Cyproteron

Cyproteronacetat ist ein Antiandrogen: Es hemmt kompetitiv die Wirkung von Androgenen, die auch der weibliche Körper in geringen Mengen bildet. Zusätzlich besitzt es gestagene und antigonadotrope Wirkung. Bei Männern vermindern diese Wirkungen den Sexualtrieb und die Potenz, hemmen die Funktion der Keimdrüsen und schützen die Prostata vor Androgenen testikulären und adrenalen Ursprungs. Die Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Wirkmechanismus

• Blockade der Androgenrezeptoren: Cyproteronacetat verhindert, dass Androgene auf androgenabhängige Zielorgane wirken. Beim Prostatakarzinom blockiert es die Bindung von Dihydrotestosteron an die Rezeptoren der Tumorzelle.
• Zentrale antigonadotrope Wirkung: Es hemmt die Sekretion des luteinisierenden Hormons, wodurch die Testosteronsynthese in den Hoden und damit das Serumtestosteron sinkt. Dies geschieht auch bei Kombination mit GnRH-Agonisten, und es verringert den anfänglichen Testosteronanstieg, den diese Arzneimittel verursachen.
• Gestagene Wirkung: Es wirkt außerdem wie ein Gestagen. Bei den höchsten Dosen wurde eine Tendenz zu einem mäßigen Anstieg des Prolaktins beobachtet.
• Bei Frauen: Der Hirsutismus nimmt ab, ebenso die androgenetische Alopezie und die Überaktivität der Talgdrüsen. Die Ovulation wird während der Behandlung gehemmt.
• Bei Männern: Die beschriebenen Wirkungen sind ein verminderter Sexualtrieb und eine verminderte Potenz, eine gehemmte Funktion der Keimdrüsen, eine verminderte Aktivität der Talgdrüsen und ein Einfluss auf das Haarwachstum.
• Aktiver Metabolit: Das 15β-Hydroxy-Derivat ist der wichtigste Plasmametabolit; DrugBank beschreibt, dass es die antiandrogene Aktivität bei geringerer gestagener Aktivität beibehält.

Pharmakokinetik

• Resorption: vollständig nach oraler Gabe über einen weiten Dosisbereich; die absolute Bioverfügbarkeit ist praktisch vollständig (88 % der Dosis). Nach 50 mg beträgt der maximale Serumspiegel etwa 140 ng/ml und wird nach etwa 3 Stunden erreicht.
• Verteilung: fast vollständig an Plasmaalbumin gebunden; der ungebundene Anteil beträgt etwa 3,5–4 %. Da die Bindung unspezifisch ist, verändern Änderungen des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) seine Kinetik nicht. Bei der langen terminalen Halbwertszeit und täglicher Gabe reichern sich die Serumspiegel etwa um das Dreifache an.
• Metabolismus: über Hydroxylierungen und Konjugationen; der wichtigste Plasmametabolit ist das 15β-Hydroxy-Derivat. Der Phase-I-Metabolismus erfolgt hauptsächlich über CYP3A4.
• Elimination: Die Serumspiegel fallen über etwa 24–120 Stunden ab, bei einer Eliminationshalbwertszeit von 43,9 ± 12,8 Stunden und einer gesamten Serum-Clearance von 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Ein Teil der Dosis wird unverändert mit der Galle ausgeschieden; der größte Teil wird als Metaboliten ausgeschieden, mit einem Verhältnis von Urin zu Galle von 3:7. Die renale und biliäre Ausscheidung entspricht einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen, die Plasmaelimination der Metaboliten einer von 1,7 Tagen.
• Muttermilch: etwa 0,2 % der Dosis gehen in die Milch über, ungefähr 1 Mikrogramm/kg.
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation enthält keine pharmakokinetischen Daten für besondere Gruppen; siehe Verabreichung und Dosierung für ältere Patienten sowie bei Nieren- und Leberfunktionsstörung.

Cyproteronacetat ist national zugelassen, nicht über ein zentrales EU-Verfahren. Die nachstehenden Anwendungsgebiete stammen aus der spanischen Fachinformation zu Androcur 50 mg Tabletten, die eine weitere Anwendung bei Männern aufführt; die Produktinformationen in anderen Ländern können abweichen.

Bei Männern

• Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.
• Beginn der Behandlung mit GnRH-Analoga: Senkung der Androgenspiegel zu Beginn der Behandlung mit GnRH-Analoga.
• Hitzewallungen: Behandlung von Hitzewallungen infolge verminderter Androgenspiegel.

Bei Frauen

• Schwere Androgenisierung: schwere Androgenisierungserscheinungen, zum Beispiel sehr ausgeprägter Hirsutismus oder schwere androgenetische Alopezie, häufig mit schwerer Akne und/oder Seborrhö. Cyproteronacetat 50 mg ist angezeigt, wenn mit Präparaten, die niedrigere Dosen Cyproteronacetat enthalten, oder mit anderen Behandlungsmöglichkeiten keine zufriedenstellenden Ergebnisse erzielt wurden.

Die Gegenanzeigen hängen von der Indikation und vom Geschlecht des Patienten ab.

• Alle Patienten: Überempfindlichkeit gegen Cyproteronacetat oder einen der sonstigen Bestandteile; Lebererkrankungen; Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom; ein Meningeom oder ein Meningeom in der Vorgeschichte; schwere chronische Depression.
• Frauen: bestehende oder frühere Lebertumoren; zehrende Erkrankungen; bestehende oder frühere thromboembolische Prozesse; schwerer Diabetes mit Gefäßveränderungen; Sichelzellanämie.
• Männer, die wegen eines fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms behandelt werden: Es gilt dieselbe Liste mit folgenden Unterschieden. Lebertumoren sind nur dann eine Gegenanzeige, wenn sie nicht auf Metastasen zurückzuführen sind; zehrende Erkrankungen sind beim fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinom ausgenommen; nur ein aktueller thromboembolischer Prozess ist aufgeführt, kein früherer; schwerer Diabetes mit Gefäßveränderungen und Sichelzellanämie sind für diese Indikation nicht aufgeführt (siehe Thromboembolische Ereignisse unter Besondere Hinweise).
• Frauen, zusätzlich: Schwangerschaft; Stillzeit; Gelbsucht oder anhaltender Juckreiz in einer früheren Schwangerschaft; Herpes gestationis in der Vorgeschichte. Wird gleichzeitig ein kombiniertes orales Kontrazeptivum angewendet, gelten auch dessen eigene Gegenanzeigen.

Die schwerwiegendsten mit Androcur verbundenen Reaktionen sind Lebertoxizität, gutartige und bösartige Lebertumoren, die lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen verursachen können, sowie thromboembolische Ereignisse. Auch Meningeome (einzeln oder multipel) wurden berichtet. Die Fachinformation führt die Reaktionen für Männer und Frauen getrennt auf.

Bei Männern

Die häufigsten Reaktionen sind verminderte Libido, erektile Dysfunktion und reversible Hemmung der Spermienbildung.

Sehr häufig (≥1/10): psychiatrisch — verminderte Libido, erektile Dysfunktion; Fortpflanzungssystem — reversible Hemmung der Spermatogenese.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gewichtszunahme oder -abnahme; depressive Verstimmung und vorübergehende Unruhe; Dyspnoe; Lebertoxizität, einschließlich Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen; Gynäkomastie; Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hautausschlag.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Meningeom; Überempfindlichkeitsreaktion.

Sehr selten (<1/10.000): gutartige und bösartige Lebertumoren.

Nicht bekannt: Anämie; thromboembolische Ereignisse (ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen); intraabdominale Blutung; Osteoporose.

Eine Gynäkomastie, manchmal mit druckempfindlichen Brustwarzen, geht in der Regel nach Absetzen des Arzneimittels zurück. Die Spermienbildung wird innerhalb weniger Wochen gehemmt und erholt sich einige Monate nach dem Absetzen allmählich; auch der Rückgang von Sexualtrieb und Potenz ist reversibel. Ein längerer Androgenentzug kann bei Männern zu Osteoporose führen.

Bei Frauen

Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Blutungen oder Schmierblutungen, Gewichtszunahme und depressive Verstimmung. Die Liste der Fachinformation beruht auf Erfahrungen nach der Markteinführung, sodass die Häufigkeiten für die meisten Reaktionen nicht geschätzt werden konnten.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Meningeom.

Nicht bekannt: gutartige und bösartige Lebertumoren mit intraabdominaler Blutung; Überempfindlichkeitsreaktionen; Gewichtszunahme oder -abnahme; depressive Verstimmung, vorübergehende Unruhe, gesteigerte oder verminderte Libido; thromboembolische Ereignisse (ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen); Dyspnoe; Lebertoxizität, Gelbsucht, Hepatitis, Leberversagen; Hautausschlag; Hemmung der Ovulation, Brustschmerzen, Blutungen; Müdigkeit.

Unter der kombinierten Behandlung ist die Ovulation gehemmt, sodass die Frau während der Einnahme unfruchtbar ist.

Cyproteronacetat wird durch CYP3A4 metabolisiert. Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt; die nachstehenden CYP3A4-Wechselwirkungen sind daher aufgrund des Metabolismus zu erwarten und wurden nicht gemessen.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und andere): Es ist zu erwarten, dass sie den Metabolismus von Cyproteronacetat hemmen.
• CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut-haltige Präparate): können die Cyproteronacetat-Konzentrationen senken.
• Enzymhemmung bei hohen Dosen: In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass bei hohen therapeutischen Dosen (dreimal täglich 100 mg) eine Hemmung von CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 möglich ist.
• Statine: Das Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, kann steigen, wenn sie zusammen mit hohen therapeutischen Dosen von Cyproteronacetat gegeben werden, da sie denselben Stoffwechselweg nutzen.
• Antidiabetika: Bei Diabetes kann sich der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin während der Behandlung ändern, daher ist eine strenge ärztliche Überwachung erforderlich.
• Alkohol: DrugBank rät, Alkohol zu meiden.
• Kombiniertes orales Kontrazeptivum: Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird Androcur zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum gegeben (vorzugsweise Cyproteron–Ethinylestradiol); für dieses Präparat gilt seine eigene Fachinformation, einschließlich seiner Gegenanzeigen und seiner Hinweise zu vergessenen Tabletten.
• Nahrung: Die Tabletten werden nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Androcur Tabletten werden nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Dosis richtet sich nach der Indikation und dem Geschlecht des Patienten; bei Männern beträgt die maximale Tagesdosis 300 mg. Die Behandlungsdauer wird individuell festgelegt, Dosisänderungen und das Absetzen erfolgen schrittweise.

Dosierung bei Männern

• Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom: 200–300 mg täglich (2 Tabletten zwei- oder dreimal täglich). Die Behandlung darf nach Besserung oder Remission weder unterbrochen noch die Dosis verringert werden.
• Beginn der Behandlung mit GnRH-Agonisten: 200 mg täglich (2 Tabletten zweimal täglich) allein über 5–7 Tage, danach 200 mg täglich über 3–4 Wochen zusammen mit einem GnRH-Agonisten in der empfohlenen Dosis.
• Hitzewallungen während der Behandlung mit GnRH-Analoga oder nach beidseitiger Orchiektomie: 50–150 mg täglich (1–3 Tabletten), bei Bedarf auf 300 mg täglich (2 Tabletten dreimal täglich) erhöht.

Dosierung bei Frauen

• Frauen im gebärfähigen Alter: Vor der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Die Behandlung beginnt am Tag 1 des Zyklus (dem ersten Tag der Blutung); nur bei Amenorrhö darf sie sofort begonnen werden, wobei dieser Tag als Tag 1 gezählt wird. An den Tagen 1–10 des Zyklus werden einmal täglich 2 Tabletten (100 mg) nach einer Mahlzeit eingenommen. Zusätzlich wird an den Tagen 1–21 jeden Tag zur gleichen Zeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (vorzugsweise Cyproteron–Ethinylestradiol) eingenommen, zum Empfängnisschutz und zur Zyklusstabilisierung. Es folgt eine 7-tägige Pause mit Entzugsblutung. Der nächste Zyklus beginnt genau vier Wochen nach dem ersten, am selben Wochentag, unabhängig davon, ob die Blutung aufgehört hat.
• Nach klinischer Besserung: Die Androcur-Dosis kann während der 10 Tage neben dem Kontrazeptivum auf 1 oder eine halbe Tablette (50 oder 25 mg täglich) gesenkt werden; das Kontrazeptivum allein kann dann ausreichen.
• Postmenopausale oder hysterektomierte Frauen: Androcur kann allein, ohne Kontrazeptivum, gegeben werden. Je nach Schweregrad beträgt die durchschnittliche Dosis 1 oder eine halbe Tablette (50 oder 25 mg) einmal täglich über 21 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Arzneimittel.
• Dauer: Nutzen und Risiko werden zu Beginn der Menopause neu bewertet, und eine längere Anwendung über Jahre sollte vermieden werden (siehe Meningeom).
• Keine Entzugsblutung: Tritt in der Pause keine Blutung auf, wird die Behandlung abgesetzt, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.

Vergessene Tabletten (Frauen)

• Wird das kombinierte Kontrazeptivum mehr als 12 Stunden zu spät eingenommen, kann der Empfängnisschutz in diesem Zyklus vermindert sein; die Fachinformation dieses Präparats ist zu beachten.
• Das Vergessen von Androcur kann dessen Wirkung abschwächen und Zwischenblutungen verursachen. Die Behandlung wird planmäßig fortgesetzt, die vergessenen Tabletten werden verworfen, und es werden nie zwei Tabletten genommen, um eine vergessene auszugleichen. In diesem Zyklus wird zusätzlich eine nicht hormonelle Verhütungsmethode angewendet (nicht die Kalender- oder Temperaturmethode). Tritt nach diesem Zyklus keine Blutung auf, wird vor einem Neubeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: nicht angezeigt bei Jungen, männlichen Jugendlichen oder Personen unter 18 Jahren, da Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit fehlen. Bei Frauen ist es nur nach Abschluss der Pubertät angezeigt; es darf nicht früher gegeben werden, da ein ungünstiger Einfluss auf das Längenwachstum und auf die noch nicht stabile endokrine Achse nicht ausgeschlossen werden kann.
• Ältere Patienten: Es gibt keine Daten, die eine Dosisanpassung nahelegen.
• Leberfunktionsstörung: kontraindiziert bei Lebererkrankungen (das heißt, bis die Leberwerte wieder normal sind).
• Nierenfunktionsstörung: Es gibt keine Daten, die eine Dosisanpassung nahelegen.

Meningeom

• Meningeome (einzeln und multipel) wurden unter Cyproteronacetat berichtet, hauptsächlich bei Dosen ab 25 mg. Das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis; hohe kumulative Dosen können durch eine mehrjährige Anwendung oder durch eine kürzere Behandlung mit hohen Tagesdosen erreicht werden. Eine französische Kohortenstudie fand diesen kumulativen, dosisabhängigen Zusammenhang (Fachinformation, Abschnitt 5.1).
• Entsprechend der klinischen Praxis sollten Patienten auf Meningeome überwacht werden. Wird bei einem mit Androcur behandelten Patienten ein Meningeom diagnostiziert, müssen Androcur und alle anderen cyproteronhaltigen Präparate dauerhaft abgesetzt werden.
• Cyproteron ist bei Personen mit einem Meningeom oder einem Meningeom in der Vorgeschichte kontraindiziert. Einige Daten deuten darauf hin, dass das Risiko nach dem Absetzen von Cyproteron sinken kann.
• Die Stärke 50 mg ist eingeschränkt: bei schwerer Androgenisierung bei Frauen nur, wenn Cyproteron-Präparate mit niedrigerer Dosis oder andere Möglichkeiten nicht gewirkt haben. Sobald ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht ist, wird die niedrigste wirksame Dosis beibehalten.
• Bei Frauen sollte eine längere Anwendung über Jahre vermieden werden, und Nutzen und Risiko werden zu Beginn der Menopause neu bewertet.
• Diese Einschränkungen folgen einer Überprüfung des Meningeomrisikos in der EU im Jahr 2020.

Lebertoxizität und Lebertumoren

• Es wurde direkte Lebertoxizität (Gelbsucht, Hepatitis, Leberversagen) beobachtet. Bei Dosen ab 100 mg wurden Todesfälle berichtet, die meisten davon bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs. Die Toxizität ist dosisabhängig und tritt in der Regel mehrere Monate nach Behandlungsbeginn auf.
• Die Leberfunktion wird vor der Behandlung, während der Behandlung in regelmäßigen Abständen und bei jedem Symptom oder Anzeichen, das auf Lebertoxizität hindeutet, geprüft. Bestätigt sich die Toxizität, muss Androcur abgesetzt werden.
• Gutartige und bösartige Lebertumoren haben lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen verursacht, gelegentlich bei Frauen (Häufigkeit nicht bekannt) und sehr selten bei Männern. Starke Oberbauchschmerzen, eine vergrößerte Leber oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung sollten Anlass geben, an einen Lebertumor zu denken.
• Ein Absetzen der Behandlung sollte bei Gelbsucht oder erhöhten Transaminasen, Augenerkrankungen (Sehverlust, Doppeltsehen, retinale Gefäßläsionen) und starken Kopfschmerzen erwogen werden.

Thromboembolische Ereignisse

• Thromboembolische Ereignisse wurden berichtet, obwohl ein ursächlicher Zusammenhang nicht nachgewiesen ist. Das Risiko ist höher bei Patienten mit früheren thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen (wie tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder Myokardinfarkt), früherem Schlaganfall oder fortgeschrittener bösartiger Erkrankung.
• Bei Männern mit inoperablem Prostatakrebs, früheren thromboembolischen Prozessen, Sichelzellanämie oder schwerem Diabetes mit Gefäßveränderungen muss das Verhältnis von Risiko und Nutzen vor der Verordnung in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Weitere Überwachung

• Nebennierenfunktion: wird regelmäßig kontrolliert, da nicht klinische Daten auf eine mögliche Suppression durch die kortikoidähnliche Wirkung hoher Dosen hindeuten.
• Diabetes: strenge ärztliche Überwachung, da sich der Bedarf an Antidiabetika ändern kann.
• Dyspnoe: Atemnot kann bei hohen Dosen auftreten; die Differenzialdiagnose sollte die für Progesteron und synthetische Gestagene bekannte atmungsstimulierende Wirkung einschließen (niedriges Kohlendioxid mit kompensierter respiratorischer Alkalose), die keiner Behandlung bedarf.
• Anämie (Männer): wurde berichtet; die Erythrozytenzahl wird während der Behandlung kontrolliert.

Untersuchungen vor und während der Behandlung bei Frauen

• Vor der Behandlung erfolgt eine gründliche gynäkologische Untersuchung einschließlich der Brüste und eines Zervixabstrichs, und eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden.
• Während der kombinierten Behandlung erfordern leichte Blutungen oder Schmierblutungen innerhalb der 3 Wochen mit dem Kontrazeptivum kein Absetzen. Anhaltende Blutungen oder Blutungen, die in regelmäßigen Abständen wiederkehren, erfordern eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss einer organischen Erkrankung.
• Alle Angaben in der Fachinformation des kombinierten Kontrazeptivums müssen beachtet werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Etwa 0,2 % der Dosis werden in die Muttermilch ausgeschieden, ungefähr 1 Mikrogramm/kg.
• Fertilität bei Frauen: Die Ovulation ist unter der kombinierten Behandlung gehemmt, sodass die Frau während der Einnahme unfruchtbar ist.
• Fertilität bei Männern: Die Spermienbildung wird über mehrere Wochen gehemmt und erholt sich einige Monate nach dem Absetzen allmählich; Sexualtrieb und Potenz nehmen reversibel ab.

Lactose

Jede Tablette enthält 103,31 mg Lactose. Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Androcur kann Abgeschlagenheit und verminderte Vitalität hervorrufen und die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen. Patienten, deren Arbeit ein hohes Maß an Konzentration erfordert, wie Fahrer und Maschinenbediener, sollten gewarnt werden.

Androcur Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen geliefert; eine Packung enthält 50 Tabletten (5 Blister zu je 10).

5 Jahre.

Nur auf Verschreibung (Rx). Androcur ist eine Tablette, die der Patient selbst einnimmt, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und die Fachinformation verlangt während der Behandlung eine Überwachung auf Meningeome, regelmäßige Leberfunktionstests und regelmäßige Kontrollen der Nebennierenfunktion.