Ципротерон

Ципротерона ацетат — антиандроген: он конкурентно ингибирует действие андрогенов, которые в небольших количествах вырабатывает и женский организм. Кроме того, он обладает прогестагенной и антигонадотропной активностью. У мужчин эти эффекты снижают половое влечение и потенцию, подавляют функцию половых желёз и защищают предстательную железу от андрогенов тестикулярного и надпочечникового происхождения. Изменения обратимы после прекращения лечения.

Механизм действия

• Блокада андрогеновых рецепторов: ципротерона ацетат препятствует действию андрогенов на андрогензависимые органы-мишени. При раке предстательной железы он блокирует связывание дигидротестостерона с рецепторами опухолевой клетки.
• Центральный антигонадотропный эффект: он подавляет секрецию лютеинизирующего гормона, что снижает синтез тестостерона в яичках и тем самым уровень тестостерона в сыворотке. Это происходит и при сочетании с агонистами ГнРГ, и он уменьшает первоначальное повышение тестостерона, которое вызывают эти препараты.
• Прогестагенное действие: он действует также как прогестаген. При самых высоких дозах отмечалась тенденция к умеренному повышению пролактина.
• У женщин: гирсутизм уменьшается, так же как андрогенная алопеция и повышенная активность сальных желёз. Овуляция подавляется на время лечения.
• У мужчин: описанные эффекты — снижение полового влечения и потенции, подавление функции половых желёз, снижение активности сальных желёз и влияние на рост волос.
• Активный метаболит: 15β-гидроксипроизводное — основной метаболит в плазме; по описанию DrugBank, оно сохраняет антиандрогенную активность при меньшей прогестагенной активности.

Фармакокинетика

• Всасывание: полное после приёма внутрь в широком диапазоне доз; абсолютная биодоступность практически полная (88 % дозы). После приёма 50 мг максимальная концентрация в сыворотке составляет около 140 нг/мл и достигается примерно через 3 часа.
• Распределение: почти полностью связывается с альбумином плазмы; несвязанная фракция составляет около 3,5–4 %. Поскольку связывание неспецифично, изменения глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не влияют на его кинетику. При длительном терминальном периоде полувыведения и ежедневном приёме концентрации в сыворотке накапливаются примерно в три раза.
• Метаболизм: путём гидроксилирования и конъюгации; основной метаболит в плазме — 15β-гидроксипроизводное. Метаболизм I фазы осуществляется главным образом с участием CYP3A4.
• Выведение: концентрации в сыворотке снижаются примерно за 24–120 часов, период полувыведения составляет 43,9 ± 12,8 часа, общий сывороточный клиренс — 3,5 ± 1,5 мл/мин/кг. Часть дозы выводится в неизменном виде с желчью; большая часть выводится в виде метаболитов, при соотношении моча/желчь 3:7. Почечное и билиарное выведение соответствует периоду полувыведения 1,9 дня, а выведение метаболитов из плазмы — 1,7 дня.
• Грудное молоко: около 0,2 % дозы переходит в молоко, примерно 1 мкг/кг.
• Особые группы пациентов: в SmPC нет фармакокинетических данных для особых групп; о пожилых пациентах и о почечной и печёночной недостаточности см. Применение и дозировка.

Ципротерона ацетат зарегистрирован на национальном уровне, а не по централизованной процедуре ЕС. Приведённые ниже показания взяты из испанского SmPC на Androcur, таблетки 50 мг, где указано одно дополнительное применение у мужчин; в информации о препарате в других странах они могут отличаться.

У мужчин

• Распространённый гормонозависимый рак предстательной железы: лечение распространённой гормонозависимой карциномы предстательной железы.
• Начало лечения аналогами ГнРГ: снижение уровня андрогенов в начале лечения аналогами ГнРГ.
• Приливы: лечение приливов, вызванных сниженным уровнем андрогенов.

У женщин

• Тяжёлая андрогенизация: тяжёлые проявления андрогенизации, например очень выраженный гирсутизм или тяжёлая андрогенная алопеция, часто в сочетании с тяжёлыми акне и/или себореей. Ципротерона ацетат 50 мг показан, если не удалось достичь удовлетворительных результатов при применении препаратов с более низкими дозами ципротерона ацетата или других вариантов лечения.

Противопоказания зависят от показания и пола пациента.

• Все пациенты: гиперчувствительность к ципротерона ацетату или к любому из вспомогательных веществ; заболевания печени; синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора; менингиома или менингиома в анамнезе; тяжёлая хроническая депрессия.
• Женщины: текущие или перенесённые опухоли печени; истощающие заболевания; текущие или перенесённые тромбоэмболические процессы; тяжёлый диабет с сосудистыми изменениями; серповидноклеточная анемия.
• Мужчины, получающие лечение по поводу распространённого гормонозависимого рака предстательной железы: применяется тот же перечень со следующими отличиями. Опухоли печени служат противопоказанием, только если они не обусловлены метастазами; истощающие заболевания являются исключением при распространённом гормонозависимом раке предстательной железы; указан только текущий тромбоэмболический процесс, но не перенесённый; тяжёлый диабет с сосудистыми изменениями и серповидноклеточная анемия для этого показания не указаны (см. Тромбоэмболические явления в разделе Особые указания).
• Женщины, дополнительно: беременность; грудное вскармливание; желтуха или стойкий зуд во время беременности в анамнезе; герпес беременных в анамнезе. При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива действуют и его собственные противопоказания.

Наиболее серьёзные реакции, связанные с Androcur, — это гепатотоксичность, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, способные вызвать угрожающее жизни внутрибрюшное кровотечение, и тромбоэмболические явления. Сообщалось также о менингиомах (одиночных или множественных). В SmPC реакции перечислены отдельно для мужчин и женщин.

У мужчин

Наиболее частые реакции — снижение либидо, эректильная дисфункция и обратимое подавление образования сперматозоидов.

Очень частые (≥1/10): со стороны психики — снижение либидо, эректильная дисфункция; репродуктивная система — обратимое подавление сперматогенеза.

Частые (≥1/100 до <1/10): увеличение или снижение массы тела; подавленное настроение и временное беспокойство; одышка; гепатотоксичность, включая желтуху, гепатит и печёночную недостаточность; гинекомастия; утомляемость, приливы и потливость.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сыпь.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): менингиома; реакция гиперчувствительности.

Очень редкие (<1/10 000): доброкачественные и злокачественные опухоли печени.

Частота неизвестна: анемия; тромбоэмболические явления (причинно-следственная связь не установлена); внутрибрюшное кровотечение; остеопороз.

Гинекомастия, иногда с болезненностью сосков, обычно проходит после прекращения приёма препарата. Образование сперматозоидов подавляется в течение нескольких недель и постепенно восстанавливается через несколько месяцев после прекращения приёма; снижение полового влечения и потенции также обратимо. Длительная андрогенная депривация у мужчин может привести к остеопорозу.

У женщин

Наиболее часто сообщаемые реакции — кровотечение или мажущие выделения, увеличение массы тела и подавленное настроение. Перечень в SmPC основан на опыте пострегистрационного применения, поэтому для большинства реакций частоту оценить не удалось.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): менингиома.

Частота неизвестна: доброкачественные и злокачественные опухоли печени с внутрибрюшным кровотечением; реакции гиперчувствительности; увеличение или снижение массы тела; подавленное настроение, временное беспокойство, повышение или снижение либидо; тромбоэмболические явления (причинно-следственная связь не установлена); одышка; гепатотоксичность, желтуха, гепатит, печёночная недостаточность; сыпь; подавление овуляции, боль в молочных железах, кровотечение; утомляемость.

При комбинированном лечении овуляция подавлена, поэтому женщина бесплодна на время приёма.

Ципротерона ацетат метаболизируется CYP3A4. Клинических исследований взаимодействий не проводилось, поэтому приведённые ниже взаимодействия с CYP3A4 ожидаются исходя из его метаболизма, а не измерены.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и другие): ожидается, что они ингибируют метаболизм ципротерона ацетата.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой): могут снижать концентрации ципротерона ацетата.
• Ингибирование ферментов при высоких дозах: исследования in vitro показывают, что при высоких терапевтических дозах (100 мг три раза в сутки) возможно ингибирование CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6.
• Статины: риск миопатии или рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых главным образом CYP3A4, может возрастать при их назначении с высокими терапевтическими дозами ципротерона ацетата, так как у них общий путь метаболизма.
• Противодиабетические препараты: при диабете потребность в пероральных противодиабетических препаратах или инсулине может меняться в ходе лечения, поэтому необходим строгий медицинский контроль.
• Алкоголь: DrugBank рекомендует избегать алкоголя.
• Комбинированный пероральный контрацептив: у женщин детородного возраста Androcur назначают вместе с комбинированным пероральным контрацептивом (предпочтительно ципротерон–этинилэстрадиол); действует собственный SmPC этого препарата, включая его противопоказания и рекомендации при пропуске таблеток.
• Пища: таблетки проглатывают, запивая небольшим количеством жидкости, после еды.

Таблетки Androcur принимают внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, после еды. Доза зависит от показания и пола пациента; у мужчин максимальная суточная доза составляет 300 мг. Продолжительность лечения определяется индивидуально, изменение дозы и прекращение лечения проводят постепенно.

Дозы для мужчин

• Распространённый гормонозависимый рак предстательной железы: 200–300 мг в сутки (по 2 таблетки два или три раза в сутки). Лечение нельзя прерывать, а дозу снижать после улучшения или ремиссии.
• Начало лечения агонистами ГнРГ: 200 мг в сутки (по 2 таблетки два раза в сутки) в монотерапии в течение 5–7 дней, затем 200 мг в сутки в течение 3–4 недель вместе с агонистом ГнРГ в рекомендуемой дозе.
• Приливы во время лечения аналогами ГнРГ или после двусторонней орхиэктомии: 50–150 мг в сутки (1–3 таблетки), при необходимости доза повышается до 300 мг в сутки (по 2 таблетки три раза в сутки).

Дозы для женщин

• Женщины детородного возраста: перед лечением необходимо исключить беременность. Лечение начинают в 1-й день цикла (первый день кровотечения); только при аменорее его можно начать сразу, считая этот день 1-м днём. В дни 1–10 цикла принимают по 2 таблетки (100 мг) один раз в сутки после еды. Дополнительно в дни 1–21 ежедневно в одно и то же время принимают комбинированный пероральный контрацептив (предпочтительно ципротерон–этинилэстрадиол) для контрацептивной защиты и стабилизации цикла. Затем следует 7-дневный перерыв с кровотечением отмены. Следующий цикл начинается ровно через четыре недели после первого, в тот же день недели, независимо от того, прекратилось ли кровотечение.
• После клинического улучшения: дозу Androcur можно снизить до 1 или половины таблетки (50 или 25 мг в сутки) в течение 10 дней одновременно с контрацептивом; тогда может быть достаточно одного контрацептива.
• Женщины в постменопаузе или после гистерэктомии: Androcur можно назначать отдельно, без контрацептива. В зависимости от тяжести средняя доза составляет 1 или половину таблетки (50 или 25 мг) один раз в сутки в течение 21 дня, затем 7 дней без препарата.
• Продолжительность: польза и риск пересматриваются в начале менопаузы, а длительного применения в течение многих лет следует избегать (см. Менингиома).
• Отсутствие кровотечения отмены: если во время перерыва кровотечения нет, лечение прекращают до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Пропущенные таблетки (женщины)

• Если комбинированный контрацептив принят с опозданием более чем на 12 часов, контрацептивная защита в этом цикле может быть снижена; следуйте SmPC этого препарата.
• Пропуск Androcur может ослабить его действие и вызвать кровотечение между менструациями. Лечение продолжают по схеме, пропущенные таблетки выбрасывают, а две таблетки взамен пропущенной никогда не принимают. В этом цикле используют дополнительный негормональный метод контрацепции (но не календарный или температурный). Если после этого цикла кровотечения нет, перед возобновлением лечения исключают беременность.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: не показан мальчикам, подросткам мужского пола и лицам младше 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности. У женщин он показан только после завершения полового созревания; его нельзя назначать раньше, так как нельзя исключить неблагоприятное влияние на рост в длину и на ещё не установившуюся эндокринную ось.
• Пожилые пациенты: данных, указывающих на необходимость коррекции дозы, нет.
• Печёночная недостаточность: противопоказан при заболеваниях печени (то есть пока показатели функции печени не вернутся к норме).
• Почечная недостаточность: данных, указывающих на необходимость коррекции дозы, нет.

Менингиома

• О менингиомах (одиночных и множественных) сообщалось при применении ципротерона ацетата, главным образом при дозах 25 мг и выше. Риск растёт по мере увеличения кумулятивной дозы, а высокие кумулятивные дозы могут накапливаться при применении в течение нескольких лет или при более коротком лечении высокими суточными дозами. Французское когортное исследование выявило эту кумулятивную дозозависимую связь (SmPC, раздел 5.1).
• В соответствии с клинической практикой за пациентами следует наблюдать для выявления менингиомы. Если у пациента, получающего Androcur, диагностирована менингиома, Androcur и любой другой препарат, содержащий ципротерон, необходимо прекратить навсегда.
• Ципротерон противопоказан любому человеку с менингиомой или менингиомой в анамнезе. Некоторые данные указывают на то, что риск может снижаться после прекращения приёма ципротерона.
• Дозировка 50 мг ограничена: при тяжёлой андрогенизации у женщин — только если препараты ципротерона в более низких дозах или другие варианты не помогли. После достижения удовлетворительного результата сохраняют наименьшую эффективную дозу.
• У женщин следует избегать длительного применения в течение многих лет, а польза и риск пересматриваются в начале менопаузы.
• Эти ограничения вытекают из проведённой в ЕС в 2020 году оценки риска менингиомы.

Гепатотоксичность и опухоли печени

• Наблюдалась прямая гепатотоксичность (желтуха, гепатит, печёночная недостаточность). При дозах 100 мг и выше сообщалось о летальных исходах, большинство из них у мужчин с распространённым раком предстательной железы. Токсичность дозозависима и обычно проявляется через несколько месяцев после начала лечения.
• Функцию печени проверяют перед лечением, через регулярные интервалы во время него и при любом симптоме или признаке, позволяющем предположить гепатотоксичность. Если токсичность подтверждается, Androcur необходимо отменить.
• Доброкачественные и злокачественные опухоли печени вызывали угрожающее жизни внутрибрюшное кровотечение, иногда у женщин (частота неизвестна) и очень редко у мужчин. Сильная боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения должны наводить на мысль об опухоли печени.
• Прекращение лечения следует рассмотреть при желтухе или повышении активности трансаминаз, нарушениях со стороны глаз (потеря зрения, двоение в глазах, поражения сосудов сетчатки) и сильных головных болях.

Тромбоэмболические явления

• О тромбоэмболических явлениях сообщалось, хотя причинно-следственная связь не установлена. Риск выше у пациентов с тромботическими или тромбоэмболическими явлениями в анамнезе (такими как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии или инфаркт миокарда), перенесённым инсультом или распространённым злокачественным заболеванием.
• У мужчин с неоперабельным раком предстательной железы, тромбоэмболическими процессами в анамнезе, серповидноклеточной анемией или тяжёлым диабетом с сосудистыми изменениями перед назначением необходимо тщательно взвесить соотношение риска и пользы в каждом случае.

Прочий контроль

• Функция надпочечников: регулярно проверяется, так как доклинические данные указывают на возможное подавление из-за кортикоидоподобного действия высоких доз.
• Диабет: строгий медицинский контроль, так как потребность в противодиабетических средствах может меняться.
• Одышка: при высоких дозах может возникать одышка; при дифференциальной диагностике следует учитывать стимулирующее дыхание действие, известное для прогестерона и синтетических прогестагенов (низкий уровень углекислого газа с компенсированным дыхательным алкалозом), которое не требует лечения.
• Анемия (мужчины): о ней сообщалось; во время лечения проверяют число эритроцитов.

Обследования до и во время лечения у женщин

• Перед лечением проводят тщательное гинекологическое обследование, включая осмотр молочных желёз и цитологическое исследование мазка с шейки матки, и необходимо исключить беременность.
• Во время комбинированного лечения слабое кровотечение или мажущие выделения в течение 3 недель приёма контрацептива не требуют прекращения лечения. Стойкое кровотечение или кровотечение, повторяющееся через регулярные промежутки, требует гинекологического обследования для исключения органического заболевания.
• Необходимо соблюдать всю информацию из SmPC комбинированного контрацептива.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность и грудное вскармливание: противопоказан. У женщин детородного возраста перед лечением необходимо исключить беременность. Около 0,2 % дозы выделяется с грудным молоком, примерно 1 мкг/кг.
• Фертильность у женщин: при комбинированном лечении овуляция подавлена, поэтому женщина бесплодна на время приёма.
• Фертильность у мужчин: образование сперматозоидов подавляется в течение нескольких недель и постепенно восстанавливается через несколько месяцев после прекращения приёма; половое влечение и потенция снижаются обратимо.

Лактоза

Каждая таблетка содержит 103,31 мг лактозы. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы и галактозы принимать его не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Androcur может вызывать вялость и снижение жизненной активности и может ухудшать концентрацию внимания. Пациентов, чья работа требует высокого уровня концентрации внимания, например водителей и операторов машин, следует предупредить.

Таблетки Androcur не требуют особых условий хранения. Они выпускаются в блистерах из ПВХ/алюминия; в упаковке 50 таблеток (5 блистеров по 10).

5 лет.

Только по рецепту (Rx). Androcur — таблетки, которые принимает сам пациент, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. У женщин детородного возраста перед началом лечения необходимо исключить беременность, а SmPC требует во время лечения наблюдения для выявления менингиомы, регулярных проверок функции печени и регулярных проверок функции надпочечников.