Ciproterona

El acetato de ciproterona es un antiandrógeno: inhibe de forma competitiva el efecto de los andrógenos, que el cuerpo femenino también produce en pequeñas cantidades. Además tiene actividad progestágena y antigonadotrópica. En los hombres, estas acciones reducen el impulso sexual y la potencia, inhiben la función gonadal y protegen la próstata de los andrógenos de origen testicular y suprarrenal. Los cambios son reversibles al suspender el tratamiento.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de los receptores de andrógenos: el acetato de ciproterona impide que los andrógenos actúen sobre los órganos diana dependientes de andrógenos. En el cáncer de próstata bloquea la unión de la dihidrotestosterona a los receptores de la célula tumoral.
• Efecto antigonadotrópico central: inhibe la secreción de hormona luteinizante, lo que reduce la síntesis de testosterona en los testículos y, con ello, la testosterona sérica. Esto ocurre también cuando se combina con agonistas de la GnRH, y reduce el aumento inicial de testosterona que provocan esos medicamentos.
• Acción progestágena: actúa también como un progestágeno. Con las dosis más altas se ha observado una tendencia a un aumento moderado de la prolactina.
• En mujeres: disminuyen el hirsutismo, así como la alopecia androgenética y la hiperactividad de las glándulas sebáceas. La ovulación se inhibe durante el tratamiento.
• En hombres: los efectos descritos son la disminución del impulso sexual y de la potencia, la inhibición de la función gonadal, la reducción de la actividad de las glándulas sebáceas y una influencia sobre el crecimiento del pelo.
• Metabolito activo: el derivado 15β-hidroxi es el principal metabolito plasmático; DrugBank describe que conserva la actividad antiandrogénica con menor actividad progestágena.

Farmacocinética

• Absorción: completa tras la administración oral en un amplio intervalo de dosis; la biodisponibilidad absoluta es prácticamente completa (88 % de la dosis). Tras 50 mg, la concentración sérica máxima es de unos 140 ng/ml y se alcanza al cabo de unas 3 horas.
• Distribución: se une casi por completo a la albúmina plasmática; la fracción libre es de aproximadamente 3,5–4 %. Como la unión es inespecífica, los cambios en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) no alteran su cinética. Con la semivida terminal larga y la administración diaria, las concentraciones séricas se acumulan unas tres veces.
• Metabolismo: mediante hidroxilaciones y conjugaciones; el principal metabolito plasmático es el derivado 15β-hidroxi. El metabolismo de fase I se produce sobre todo por el CYP3A4.
• Eliminación: las concentraciones séricas descienden en unas 24–120 horas, con una semivida de eliminación de 43,9 ± 12,8 horas y un aclaramiento sérico total de 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Parte de la dosis se excreta sin cambios en la bilis; la mayor parte se excreta en forma de metabolitos, con una relación orina/bilis de 3:7. La excreción renal y biliar corresponde a una semivida de 1,9 días, y la eliminación plasmática de los metabolitos, a 1,7 días.
• Leche materna: aproximadamente el 0,2 % de la dosis pasa a la leche, unos 1 microgramo/kg.
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no aporta datos farmacocinéticos para grupos especiales; véase Administración y posología para los ancianos y para la insuficiencia renal y hepática.

El acetato de ciproterona está autorizado a nivel nacional, no mediante un procedimiento centralizado de la UE. Las indicaciones siguientes proceden de la ficha técnica española de Androcur 50 mg comprimidos, que recoge un uso adicional en hombres; la información del producto en otros países puede diferir.

En hombres

• Carcinoma de próstata avanzado dependiente de hormonas: tratamiento del carcinoma de próstata avanzado dependiente de hormonas.
• Inicio del tratamiento con análogos de la GnRH: reducción de los niveles de andrógenos al inicio del tratamiento con análogos de la GnRH.
• Sofocos: tratamiento de los sofocos causados por niveles reducidos de andrógenos.

En mujeres

• Androgenización grave: manifestaciones graves de androgenización, por ejemplo hirsutismo muy pronunciado o alopecia androgenética grave, a menudo con acné grave y/o seborrea. El acetato de ciproterona 50 mg está indicado cuando no se han logrado resultados satisfactorios con productos que contienen dosis más bajas de acetato de ciproterona o con otras opciones de tratamiento.

Las contraindicaciones dependen de la indicación y del sexo del paciente.

• Todos los pacientes: hipersensibilidad al acetato de ciproterona o a alguno de los excipientes; enfermedad hepática; síndrome de Dubin-Johnson o síndrome de Rotor; un meningioma o antecedentes de meningioma; depresión crónica grave.
• Mujeres: tumores hepáticos actuales o previos; enfermedades consuntivas; procesos tromboembólicos actuales o previos; diabetes grave con alteraciones vasculares; anemia de células falciformes.
• Hombres tratados por carcinoma de próstata avanzado dependiente de hormonas: se aplica la misma lista con estas diferencias. Los tumores hepáticos contraindican el tratamiento solo si no se deben a metástasis; las enfermedades consuntivas quedan exceptuadas en el carcinoma de próstata avanzado dependiente de hormonas; solo figura un proceso tromboembólico actual, no uno previo; la diabetes grave con alteraciones vasculares y la anemia de células falciformes no figuran para esta indicación (véase Eventos tromboembólicos en Precauciones especiales).
• Mujeres, además: embarazo; lactancia; antecedentes de ictericia o prurito persistente durante un embarazo; antecedentes de herpes gestacional. Cuando se utiliza al mismo tiempo un anticonceptivo oral combinado, también se aplican sus propias contraindicaciones.

Las reacciones más graves asociadas a Androcur son la toxicidad hepática, los tumores hepáticos benignos y malignos que pueden causar hemorragias intraabdominales potencialmente mortales, y los eventos tromboembólicos. También se han notificado meningiomas (únicos o múltiples). La ficha técnica recoge las reacciones por separado para hombres y mujeres.

En hombres

Las reacciones más frecuentes son la disminución de la libido, la disfunción eréctil y la inhibición reversible de la producción de espermatozoides.

Muy frecuentes (≥1/10): psiquiátricas — disminución de la libido, disfunción eréctil; aparato reproductor — inhibición reversible de la espermatogénesis.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): aumento o disminución de peso; estado de ánimo deprimido e inquietud transitoria; disnea; toxicidad hepática, incluidas ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática; ginecomastia; fatiga, sofocos y sudoración.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): erupción cutánea.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): meningioma; reacción de hipersensibilidad.

Muy raros (<1/10.000): tumores hepáticos benignos y malignos.

Frecuencia no conocida: anemia; eventos tromboembólicos (no se ha establecido una relación causal); hemorragia intraabdominal; osteoporosis.

La ginecomastia, a veces con sensibilidad en los pezones, suele desaparecer al suspender el medicamento. La producción de espermatozoides se inhibe en pocas semanas y se recupera gradualmente unos meses después de suspenderlo; la disminución del impulso sexual y de la potencia también es reversible. La privación androgénica prolongada en hombres puede causar osteoporosis.

En mujeres

Las reacciones notificadas con más frecuencia son el sangrado o manchado, el aumento de peso y el estado de ánimo deprimido. La lista de la ficha técnica se basa en la experiencia poscomercialización, por lo que no se pudieron estimar las frecuencias de la mayoría de las reacciones.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): meningioma.

Frecuencia no conocida: tumores hepáticos benignos y malignos con hemorragia intraabdominal; reacciones de hipersensibilidad; aumento o disminución de peso; estado de ánimo deprimido, inquietud transitoria, aumento o disminución de la libido; eventos tromboembólicos (no se ha establecido una relación causal); disnea; toxicidad hepática, ictericia, hepatitis, insuficiencia hepática; erupción cutánea; inhibición de la ovulación, dolor mamario, sangrado; fatiga.

La ovulación se inhibe con el tratamiento combinado, por lo que la mujer es infértil mientras lo toma.

El acetato de ciproterona se metaboliza por el CYP3A4. No se han realizado estudios clínicos de interacciones, por lo que las interacciones con el CYP3A4 que se indican a continuación se esperan a partir de su metabolismo y no se han medido.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y otros): se espera que inhiban el metabolismo del acetato de ciproterona.
• Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, productos que contienen hierba de San Juan): pueden reducir las concentraciones de acetato de ciproterona.
• Inhibición enzimática a dosis altas: los estudios in vitro indican que es posible la inhibición de CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 y 2D6 a dosis terapéuticas altas (100 mg tres veces al día).
• Estatinas: el riesgo de miopatía o rabdomiólisis con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por el CYP3A4 puede aumentar cuando se administran con dosis terapéuticas altas de acetato de ciproterona, ya que comparten la misma vía.
• Antidiabéticos: en la diabetes, la necesidad de antidiabéticos orales o de insulina puede cambiar durante el tratamiento, por lo que se precisa una estricta supervisión médica.
• Alcohol: DrugBank aconseja evitar el alcohol.
• Anticonceptivo oral combinado: en mujeres en edad fértil, Androcur se administra con un anticonceptivo oral combinado (preferentemente ciproterona–etinilestradiol); se aplica la ficha técnica propia de ese producto, incluidas sus contraindicaciones y sus indicaciones sobre los comprimidos olvidados.
• Alimentos: los comprimidos se tragan con un poco de líquido después de una comida.

Los comprimidos de Androcur se toman por vía oral con un poco de líquido después de una comida. La dosis depende de la indicación y del sexo del paciente; en hombres, la dosis diaria máxima es de 300 mg. La duración del tratamiento se define de forma individual, y los cambios de dosis y la suspensión se realizan de forma gradual.

Dosis en hombres

• Carcinoma de próstata avanzado dependiente de hormonas: 200–300 mg al día (2 comprimidos dos o tres veces al día). El tratamiento no debe interrumpirse ni reducirse la dosis tras la mejoría o la remisión.
• Inicio del tratamiento con agonistas de la GnRH: 200 mg al día (2 comprimidos dos veces al día) solo durante 5–7 días, y después 200 mg al día durante 3–4 semanas junto con un agonista de la GnRH a la dosis recomendada.
• Sofocos durante el tratamiento con análogos de la GnRH o tras una orquidectomía bilateral: 50–150 mg al día (1–3 comprimidos), que se aumentan a 300 mg al día (2 comprimidos tres veces al día) si es necesario.

Dosis en mujeres

• Mujeres en edad fértil: antes del tratamiento debe descartarse el embarazo. El tratamiento se inicia el día 1 del ciclo (el primer día de sangrado); solo en caso de amenorrea puede comenzar de inmediato, contando ese día como día 1. Los días 1–10 del ciclo se toman 2 comprimidos (100 mg) una vez al día después de una comida. Además, los días 1–21 se toma un anticonceptivo oral combinado (preferentemente ciproterona–etinilestradiol), a la misma hora cada día, para la protección anticonceptiva y la estabilización del ciclo. Sigue una pausa de 7 días, con sangrado por deprivación. El siguiente ciclo comienza exactamente cuatro semanas después del primero, el mismo día de la semana, haya cesado o no el sangrado.
• Tras la mejoría clínica: la dosis de Androcur puede reducirse a 1 o medio comprimido (50 o 25 mg al día) durante los 10 días junto con el anticonceptivo; entonces puede bastar el anticonceptivo solo.
• Mujeres posmenopáusicas o histerectomizadas: Androcur puede administrarse solo, sin anticonceptivo. Según la gravedad, la dosis media es de 1 o medio comprimido (50 o 25 mg) una vez al día durante 21 días, seguidos de 7 días sin medicamento.
• Duración: el beneficio y el riesgo se reevalúan al inicio de la menopausia, y debe evitarse el uso prolongado durante años (véase Meningioma).
• Sin sangrado por deprivación: si no se produce sangrado durante la pausa, el tratamiento se suspende hasta que se descarte el embarazo.

Comprimidos olvidados (mujeres)

• Si el anticonceptivo combinado se toma con más de 12 horas de retraso, la protección anticonceptiva puede reducirse en ese ciclo; se sigue la ficha técnica de ese producto.
• Olvidar Androcur puede reducir su efecto y provocar sangrado entre períodos. El tratamiento continúa según lo previsto, los comprimidos olvidados se desechan y nunca se toman dos comprimidos para compensar uno olvidado. En ese ciclo se utiliza un método anticonceptivo no hormonal adicional (no los métodos del ritmo ni de la temperatura). Si no se produce sangrado tras ese ciclo, se descarta el embarazo antes de reanudar el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: no está indicado en niños, adolescentes varones ni en menores de 18 años, por falta de datos de eficacia y seguridad. En mujeres solo está indicado una vez terminada la pubertad; no debe administrarse antes, porque no puede excluirse un efecto desfavorable sobre el crecimiento longitudinal y sobre el eje endocrino aún no estable.
• Ancianos: ningún dato sugiere un ajuste de la dosis.
• Insuficiencia hepática: contraindicado en la enfermedad hepática (es decir, hasta que los valores de la función hepática hayan vuelto a la normalidad).
• Insuficiencia renal: ningún dato sugiere un ajuste de la dosis.

Meningioma

• Se han notificado meningiomas (únicos y múltiples) con acetato de ciproterona, principalmente con dosis de 25 mg o superiores. El riesgo aumenta al aumentar la dosis acumulada, y pueden alcanzarse dosis acumuladas altas con un uso de varios años o con tratamientos más cortos a dosis diarias altas. Un estudio de cohortes francés encontró esta asociación acumulativa y dependiente de la dosis (ficha técnica, sección 5.1).
• De acuerdo con la práctica clínica, debe vigilarse la aparición de meningioma en los pacientes. Si a un paciente tratado con Androcur se le diagnostica un meningioma, Androcur y cualquier otro producto que contenga ciproterona deben suspenderse de forma definitiva.
• La ciproterona está contraindicada en cualquier persona con un meningioma o antecedentes de meningioma. Algunos datos sugieren que el riesgo puede disminuir después de suspender la ciproterona.
• La concentración de 50 mg está restringida: para la androgenización grave en mujeres, solo cuando los productos de ciproterona de dosis más baja u otras opciones no hayan funcionado. Una vez alcanzado un resultado satisfactorio, se mantiene la dosis eficaz más baja.
• En mujeres debe evitarse el uso prolongado durante años, y el beneficio y el riesgo se reevalúan al inicio de la menopausia.
• Estas restricciones se derivan de una revisión de la UE de 2020 sobre el riesgo de meningioma.

Toxicidad hepática y tumores hepáticos

• Se ha observado toxicidad hepática directa (ictericia, hepatitis, insuficiencia hepática). Con dosis de 100 mg o superiores se han notificado casos mortales, la mayoría en hombres con cáncer de próstata avanzado. La toxicidad depende de la dosis y suele aparecer varios meses después de iniciar el tratamiento.
• La función hepática se analiza antes del tratamiento, a intervalos regulares durante el mismo y siempre que cualquier síntoma o signo sugiera toxicidad hepática. Si se confirma la toxicidad, debe suspenderse Androcur.
• Los tumores hepáticos benignos y malignos han causado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales, ocasionalmente en mujeres (frecuencia no conocida) y muy raramente en hombres. El dolor intenso en la parte superior del abdomen, un hígado aumentado de tamaño o signos de hemorragia intraabdominal deben hacer considerar un tumor hepático.
• Debe considerarse suspender el tratamiento en caso de ictericia o transaminasas elevadas, trastornos oculares (pérdida de visión, visión doble, lesiones vasculares de la retina) y cefaleas intensas.

Eventos tromboembólicos

• Se han notificado eventos tromboembólicos, aunque no se ha establecido una relación causal. El riesgo es mayor en los pacientes con eventos trombóticos o tromboembólicos previos (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o infarto de miocardio), ictus previo o neoplasia maligna avanzada.
• En hombres con cáncer de próstata inoperable, procesos tromboembólicos previos, anemia de células falciformes o diabetes grave con alteraciones vasculares, la relación entre el riesgo y el beneficio debe sopesarse cuidadosamente en cada caso antes de prescribir.

Otros controles

• Función suprarrenal: se comprueba con regularidad, ya que los datos no clínicos sugieren una posible supresión por el efecto similar al de los corticoides de las dosis altas.
• Diabetes: estricta supervisión médica, porque las necesidades de antidiabéticos pueden cambiar.
• Disnea: puede aparecer dificultad para respirar con dosis altas; el diagnóstico diferencial debe incluir el efecto estimulante de la respiración conocido para la progesterona y los progestágenos sintéticos (dióxido de carbono bajo con alcalosis respiratoria compensada), que no necesita tratamiento.
• Anemia (hombres): se ha notificado; durante el tratamiento se controla el recuento de glóbulos rojos.

Controles antes y durante el tratamiento en mujeres

• Antes del tratamiento se realiza una exploración ginecológica minuciosa, que incluye las mamas y una citología cervical, y debe descartarse el embarazo.
• Durante el tratamiento combinado, el sangrado leve o el manchado dentro de las 3 semanas de anticonceptivo no obliga a suspender el tratamiento. El sangrado persistente, o el que reaparece a intervalos regulares, requiere una exploración ginecológica para descartar una enfermedad orgánica.
• Debe respetarse toda la información de la ficha técnica del anticonceptivo combinado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo y lactancia: contraindicado. Antes del tratamiento debe descartarse el embarazo en mujeres en edad fértil. Aproximadamente el 0,2 % de la dosis se excreta en la leche materna, unos 1 microgramo/kg.
• Fertilidad en mujeres: la ovulación se inhibe con el tratamiento combinado, por lo que la mujer es infértil mientras lo toma.
• Fertilidad en hombres: la producción de espermatozoides se inhibe durante varias semanas y se recupera gradualmente unos meses después de suspenderlo; el impulso sexual y la potencia disminuyen de forma reversible.

Lactosa

Cada comprimido contiene 103,31 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomarlo.

Efecto sobre la conducción

Androcur puede causar abatimiento y reducción de la vitalidad, y puede alterar la concentración. Debe advertirse a los pacientes cuyo trabajo requiera un alto nivel de concentración, como los conductores y los operadores de máquinas.

Los comprimidos de Androcur no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio; un envase contiene 50 comprimidos (5 blísteres de 10).

5 años.

Solo con receta médica (Rx). Androcur es un comprimido que toma el propio paciente, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. En mujeres en edad fértil debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento, y la ficha técnica exige durante el tratamiento la vigilancia de la aparición de meningioma, pruebas periódicas de la función hepática y controles periódicos de la función suprarrenal.