Cyproteron

Cyproteronacetaat is een anti-androgeen: het remt competitief het effect van androgenen, die ook het vrouwelijk lichaam in kleine hoeveelheden aanmaakt. Daarnaast heeft het progestagene en antigonadotrope werking. Bij mannen verminderen deze werkingen de zin in seks en de potentie, remmen ze de gonadale functie en beschermen ze de prostaat tegen androgenen van testiculaire en adrenale oorsprong. De veranderingen zijn omkeerbaar wanneer de behandeling wordt gestopt.

Werkingsmechanisme

• Blokkade van androgeenreceptoren: cyproteronacetaat voorkomt dat androgenen inwerken op androgeenafhankelijke doelorganen. Bij prostaatkanker blokkeert het de binding van dihydrotestosteron aan de receptoren van de tumorcel.
• Centraal antigonadotroop effect: het remt de afgifte van luteïniserend hormoon, waardoor de testosteronsynthese in de testes en daarmee het serumtestosteron daalt. Dit gebeurt ook in combinatie met GnRH-agonisten, en het vermindert de aanvankelijke stijging van testosteron die deze geneesmiddelen veroorzaken.
• Progestagene werking: het werkt ook als een progestageen. Bij de hoogste doses is een neiging tot een matige stijging van prolactine waargenomen.
• Bij vrouwen: hirsutisme neemt af, evenals androgenetische alopecia en overactiviteit van de talgklieren. De ovulatie wordt tijdens de behandeling geremd.
• Bij mannen: de beschreven effecten zijn verminderde zin in seks en potentie, geremde gonadale functie, verminderde activiteit van de talgklieren en een invloed op de haargroei.
• Actieve metaboliet: het 15β-hydroxyderivaat is de belangrijkste plasmametaboliet; DrugBank beschrijft dat het de anti-androgene activiteit behoudt met minder progestagene activiteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie: volledig na orale toediening over een breed doseringsbereik; de absolute biologische beschikbaarheid is vrijwel volledig (88% van de dosis). Na 50 mg is de piekserumspiegel ongeveer 140 ng/ml, bereikt na ongeveer 3 uur.
• Distributie: bijna volledig gebonden aan plasma-albumine; de ongebonden fractie bedraagt ongeveer 3,5–4%. Omdat de binding niet-specifiek is, veranderen wijzigingen in het geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) de kinetiek niet. Met de lange terminale halfwaardetijd en dagelijkse toediening stapelen de serumspiegels zich ongeveer driemaal op.
• Metabolisme: via hydroxyleringen en conjugaties; de belangrijkste plasmametaboliet is het 15β-hydroxyderivaat. Het fase I-metabolisme verloopt voornamelijk via CYP3A4.
• Eliminatie: de serumspiegels dalen over ongeveer 24–120 uur, met een eliminatiehalfwaardetijd van 43,9 ± 12,8 uur en een totale serumklaring van 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Een deel van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de gal; het grootste deel wordt uitgescheiden als metabolieten, met een verhouding urine tot gal van 3:7. De renale en biliaire uitscheiding komt overeen met een halfwaardetijd van 1,9 dagen en de plasma-eliminatie van de metabolieten met 1,7 dagen.
• Moedermelk: ongeveer 0,2% van de dosis gaat over in de melk, ongeveer 1 microgram/kg.
• Speciale populaties: de SmPC geeft geen farmacokinetische gegevens voor speciale groepen; zie Toediening en dosering voor ouderen en voor nier- en leverfunctiestoornis.

Cyproteronacetaat is nationaal toegelaten, niet via een centrale EU-procedure. De onderstaande indicaties zijn afkomstig uit de Spaanse SmPC van Androcur 50 mg tabletten, waarin één extra toepassing bij mannen staat; de productinformatie in andere landen kan afwijken.

Bij mannen

• Gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom: behandeling van gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom.
• Begin van behandeling met GnRH-analogen: verlaging van de androgeenspiegels aan het begin van de behandeling met GnRH-analogen.
• Opvliegers: behandeling van opvliegers door verlaagde androgeenspiegels.

Bij vrouwen

• Ernstige androgenisatie: ernstige verschijnselen van androgenisatie, bijvoorbeeld zeer uitgesproken hirsutisme of ernstige androgenetische alopecia, vaak met ernstige acne en/of seborroe. Cyproteronacetaat 50 mg is geïndiceerd wanneer met producten die lagere doses cyproteronacetaat bevatten of met andere behandelopties geen bevredigende resultaten zijn bereikt.

De contra-indicaties hangen af van de indicatie en van het geslacht van de patiënt.

• Alle patiënten: overgevoeligheid voor cyproteronacetaat of voor een van de hulpstoffen; leverziekte; syndroom van Dubin-Johnson of syndroom van Rotor; een meningeoom of een meningeoom in de voorgeschiedenis; ernstige chronische depressie.
• Vrouwen: huidige of eerdere levertumoren; slopende ziekten; huidige of eerdere trombo-embolische processen; ernstige diabetes met vaatveranderingen; sikkelcelanemie.
• Mannen die worden behandeld voor gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom: dezelfde lijst geldt met deze verschillen. Levertumoren zijn alleen een contra-indicatie als ze niet het gevolg zijn van metastasen; slopende ziekten vormen een uitzondering bij gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom; alleen een huidig trombo-embolisch proces staat vermeld, geen eerder proces; ernstige diabetes met vaatveranderingen en sikkelcelanemie worden voor deze indicatie niet genoemd (zie Trombo-embolische voorvallen onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Vrouwen, aanvullend: zwangerschap; borstvoeding; geelzucht of aanhoudende jeuk tijdens een zwangerschap in de voorgeschiedenis; herpes gestationis in de voorgeschiedenis. Wanneer tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum wordt gebruikt, gelden ook de eigen contra-indicaties daarvan.

De ernstigste reacties die met Androcur samenhangen, zijn levertoxiciteit, goedaardige en kwaadaardige levertumoren die levensbedreigende intra-abdominale bloedingen kunnen veroorzaken, en trombo-embolische voorvallen. Ook meningeomen (enkelvoudig of meervoudig) zijn gemeld. De SmPC vermeldt de reacties apart voor mannen en vrouwen.

Bij mannen

De meest voorkomende reacties zijn verminderde libido, erectiestoornis en omkeerbare remming van de spermaproductie.

Zeer vaak (≥1/10): psychiatrisch — verminderde libido, erectiestoornis; voortplantingsstelsel — omkeerbare remming van de spermatogenese.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gewichtstoename of gewichtsafname; depressieve stemming en tijdelijke rusteloosheid; dyspneu; levertoxiciteit, waaronder geelzucht, hepatitis en leverfalen; gynaecomastie; vermoeidheid, opvliegers en zweten.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): uitslag.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): meningeoom; overgevoeligheidsreactie.

Zeer zelden (<1/10.000): goedaardige en kwaadaardige levertumoren.

Niet bekend: anemie; trombo-embolische voorvallen (een oorzakelijk verband is niet vastgesteld); intra-abdominale bloeding; osteoporose.

Gynaecomastie, soms met gevoelige tepels, verdwijnt meestal als het geneesmiddel wordt gestopt. De spermaproductie wordt binnen enkele weken geremd en herstelt geleidelijk enkele maanden na het stoppen; ook de afname van zin in seks en potentie is omkeerbaar. Langdurige androgeendeprivatie bij mannen kan leiden tot osteoporose.

Bij vrouwen

De meest gemelde reacties zijn bloedingen of spotting, gewichtstoename en depressieve stemming. De lijst in de SmPC is gebaseerd op ervaring na het in de handel brengen, waardoor de frequenties voor de meeste reacties niet konden worden geschat.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): meningeoom.

Niet bekend: goedaardige en kwaadaardige levertumoren met intra-abdominale bloeding; overgevoeligheidsreacties; gewichtstoename of gewichtsafname; depressieve stemming, tijdelijke rusteloosheid, verhoogde of verminderde libido; trombo-embolische voorvallen (een oorzakelijk verband is niet vastgesteld); dyspneu; levertoxiciteit, geelzucht, hepatitis, leverfalen; uitslag; remming van de ovulatie, borstpijn, bloedingen; vermoeidheid.

Onder de gecombineerde behandeling is de ovulatie geremd, dus de vrouw is onvruchtbaar zolang zij het gebruikt.

Cyproteronacetaat wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Er zijn geen klinische interactiestudies uitgevoerd, dus de onderstaande CYP3A4-interacties worden verwacht op basis van het metabolisme en zijn niet gemeten.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir en andere): naar verwachting remmen zij het metabolisme van cyproteronacetaat.
• CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, producten die sint-janskruid bevatten): kunnen de concentraties cyproteronacetaat verlagen.
• Enzymremming bij hoge doses: in-vitrostudies wijzen erop dat remming van CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 en 2D6 mogelijk is bij hoge therapeutische doses (driemaal daags 100 mg).
• Statines: het risico op myopathie of rabdomyolyse met HMG-CoA-reductaseremmers die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan toenemen wanneer ze samen met hoge therapeutische doses cyproteronacetaat worden gegeven, omdat ze dezelfde route delen.
• Antidiabetica: bij diabetes kan de behoefte aan orale antidiabetica of insuline tijdens de behandeling veranderen, dus strikt medisch toezicht is nodig.
• Alcohol: DrugBank adviseert alcohol te vermijden.
• Gecombineerd oraal anticonceptivum: bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt Androcur gegeven met een gecombineerd oraal anticonceptivum (bij voorkeur cyproteron–ethinylestradiol); de eigen SmPC van dat product is van toepassing, inclusief de contra-indicaties en het advies bij vergeten tabletten.
• Voedsel: de tabletten worden na een maaltijd met wat vloeistof ingeslikt.

Androcur tabletten worden oraal ingenomen met wat vloeistof na een maaltijd. De dosis hangt af van de indicatie en het geslacht van de patiënt; bij mannen is de maximale dagdosis 300 mg. De duur van de behandeling wordt individueel bepaald, en dosiswijzigingen en stoppen gebeuren geleidelijk.

Doses bij mannen

• Gevorderd hormoonafhankelijk prostaatcarcinoom: 200–300 mg per dag (2 tabletten twee- of driemaal daags). De behandeling mag niet worden onderbroken of de dosis verlaagd na verbetering of remissie.
• Begin van behandeling met GnRH-agonisten: 200 mg per dag (2 tabletten tweemaal daags) alleen gedurende 5–7 dagen, daarna 200 mg per dag gedurende 3–4 weken samen met een GnRH-agonist in de aanbevolen dosis.
• Opvliegers tijdens behandeling met GnRH-analogen of na bilaterale orchidectomie: 50–150 mg per dag (1–3 tabletten), zo nodig verhoogd tot 300 mg per dag (2 tabletten driemaal daags).

Doses bij vrouwen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: vóór de behandeling moet zwangerschap worden uitgesloten. De behandeling begint op dag 1 van de cyclus (de eerste dag van de bloeding); alleen bij amenorroe mag zij onmiddellijk beginnen, waarbij die dag als dag 1 telt. Op dag 1–10 van de cyclus worden eenmaal daags 2 tabletten (100 mg) na een maaltijd ingenomen. Daarnaast wordt op dag 1–21 elke dag op hetzelfde tijdstip een gecombineerd oraal anticonceptivum (bij voorkeur cyproteron–ethinylestradiol) ingenomen, voor anticonceptieve bescherming en cyclusstabilisatie. Daarna volgt een pauze van 7 dagen, met onttrekkingsbloeding. De volgende cyclus begint precies vier weken na de eerste, op dezelfde dag van de week, ongeacht of de bloeding is gestopt.
• Na klinische verbetering: de dosis Androcur kan worden verlaagd tot 1 of een halve tablet (50 of 25 mg per dag) gedurende de 10 dagen naast het anticonceptivum; het anticonceptivum alleen kan dan voldoende zijn.
• Postmenopauzale vrouwen of vrouwen na een hysterectomie: Androcur kan alleen worden gegeven, zonder anticonceptivum. Afhankelijk van de ernst is de gemiddelde dosis 1 of een halve tablet (50 of 25 mg) eenmaal daags gedurende 21 dagen, gevolgd door 7 dagen zonder geneesmiddel.
• Duur: het voordeel en het risico worden aan het begin van de menopauze opnieuw beoordeeld, en langdurig gebruik gedurende jaren moet worden vermeden (zie Meningeoom).
• Geen onttrekkingsbloeding: als er tijdens de pauze geen bloeding optreedt, wordt de behandeling gestaakt totdat zwangerschap is uitgesloten.

Vergeten tabletten (vrouwen)

• Als het gecombineerde anticonceptivum meer dan 12 uur te laat wordt ingenomen, kan de anticonceptieve bescherming in die cyclus verminderd zijn; volg de SmPC van dat product.
• Het vergeten van Androcur kan het effect verminderen en tussentijds bloedverlies veroorzaken. De behandeling wordt volgens schema voortgezet, de vergeten tabletten worden weggegooid en er worden nooit twee tabletten genomen om een vergeten tablet goed te maken. In die cyclus wordt een extra niet-hormonale anticonceptiemethode gebruikt (niet de ritme- of temperatuurmethoden). Als er na die cyclus geen bloeding volgt, wordt zwangerschap uitgesloten voordat de behandeling wordt hervat.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: niet geïndiceerd bij jongens, mannelijke adolescenten of personen jonger dan 18 jaar, bij gebrek aan gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Bij vrouwen is het alleen geïndiceerd nadat de puberteit is afgerond; het mag niet eerder worden gegeven, omdat een ongunstig effect op de lengtegroei en op de nog niet stabiele endocriene as niet kan worden uitgesloten.
• Ouderen: er zijn geen gegevens die een dosisaanpassing suggereren.
• Leverfunctiestoornis: gecontra-indiceerd bij leverziekte (dat wil zeggen totdat de leverfunctiewaarden weer normaal zijn).
• Nierfunctiestoornis: er zijn geen gegevens die een dosisaanpassing suggereren.

Meningeoom

• Meningeomen (enkelvoudig en meervoudig) zijn gemeld met cyproteronacetaat, voornamelijk bij doses van 25 mg en hoger. Het risico neemt toe naarmate de cumulatieve dosis toeneemt, en hoge cumulatieve doses kunnen worden bereikt door gebruik gedurende meerdere jaren of door kortere behandeling met hoge dagdoses. Een Franse cohortstudie vond dit cumulatieve, dosisafhankelijke verband (SmPC, rubriek 5.1).
• In overeenstemming met de klinische praktijk moeten patiënten op meningeoom worden gecontroleerd. Als bij een patiënt die met Androcur wordt behandeld een meningeoom wordt vastgesteld, moeten Androcur en elk ander product dat cyproteron bevat definitief worden gestaakt.
• Cyproteron is gecontra-indiceerd bij iedereen met een meningeoom of een meningeoom in de voorgeschiedenis. Sommige gegevens suggereren dat het risico kan dalen nadat cyproteron is gestopt.
• De sterkte van 50 mg is beperkt: bij ernstige androgenisatie bij vrouwen alleen wanneer cyproteronproducten met een lagere dosis of andere opties niet hebben gewerkt. Zodra een bevredigend resultaat is bereikt, wordt de laagste werkzame dosis aangehouden.
• Bij vrouwen moet langdurig gebruik gedurende jaren worden vermeden, en het voordeel en het risico worden aan het begin van de menopauze opnieuw beoordeeld.
• Deze beperkingen volgen op een EU-beoordeling van het meningeoomrisico in 2020.

Levertoxiciteit en levertumoren

• Directe levertoxiciteit (geelzucht, hepatitis, leverfalen) is waargenomen. Bij doses van 100 mg en hoger zijn fatale gevallen gemeld, de meeste bij mannen met gevorderde prostaatkanker. De toxiciteit is dosisafhankelijk en verschijnt meestal enkele maanden na de start.
• De leverfunctie wordt getest vóór de behandeling, met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling en telkens wanneer een symptoom of teken op levertoxiciteit wijst. Als de toxiciteit wordt bevestigd, moet Androcur worden gestaakt.
• Goedaardige en kwaadaardige levertumoren hebben levensbedreigende intra-abdominale bloedingen veroorzaakt, soms bij vrouwen (frequentie niet bekend) en zeer zelden bij mannen. Ernstige pijn in de bovenbuik, een vergrote lever of tekenen van een intra-abdominale bloeding moeten doen denken aan een levertumor.
• Stoppen met de behandeling moet worden overwogen bij geelzucht of verhoogde transaminasen, oogaandoeningen (verlies van gezichtsvermogen, dubbelzien, retinale vaatlaesies) en ernstige hoofdpijn.

Trombo-embolische voorvallen

• Trombo-embolische voorvallen zijn gemeld, hoewel een oorzakelijk verband niet is vastgesteld. Het risico is hoger bij patiënten met eerdere trombotische of trombo-embolische voorvallen (zoals diepe veneuze trombose, longembolie of myocardinfarct), een eerdere beroerte of gevorderde maligniteit.
• Bij mannen met inoperabele prostaatkanker, eerdere trombo-embolische processen, sikkelcelanemie of ernstige diabetes met vaatveranderingen moet voor het voorschrijven in elk geval zorgvuldig de afweging tussen risico en voordeel worden gemaakt.

Overige controles

• Bijnierfunctie: wordt regelmatig gecontroleerd, omdat niet-klinische gegevens wijzen op mogelijke suppressie door het corticoïdachtige effect van hoge doses.
• Diabetes: strikt medisch toezicht, omdat de behoefte aan antidiabetica kan veranderen.
• Dyspneu: kortademigheid kan optreden bij hoge doses; de differentiële diagnose moet het ademhalingsstimulerende effect omvatten dat bekend is van progesteron en synthetische progestagenen (laag koolstofdioxide met gecompenseerde respiratoire alkalose), dat geen behandeling nodig heeft.
• Anemie (mannen): is gemeld; het aantal rode bloedcellen wordt tijdens de behandeling gecontroleerd.

Controles vóór en tijdens de behandeling bij vrouwen

• Vóór de behandeling wordt een grondig gynaecologisch onderzoek gedaan, inclusief de borsten en een uitstrijkje van de baarmoederhals, en zwangerschap moet worden uitgesloten.
• Tijdens de gecombineerde behandeling vereisen lichte bloedingen of spotting binnen de 3 weken met het anticonceptivum geen stopzetting. Aanhoudende bloedingen, of bloedingen die met regelmatige tussenpozen terugkomen, vragen om gynaecologisch onderzoek om organische ziekte uit te sluiten.
• Alle informatie in de SmPC van het gecombineerde anticonceptivum moet in acht worden genomen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap en borstvoeding: gecontra-indiceerd. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet vóór de behandeling zwangerschap worden uitgesloten. Ongeveer 0,2% van de dosis wordt uitgescheiden in de moedermelk, ongeveer 1 microgram/kg.
• Vruchtbaarheid bij vrouwen: de ovulatie is onder de gecombineerde behandeling geremd, dus de vrouw is onvruchtbaar zolang zij het gebruikt.
• Vruchtbaarheid bij mannen: de spermaproductie wordt over enkele weken geremd en herstelt geleidelijk enkele maanden na het stoppen; zin in seks en potentie nemen omkeerbaar af.

Lactose

Elke tablet bevat 103,31 mg lactose. Patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of problemen met de opname van glucose of galactose mogen het niet gebruiken.

Effect op het rijden

Androcur kan lusteloosheid en verminderde vitaliteit veroorzaken en de concentratie verminderen. Patiënten wier werk een hoog concentratieniveau vereist, zoals bestuurders en machinebedieners, moeten worden gewaarschuwd.

Androcur tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen; een verpakking bevat 50 tabletten (5 blisters van 10).

5 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Androcur is een tablet die door de patiënt zelf wordt ingenomen, dus wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet vóór aanvang van de behandeling zwangerschap worden uitgesloten, en de SmPC vraagt tijdens de behandeling om controle op meningeoom, regelmatige leverfunctietests en regelmatige controles van de bijnierfunctie.