Cyproteron

Octan cyproteronu jest antyandrogenem: kompetycyjnie hamuje działanie androgenów, które w niewielkich ilościach wytwarza także organizm kobiety. Ma ponadto działanie progestagenne i antygonadotropowe. U mężczyzn działania te zmniejszają popęd płciowy i potencję, hamują czynność gonad i chronią gruczoł krokowy przed androgenami pochodzenia jądrowego i nadnerczowego. Zmiany są odwracalne po przerwaniu leczenia.

Mechanizm działania

• Blokada receptorów androgenowych: octan cyproteronu zapobiega działaniu androgenów na zależne od nich narządy docelowe. W raku gruczołu krokowego blokuje wiązanie dihydrotestosteronu z receptorami komórki nowotworowej.
• Ośrodkowe działanie antygonadotropowe: hamuje wydzielanie hormonu luteinizującego, co zmniejsza syntezę testosteronu w jądrach, a tym samym stężenie testosteronu w surowicy. Dzieje się tak również w skojarzeniu z agonistami GnRH, a lek zmniejsza początkowy wzrost stężenia testosteronu wywoływany przez te leki.
• Działanie progestagenne: działa także jak progestagen. Przy największych dawkach obserwowano tendencję do umiarkowanego wzrostu stężenia prolaktyny.
• U kobiet: hirsutyzm ustępuje, podobnie jak łysienie androgenowe i nadmierna aktywność gruczołów łojowych. Owulacja jest hamowana w trakcie leczenia.
• U mężczyzn: opisane działania to zmniejszenie popędu płciowego i potencji, zahamowanie czynności gonad, zmniejszona aktywność gruczołów łojowych oraz wpływ na wzrost włosów.
• Aktywny metabolit: pochodna 15β-hydroksylowa jest głównym metabolitem w osoczu; według DrugBank zachowuje aktywność antyandrogenową przy mniejszej aktywności progestagennej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: całkowite po podaniu doustnym w szerokim zakresie dawek; bezwzględna biodostępność jest praktycznie całkowita (88% dawki). Po 50 mg maksymalne stężenie w surowicy wynosi około 140 ng/ml i jest osiągane po około 3 godzinach.
• Dystrybucja: prawie całkowicie wiąże się z albuminami osocza; frakcja niezwiązana wynosi około 3,5–4%. Ponieważ wiązanie jest niespecyficzne, zmiany stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) nie zmieniają jego kinetyki. Przy długim końcowym okresie półtrwania i codziennym dawkowaniu stężenia w surowicy kumulują się około trzykrotnie.
• Metabolizm: poprzez hydroksylację i sprzęganie; głównym metabolitem w osoczu jest pochodna 15β-hydroksylowa. Metabolizm fazy I zachodzi głównie z udziałem CYP3A4.
• Eliminacja: stężenia w surowicy zmniejszają się w ciągu około 24–120 godzin, przy okresie półtrwania w fazie eliminacji 43,9 ± 12,8 godziny i całkowitym klirensie surowiczym 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Część dawki jest wydalana w postaci niezmienionej z żółcią; większość jest wydalana w postaci metabolitów, przy stosunku moczu do żółci 3:7. Wydalanie przez nerki i z żółcią odpowiada okresowi półtrwania 1,9 doby, a eliminacja metabolitów z osocza — 1,7 doby.
• Mleko matki: około 0,2% dawki przenika do mleka, około 1 mikrograma/kg.
• Szczególne grupy pacjentów: SmPC nie podaje danych farmakokinetycznych dla szczególnych grup; w sprawie osób w podeszłym wieku oraz zaburzeń czynności nerek i wątroby patrz Podawanie i dawkowanie.

Octan cyproteronu jest dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym, a nie w centralnej procedurze UE. Poniższe wskazania pochodzą z hiszpańskiego SmPC dla Androcur 50 mg tabletki, który wymienia jedno dodatkowe zastosowanie u mężczyzn; informacje o produkcie w innych krajach mogą się różnić.

U mężczyzn

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego zależny od hormonów: leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego zależnego od hormonów.
• Początek leczenia analogami GnRH: zmniejszenie stężenia androgenów na początku leczenia analogami GnRH.
• Uderzenia gorąca: leczenie uderzeń gorąca spowodowanych zmniejszonym stężeniem androgenów.

U kobiet

• Ciężka androgenizacja: ciężkie objawy androgenizacji, na przykład bardzo nasilony hirsutyzm lub ciężkie łysienie androgenowe, często z ciężkim trądzikiem i/lub łojotokiem. Octan cyproteronu 50 mg jest wskazany, gdy nie uzyskano zadowalających wyników po zastosowaniu produktów zawierających mniejsze dawki octanu cyproteronu lub innych opcji leczenia.

Przeciwwskazania zależą od wskazania i płci pacjenta.

• Wszyscy pacjenci: nadwrażliwość na octan cyproteronu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; choroby wątroby; zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotora; oponiak lub oponiak w wywiadzie; ciężka przewlekła depresja.
• Kobiety: obecne lub przebyte guzy wątroby; choroby wyniszczające; obecne lub przebyte procesy zakrzepowo-zatorowe; ciężka cukrzyca ze zmianami naczyniowymi; niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
• Mężczyźni leczeni z powodu zaawansowanego raka gruczołu krokowego zależnego od hormonów: obowiązuje ta sama lista z następującymi różnicami. Guzy wątroby są przeciwwskazaniem do leczenia tylko wtedy, gdy nie są spowodowane przerzutami; choroby wyniszczające stanowią wyjątek w zaawansowanym raku gruczołu krokowego zależnym od hormonów; wymieniono tylko obecny proces zakrzepowo-zatorowy, nie przebyty; ciężka cukrzyca ze zmianami naczyniowymi i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa nie są wymienione dla tego wskazania (patrz Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w części Specjalne ostrzeżenia).
• Kobiety, dodatkowo: ciąża; karmienie piersią; żółtaczka lub uporczywy świąd w czasie ciąży w wywiadzie; opryszczka ciężarnych w wywiadzie. Gdy równocześnie stosuje się złożony doustny środek antykoncepcyjny, obowiązują również jego własne przeciwwskazania.

Najcięższe reakcje związane z Androcur to toksyczność wątrobowa, łagodne i złośliwe guzy wątroby, które mogą powodować zagrażający życiu krwotok do jamy brzusznej, oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Zgłaszano także oponiaki (pojedyncze lub mnogie). SmPC wymienia reakcje osobno dla mężczyzn i kobiet.

U mężczyzn

Najczęstsze reakcje to zmniejszone libido, zaburzenia erekcji i odwracalne zahamowanie wytwarzania plemników.

Bardzo częste (≥1/10): zaburzenia psychiczne — zmniejszone libido, zaburzenia erekcji; układ rozrodczy — odwracalne zahamowanie spermatogenezy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; obniżony nastrój i przemijający niepokój; duszność; toksyczność wątrobowa, w tym żółtaczka, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby; ginekomastia; zmęczenie, uderzenia gorąca i pocenie się.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wysypka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): oponiak; reakcja nadwrażliwości.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): łagodne i złośliwe guzy wątroby.

Częstość nieznana: niedokrwistość; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (nie ustalono związku przyczynowego); krwotok do jamy brzusznej; osteoporoza.

Ginekomastia, czasem z bolesnością sutków, zwykle ustępuje po odstawieniu leku. Wytwarzanie plemników jest hamowane w ciągu kilku tygodni i stopniowo powraca kilka miesięcy po odstawieniu; zmniejszenie popędu płciowego i potencji również jest odwracalne. Długotrwałe pozbawienie androgenów u mężczyzn może prowadzić do osteoporozy.

U kobiet

Najczęściej zgłaszane reakcje to krwawienie lub plamienie, zwiększenie masy ciała i obniżony nastrój. Lista w SmPC opiera się na doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego nie udało się oszacować częstości większości reakcji.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): oponiak.

Częstość nieznana: łagodne i złośliwe guzy wątroby z krwotokiem do jamy brzusznej; reakcje nadwrażliwości; zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; obniżony nastrój, przemijający niepokój, zwiększone lub zmniejszone libido; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (nie ustalono związku przyczynowego); duszność; toksyczność wątrobowa, żółtaczka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby; wysypka; zahamowanie owulacji, ból piersi, krwawienie; zmęczenie.

W trakcie leczenia skojarzonego owulacja jest zahamowana, więc kobieta jest niepłodna w czasie jego stosowania.

Octan cyproteronu jest metabolizowany przez CYP3A4. Nie przeprowadzono klinicznych badań interakcji, więc poniższe interakcje z CYP3A4 są oczekiwane na podstawie metabolizmu, a nie zmierzone.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, rytonawir i inne): oczekuje się, że hamują metabolizm octanu cyproteronu.
• Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, produkty zawierające dziurawiec): mogą zmniejszać stężenia octanu cyproteronu.
• Hamowanie enzymów przy dużych dawkach: badania in vitro wskazują, że przy dużych dawkach terapeutycznych (100 mg trzy razy na dobę) możliwe jest hamowanie CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 i 2D6.
• Statyny: ryzyko miopatii lub rabdomiolizy podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych głównie przez CYP3A4 może wzrosnąć, gdy podaje się je z dużymi dawkami terapeutycznymi octanu cyproteronu, ponieważ mają wspólny szlak.
• Leki przeciwcukrzycowe: w cukrzycy zapotrzebowanie na doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę może się zmieniać w trakcie leczenia, dlatego konieczny jest ścisły nadzór lekarski.
• Alkohol: DrugBank zaleca unikanie alkoholu.
• Złożony doustny środek antykoncepcyjny: u kobiet w wieku rozrodczym Androcur podaje się ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (najlepiej cyproteron–etynyloestradiol); obowiązuje SmPC tego produktu, w tym jego przeciwwskazania i zalecenia dotyczące pominiętych tabletek.
• Pokarm: tabletki połyka się z niewielką ilością płynu po posiłku.

Tabletki Androcur przyjmuje się doustnie z niewielką ilością płynu po posiłku. Dawka zależy od wskazania i płci pacjenta; u mężczyzn maksymalna dawka dobowa wynosi 300 mg. Czas trwania leczenia określa się indywidualnie, a zmiany dawki i odstawienie przeprowadza się stopniowo.

Dawki u mężczyzn

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego zależny od hormonów: 200–300 mg na dobę (2 tabletki dwa lub trzy razy na dobę). Leczenia nie wolno przerywać ani zmniejszać dawki po poprawie lub remisji.
• Początek leczenia agonistami GnRH: 200 mg na dobę (2 tabletki dwa razy na dobę) samodzielnie przez 5–7 dni, następnie 200 mg na dobę przez 3–4 tygodnie razem z agonistą GnRH w zalecanej dawce.
• Uderzenia gorąca w trakcie leczenia analogami GnRH lub po obustronnej orchidektomii: 50–150 mg na dobę (1–3 tabletki), w razie potrzeby zwiększane do 300 mg na dobę (2 tabletki trzy razy na dobę).

Dawki u kobiet

• Kobiety w wieku rozrodczym: przed leczeniem należy wykluczyć ciążę. Leczenie rozpoczyna się w dniu 1 cyklu (pierwszy dzień krwawienia); tylko przy braku miesiączki można je rozpocząć od razu, licząc ten dzień jako dzień 1. W dniach 1–10 cyklu przyjmuje się 2 tabletki (100 mg) raz na dobę po posiłku. Dodatkowo w dniach 1–21, codziennie o tej samej porze, przyjmuje się złożony doustny środek antykoncepcyjny (najlepiej cyproteron–etynyloestradiol) w celu ochrony antykoncepcyjnej i stabilizacji cyklu. Następuje 7-dniowa przerwa z krwawieniem z odstawienia. Następny cykl rozpoczyna się dokładnie cztery tygodnie po pierwszym, w tym samym dniu tygodnia, niezależnie od tego, czy krwawienie ustało.
• Po poprawie klinicznej: dawkę Androcur można zmniejszyć do 1 lub pół tabletki (50 lub 25 mg na dobę) w ciągu 10 dni przyjmowanych razem ze środkiem antykoncepcyjnym; sam środek antykoncepcyjny może wtedy wystarczyć.
• Kobiety po menopauzie lub po histerektomii: Androcur można podawać samodzielnie, bez środka antykoncepcyjnego. W zależności od nasilenia średnia dawka wynosi 1 lub pół tabletki (50 lub 25 mg) raz na dobę przez 21 dni, a następnie 7 dni bez leku.
• Czas trwania: korzyści i ryzyko ocenia się ponownie na początku menopauzy, a długotrwałego stosowania przez wiele lat należy unikać (patrz Oponiak).
• Brak krwawienia z odstawienia: jeśli w czasie przerwy nie wystąpi krwawienie, leczenie przerywa się do czasu wykluczenia ciąży.

Pominięte tabletki (kobiety)

• Jeśli złożony środek antykoncepcyjny przyjęto z ponad 12-godzinnym opóźnieniem, ochrona antykoncepcyjna w tym cyklu może być zmniejszona; należy postępować zgodnie z SmPC tego produktu.
• Pominięcie Androcur może osłabić jego działanie i wywołać krwawienie międzymiesiączkowe. Leczenie kontynuuje się zgodnie z planem, pominięte tabletki wyrzuca się i nigdy nie przyjmuje się dwóch tabletek, aby nadrobić pominiętą. W tym cyklu stosuje się dodatkową niehormonalną metodę antykoncepcji (nie metodę rytmu ani pomiaru temperatury). Jeśli po tym cyklu nie wystąpi krwawienie, przed wznowieniem leczenia wyklucza się ciążę.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: nie jest wskazany u chłopców, młodzieży płci męskiej ani u osób w wieku poniżej 18 lat z powodu braku danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. U kobiet jest wskazany dopiero po zakończeniu dojrzewania; nie wolno go podawać wcześniej, ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na wzrost kości na długość i na jeszcze niestabilną oś hormonalną.
• Osoby w podeszłym wieku: żadne dane nie sugerują konieczności dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazany w chorobach wątroby (to znaczy do czasu, aż wartości czynności wątroby wrócą do normy).
• Zaburzenia czynności nerek: żadne dane nie sugerują konieczności dostosowania dawki.

Oponiak

• Zgłaszano oponiaki (pojedyncze i mnogie) po octanie cyproteronu, głównie przy dawkach 25 mg i większych. Ryzyko rośnie wraz ze wzrostem dawki skumulowanej, a duże dawki skumulowane mogą zostać osiągnięte przy stosowaniu przez kilka lat lub przy krótszym leczeniu dużymi dawkami dobowymi. Francuskie badanie kohortowe wykazało tę skumulowaną, zależną od dawki zależność (SmPC, punkt 5.1).
• Zgodnie z praktyką kliniczną pacjentów należy monitorować pod kątem oponiaka. Jeśli u pacjenta leczonego Androcur rozpoznano oponiaka, Androcur i każdy inny produkt zawierający cyproteron należy odstawić na stałe.
• Cyproteron jest przeciwwskazany u każdej osoby z oponiakiem lub oponiakiem w wywiadzie. Niektóre dane sugerują, że ryzyko może się zmniejszyć po odstawieniu cyproteronu.
• Moc 50 mg jest ograniczona: w ciężkiej androgenizacji u kobiet tylko wtedy, gdy produkty cyproteronu o mniejszej dawce lub inne opcje nie zadziałały. Po osiągnięciu zadowalającego wyniku utrzymuje się najmniejszą skuteczną dawkę.
• U kobiet należy unikać długotrwałego stosowania przez wiele lat, a korzyści i ryzyko ocenia się ponownie na początku menopauzy.
• Te ograniczenia wynikają z przeglądu ryzyka oponiaka w UE z 2020 roku.

Toksyczność wątrobowa i guzy wątroby

• Obserwowano bezpośrednią toksyczność wątrobową (żółtaczka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby). Przy dawkach 100 mg i większych zgłaszano przypadki śmiertelne, większość u mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Toksyczność zależy od dawki i zwykle pojawia się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
• Czynność wątroby bada się przed leczeniem, w regularnych odstępach w jego trakcie oraz za każdym razem, gdy jakikolwiek objaw lub oznaka sugeruje toksyczność wątrobową. Jeśli toksyczność zostanie potwierdzona, Androcur należy odstawić.
• Łagodne i złośliwe guzy wątroby powodowały zagrażające życiu krwotoki do jamy brzusznej, sporadycznie u kobiet (częstość nieznana) i bardzo rzadko u mężczyzn. Silny ból w nadbrzuszu, powiększona wątroba lub oznaki krwotoku do jamy brzusznej powinny skłonić do rozważenia guza wątroby.
• Odstawienie leczenia należy rozważyć w przypadku żółtaczki lub zwiększonej aktywności aminotransferaz, zaburzeń oczu (utrata wzroku, podwójne widzenie, zmiany naczyniowe siatkówki) i silnych bólów głowy.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

• Zgłaszano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, choć nie ustalono związku przyczynowego. Ryzyko jest większe u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi (takimi jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub zawał mięśnia sercowego), przebytym udarem lub zaawansowanym nowotworem złośliwym.
• U mężczyzn z nieoperacyjnym rakiem gruczołu krokowego, wcześniejszymi procesami zakrzepowo-zatorowymi, niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub ciężką cukrzycą ze zmianami naczyniowymi przed przepisaniem leku należy w każdym przypadku starannie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści.

Inne kontrole

• Czynność nadnerczy: sprawdzana regularnie, ponieważ dane niekliniczne sugerują możliwe zahamowanie z powodu działania podobnego do kortykosteroidów przy dużych dawkach.
• Cukrzyca: ścisły nadzór lekarski, ponieważ zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe może się zmieniać.
• Duszność: przy dużych dawkach może wystąpić duszność; diagnostyka różnicowa powinna uwzględniać działanie pobudzające oddychanie, znane dla progesteronu i syntetycznych progestagenów (małe stężenie dwutlenku węgla z wyrównaną zasadowicą oddechową), które nie wymaga leczenia.
• Niedokrwistość (mężczyźni): była zgłaszana; w trakcie leczenia kontroluje się liczbę krwinek czerwonych.

Badania przed leczeniem i w jego trakcie u kobiet

• Przed leczeniem wykonuje się dokładne badanie ginekologiczne, obejmujące piersi i cytologię szyjki macicy, i należy wykluczyć ciążę.
• W trakcie leczenia skojarzonego lekkie krwawienie lub plamienie w ciągu 3 tygodni przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie wymaga przerwania leczenia. Uporczywe krwawienie lub krwawienie nawracające w regularnych odstępach wymaga badania ginekologicznego w celu wykluczenia choroby organicznej.
• Należy przestrzegać wszystkich informacji zawartych w SmPC złożonego środka antykoncepcyjnego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża i karmienie piersią: przeciwwskazany. U kobiet w wieku rozrodczym przed leczeniem należy wykluczyć ciążę. Około 0,2% dawki jest wydzielane do mleka matki, około 1 mikrograma/kg.
• Płodność u kobiet: w trakcie leczenia skojarzonego owulacja jest zahamowana, więc kobieta jest niepłodna w czasie jego stosowania.
• Płodność u mężczyzn: wytwarzanie plemników jest hamowane przez kilka tygodni i stopniowo powraca kilka miesięcy po odstawieniu; popęd płciowy i potencja zmniejszają się w sposób odwracalny.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 103,31 mg laktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy lub galaktozy nie powinni go przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Androcur może powodować znużenie i zmniejszoną witalność oraz może pogarszać koncentrację. Pacjentów, których praca wymaga dużego stopnia koncentracji, takich jak kierowcy i operatorzy maszyn, należy o tym ostrzec.

Tabletki Androcur nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z PVC/aluminium; opakowanie zawiera 50 tabletek (5 blistrów po 10).

5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx). Androcur jest tabletką przyjmowaną przez pacjenta, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a SmPC wymaga w trakcie leczenia monitorowania pod kątem oponiaka, regularnych badań czynności wątroby i regularnej kontroli czynności nadnerczy.