.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність і грудне вигодовування: протипоказаний. У жінок дітородного віку перед лікуванням необхідно виключити вагітність. Близько 0,2 % дози виділяється з грудним молоком, приблизно 1 мкг/кг.
• Фертильність у жінок: за комбінованого лікування овуляція пригнічена, тому жінка безплідна на час прийому.
• Фертильність у чоловіків: вироблення сперматозоїдів пригнічується протягом кількох тижнів і поступово відновлюється через кілька місяців після припинення прийому; статевий потяг і потенція знижуються оборотно.

Лактоза

Кожна таблетка містить 103,31 мг лактози. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або порушенням всмоктування глюкози та галактози приймати його не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Androcur може спричиняти млявість і зниження життєвої активності та може погіршувати концентрацію уваги. Пацієнтів, чия робота потребує високого рівня концентрації уваги, наприклад водіїв і операторів машин, слід попередити.

Таблетки Androcur не потребують особливих умов зберігання. Вони випускаються в блістерах із ПВХ/алюмінію; в упаковці 50 таблеток (5 блістерів по 10).

5 років.

Лише за рецептом (Rx). Androcur — це таблетки, які приймає сам пацієнт, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. У жінок дітородного віку перед початком лікування необхідно виключити вагітність, а SmPC вимагає під час лікування спостереження для виявлення менінгіоми, регулярних перевірок функції печінки та регулярних перевірок функції надниркових залоз.