Cyprotérone

L’acétate de cyprotérone est un antiandrogène : il inhibe de manière compétitive l’effet des androgènes, que l’organisme féminin produit lui aussi en petites quantités. Il possède en outre une activité progestative et antigonadotrope. Chez l’homme, ces actions diminuent le désir sexuel et la puissance sexuelle, inhibent la fonction gonadique et protègent la prostate des androgènes d’origine testiculaire et surrénalienne. Les modifications sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Mécanisme d’action

• Blocage des récepteurs des androgènes : l’acétate de cyprotérone empêche les androgènes d’agir sur les organes cibles androgénodépendants. Dans le cancer de la prostate, il bloque la liaison de la dihydrotestostérone aux récepteurs de la cellule tumorale.
• Effet antigonadotrope central : il inhibe la sécrétion de l’hormone lutéinisante, ce qui diminue la synthèse de testostérone dans les testicules et donc la testostérone sérique. Cela se produit aussi en association avec des agonistes de la GnRH, et il réduit l’élévation initiale de la testostérone que ces médicaments provoquent.
• Action progestative : il agit aussi comme un progestatif. Aux doses les plus élevées, une tendance à une élévation modérée de la prolactine a été observée.
• Chez la femme : l’hirsutisme diminue, de même que l’alopécie androgénétique et l’hyperactivité des glandes sébacées. L’ovulation est inhibée pendant le traitement.
• Chez l’homme : les effets décrits sont une diminution du désir sexuel et de la puissance sexuelle, une inhibition de la fonction gonadique, une réduction de l’activité des glandes sébacées et une influence sur la pousse des cheveux.
• Métabolite actif : le dérivé 15β-hydroxy est le principal métabolite plasmatique ; DrugBank décrit qu’il conserve l’activité antiandrogénique avec une activité progestative moindre.

Pharmacocinétique

• Absorption : complète après administration orale sur une large plage de doses ; la biodisponibilité absolue est pratiquement complète (88 % de la dose). Après 50 mg, le pic sérique est d’environ 140 ng/ml, atteint après environ 3 heures.
• Distribution : presque entièrement liée à l’albumine plasmatique ; la fraction libre est d’environ 3,5–4 %. La liaison étant non spécifique, les variations de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) ne modifient pas sa cinétique. Avec la longue demi-vie terminale et une prise quotidienne, les concentrations sériques s’accumulent environ d’un facteur trois.
• Métabolisme : par hydroxylations et conjugaisons ; le principal métabolite plasmatique est le dérivé 15β-hydroxy. Le métabolisme de phase I se fait principalement par le CYP3A4.
• Élimination : les concentrations sériques diminuent sur environ 24–120 heures, avec une demi-vie d’élimination de 43,9 ± 12,8 heures et une clairance sérique totale de 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Une partie de la dose est excrétée sous forme inchangée dans la bile ; la majeure partie est excrétée sous forme de métabolites, avec un rapport urine/bile de 3:7. L’excrétion rénale et biliaire correspond à une demi-vie de 1,9 jour, et l’élimination plasmatique des métabolites à 1,7 jour.
• Lait maternel : environ 0,2 % de la dose passe dans le lait, soit environ 1 microgramme/kg.
• Populations particulières : le RCP ne donne aucune donnée pharmacocinétique pour les groupes particuliers ; voir Administration et posologie pour les sujets âgés et pour l’insuffisance rénale et hépatique.

L’acétate de cyprotérone est autorisé au niveau national, et non par une procédure centralisée de l’UE. Les indications ci-dessous proviennent du RCP espagnol d’Androcur 50 mg comprimés, qui mentionne une utilisation supplémentaire chez l’homme ; l’information produit dans d’autres pays peut différer.

Chez l’homme

• Cancer de la prostate avancé hormonodépendant : traitement du carcinome de la prostate avancé hormonodépendant.
• Début du traitement par un analogue de la GnRH : réduction des taux d’androgènes au début du traitement par des analogues de la GnRH.
• Bouffées de chaleur : traitement des bouffées de chaleur dues à une diminution des taux d’androgènes.

Chez la femme

• Androgénisation sévère : manifestations sévères d’androgénisation, par exemple hirsutisme très prononcé ou alopécie androgénétique sévère, souvent avec acné sévère et/ou séborrhée. L’acétate de cyprotérone 50 mg est indiqué lorsque des résultats satisfaisants n’ont pas été obtenus avec des produits contenant des doses plus faibles d’acétate de cyprotérone ou avec d’autres options de traitement.

Les contre-indications dépendent de l’indication et du sexe du patient.

• Tous les patients : hypersensibilité à l’acétate de cyprotérone ou à l’un des excipients ; maladie du foie ; syndrome de Dubin-Johnson ou syndrome de Rotor ; un méningiome ou des antécédents de méningiome ; dépression chronique sévère.
• Femmes : tumeurs hépatiques actuelles ou passées ; maladies cachectisantes ; processus thromboemboliques actuels ou passés ; diabète sévère avec altérations vasculaires ; drépanocytose.
• Hommes traités pour un cancer de la prostate avancé hormonodépendant : la même liste s’applique, avec ces différences. Les tumeurs hépatiques ne contre-indiquent le traitement que si elles ne sont pas dues à des métastases ; les maladies cachectisantes font exception dans le cancer de la prostate avancé hormonodépendant ; seul un processus thromboembolique actuel est listé, pas un processus passé ; le diabète sévère avec altérations vasculaires et la drépanocytose ne sont pas listés pour cette indication (voir Événements thromboemboliques sous Précautions particulières).
• Femmes, en plus : grossesse ; allaitement ; antécédents d’ictère ou de prurit persistant au cours d’une grossesse ; antécédents d’herpès gestationnel. Lorsqu’un contraceptif oral combiné est utilisé en même temps, ses propres contre-indications s’appliquent aussi.

Les réactions les plus graves associées à Androcur sont la toxicité hépatique, les tumeurs hépatiques bénignes et malignes pouvant provoquer des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger, et les événements thromboemboliques. Des méningiomes (uniques ou multiples) ont également été rapportés. Le RCP énumère les réactions séparément pour les hommes et les femmes.

Chez l’homme

Les réactions les plus fréquentes sont la diminution de la libido, la dysfonction érectile et l’inhibition réversible de la production de spermatozoïdes.

Très fréquents (≥1/10) : psychiatriques — diminution de la libido, dysfonction érectile ; appareil reproducteur — inhibition réversible de la spermatogenèse.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : augmentation ou diminution du poids ; humeur dépressive et agitation passagère ; dyspnée ; toxicité hépatique, y compris ictère, hépatite et insuffisance hépatique ; gynécomastie ; fatigue, bouffées de chaleur et transpiration.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : éruption cutanée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : méningiome ; réaction d’hypersensibilité.

Très rares (<1/10 000) : tumeurs hépatiques bénignes et malignes.

Fréquence indéterminée : anémie ; événements thromboemboliques (un lien de causalité n’a pas été établi) ; hémorragie intra-abdominale ; ostéoporose.

La gynécomastie, parfois avec des mamelons sensibles, disparaît généralement à l’arrêt du médicament. La production de spermatozoïdes est inhibée en quelques semaines et se rétablit progressivement quelques mois après l’arrêt ; la baisse du désir sexuel et de la puissance sexuelle est également réversible. Une privation androgénique prolongée chez l’homme peut conduire à une ostéoporose.

Chez la femme

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les saignements ou le spotting, la prise de poids et l’humeur dépressive. La liste du RCP repose sur l’expérience après commercialisation ; les fréquences n’ont donc pas pu être estimées pour la plupart des réactions.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : méningiome.

Fréquence indéterminée : tumeurs hépatiques bénignes et malignes avec hémorragie intra-abdominale ; réactions d’hypersensibilité ; augmentation ou diminution du poids ; humeur dépressive, agitation passagère, libido augmentée ou diminuée ; événements thromboemboliques (un lien de causalité n’a pas été établi) ; dyspnée ; toxicité hépatique, ictère, hépatite, insuffisance hépatique ; éruption cutanée ; inhibition de l’ovulation, douleur mammaire, saignements ; fatigue.

L’ovulation est inhibée sous traitement combiné ; la femme est donc infertile tant qu’elle le prend.

L’acétate de cyprotérone est métabolisé par le CYP3A4. Aucune étude d’interaction clinique n’a été réalisée ; les interactions avec le CYP3A4 décrites ci-dessous sont donc attendues d’après son métabolisme plutôt que mesurées.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clotrimazole, ritonavir et autres) : ils devraient inhiber le métabolisme de l’acétate de cyprotérone.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, produits contenant du millepertuis) : peuvent diminuer les concentrations d’acétate de cyprotérone.
• Inhibition enzymatique à forte dose : des études in vitro indiquent qu’une inhibition des CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 et 2D6 est possible à des doses thérapeutiques élevées (100 mg trois fois par jour).
• Statines : le risque de myopathie ou de rhabdomyolyse avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés principalement par le CYP3A4 peut augmenter lorsqu’ils sont administrés avec des doses thérapeutiques élevées d’acétate de cyprotérone, puisqu’ils partagent la même voie.
• Antidiabétiques : en cas de diabète, le besoin en antidiabétiques oraux ou en insuline peut changer pendant le traitement ; une surveillance médicale stricte est donc nécessaire.
• Alcool : DrugBank conseille d’éviter l’alcool.
• Contraceptif oral combiné : chez les femmes en âge de procréer, Androcur est administré avec un contraceptif oral combiné (de préférence cyprotérone–éthinylestradiol) ; le RCP propre à ce produit s’applique, y compris ses contre-indications et ses conseils en cas d’oubli de comprimés.
• Aliments : les comprimés sont avalés avec un peu de liquide après un repas.

Les comprimés d’Androcur se prennent par voie orale avec un peu de liquide après un repas. La dose dépend de l’indication et du sexe du patient ; chez l’homme, la dose quotidienne maximale est de 300 mg. La durée du traitement est définie individuellement, et les changements de dose et l’arrêt se font progressivement.

Posologie chez l’homme

• Cancer de la prostate avancé hormonodépendant : 200–300 mg par jour (2 comprimés deux ou trois fois par jour). Le traitement ne doit pas être interrompu ni la dose réduite après une amélioration ou une rémission.
• Début du traitement par un agoniste de la GnRH : 200 mg par jour (2 comprimés deux fois par jour) seul pendant 5–7 jours, puis 200 mg par jour pendant 3–4 semaines avec un agoniste de la GnRH à sa dose recommandée.
• Bouffées de chaleur pendant un traitement par un analogue de la GnRH ou après une orchidectomie bilatérale : 50–150 mg par jour (1–3 comprimés), augmentés à 300 mg par jour (2 comprimés trois fois par jour) si nécessaire.

Posologie chez la femme

• Femmes en âge de procréer : la grossesse doit être exclue avant le traitement. Le traitement commence le jour 1 du cycle (le premier jour des saignements) ; en cas d’aménorrhée seulement, il peut débuter immédiatement, ce jour étant compté comme le jour 1. Les jours 1–10 du cycle, 2 comprimés (100 mg) sont pris une fois par jour après un repas. En complément, un contraceptif oral combiné (de préférence cyprotérone–éthinylestradiol) est pris les jours 1–21, à la même heure chaque jour, pour la protection contraceptive et la stabilisation du cycle. Une pause de 7 jours suit, avec une hémorragie de privation. Le cycle suivant commence exactement quatre semaines après le premier, le même jour de la semaine, que les saignements aient cessé ou non.
• Après amélioration clinique : la dose d’Androcur peut être abaissée à 1 ou un demi-comprimé (50 ou 25 mg par jour) pendant les 10 jours avec le contraceptif ; le contraceptif seul peut alors suffire.
• Femmes ménopausées ou hystérectomisées : Androcur peut être administré seul, sans contraceptif. Selon la sévérité, la dose moyenne est de 1 ou un demi-comprimé (50 ou 25 mg) une fois par jour pendant 21 jours, suivis de 7 jours sans médicament.
• Durée : le bénéfice et le risque sont réévalués au début de la ménopause, et une utilisation prolongée pendant des années doit être évitée (voir Méningiome).
• Absence d’hémorragie de privation : si aucun saignement ne survient pendant la pause, le traitement est arrêté jusqu’à ce que la grossesse soit exclue.

Comprimés oubliés (femmes)

• Si le contraceptif combiné est pris avec plus de 12 heures de retard, la protection contraceptive peut être réduite pendant ce cycle ; suivre le RCP de ce produit.
• L’oubli d’Androcur peut réduire son effet et provoquer des saignements entre les règles. Le traitement continue comme prévu, les comprimés oubliés sont jetés, et deux comprimés ne sont jamais pris pour compenser un oubli. Une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (pas les méthodes du rythme ni de la température) est utilisée pendant ce cycle. Si aucun saignement ne suit ce cycle, la grossesse est exclue avant la reprise.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : non indiqué chez les garçons, les adolescents de sexe masculin ni chez toute personne de moins de 18 ans, faute de données d’efficacité et de sécurité. Chez la femme, il n’est indiqué qu’après la fin de la puberté ; il ne doit pas être donné plus tôt, car un effet défavorable sur la croissance longitudinale et sur l’axe endocrinien encore instable ne peut être exclu.
• Sujets âgés : aucune donnée ne suggère d’ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : contre-indiqué en cas de maladie du foie (c’est-à-dire tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale).
• Insuffisance rénale : aucune donnée ne suggère d’ajustement de la dose.

Méningiome

• Des méningiomes (uniques et multiples) ont été rapportés avec l’acétate de cyprotérone, principalement à des doses de 25 mg et plus. Le risque augmente avec la dose cumulée, et des doses cumulées élevées peuvent être atteintes par une utilisation sur plusieurs années ou par un traitement plus court à fortes doses quotidiennes. Une étude de cohorte française a trouvé cette association cumulative et dose-dépendante (RCP, rubrique 5.1).
• Conformément à la pratique clinique, les patients doivent être surveillés pour le méningiome. Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par Androcur, Androcur et tout autre produit contenant de la cyprotérone doivent être arrêtés définitivement.
• La cyprotérone est contre-indiquée chez toute personne ayant un méningiome ou des antécédents de méningiome. Certaines données suggèrent que le risque peut diminuer après l’arrêt de la cyprotérone.
• Le dosage à 50 mg est restreint : pour l’androgénisation sévère chez la femme, uniquement lorsque des produits de cyprotérone à plus faible dose ou d’autres options n’ont pas fonctionné. Une fois un résultat satisfaisant atteint, la dose efficace la plus faible est maintenue.
• Chez la femme, une utilisation prolongée pendant des années doit être évitée, et le bénéfice et le risque sont réévalués au début de la ménopause.
• Ces restrictions font suite à une réévaluation du risque de méningiome menée dans l’UE en 2020.

Toxicité hépatique et tumeurs hépatiques

• Une toxicité hépatique directe (ictère, hépatite, insuffisance hépatique) a été observée. À des doses de 100 mg et plus, des cas mortels ont été rapportés, la plupart chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé. La toxicité est dose-dépendante et apparaît généralement plusieurs mois après le début du traitement.
• La fonction hépatique est testée avant le traitement, à intervalles réguliers pendant celui-ci, et chaque fois qu’un symptôme ou un signe évoque une toxicité hépatique. Si la toxicité est confirmée, Androcur doit être arrêté.
• Des tumeurs hépatiques bénignes et malignes ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger, à l’occasion chez la femme (fréquence indéterminée) et très rarement chez l’homme. Une douleur sévère de l’abdomen supérieur, un foie augmenté de volume ou des signes d’hémorragie intra-abdominale doivent faire envisager une tumeur du foie.
• L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’ictère ou d’élévation des transaminases, de troubles oculaires (perte de la vision, vision double, lésions vasculaires rétiniennes) et de céphalées sévères.

Événements thromboemboliques

• Des événements thromboemboliques ont été rapportés, bien qu’un lien de causalité n’ait pas été établi. Le risque est plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’événements thrombotiques ou thromboemboliques (tels qu’une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou un infarctus du myocarde), d’accident vasculaire cérébral ou de tumeur maligne avancée.
• Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate inopérable, ayant des antécédents de processus thromboemboliques, une drépanocytose ou un diabète sévère avec altérations vasculaires, la balance entre le risque et le bénéfice doit être soigneusement évaluée dans chaque cas avant la prescription.

Autres surveillances

• Fonction surrénalienne : contrôlée régulièrement, car les données non cliniques évoquent une possible suppression due à l’effet de type corticoïde des fortes doses.
• Diabète : surveillance médicale stricte, car les besoins en antidiabétiques peuvent changer.
• Dyspnée : un essoufflement peut survenir à fortes doses ; le diagnostic différentiel doit inclure l’effet stimulant respiratoire connu pour la progestérone et les progestatifs de synthèse (faible taux de dioxyde de carbone avec alcalose respiratoire compensée), qui ne nécessite aucun traitement.
• Anémie (hommes) : a été rapportée ; la numération des globules rouges est contrôlée pendant le traitement.

Contrôles avant et pendant le traitement chez la femme

• Un examen gynécologique approfondi, comprenant les seins et un frottis cervical, est réalisé avant le traitement, et la grossesse doit être exclue.
• Pendant le traitement combiné, de légers saignements ou du spotting au cours des 3 semaines de contraceptif ne nécessitent pas l’arrêt. Des saignements persistants, ou des saignements qui reviennent à intervalles réguliers, appellent un examen gynécologique pour exclure une maladie organique.
• Toutes les informations du RCP du contraceptif combiné doivent être respectées.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse et allaitement : contre-indiqué. La grossesse doit être exclue avant le traitement chez les femmes en âge de procréer. Environ 0,2 % de la dose est excrété dans le lait maternel, soit environ 1 microgramme/kg.
• Fertilité chez la femme : l’ovulation est inhibée sous traitement combiné ; la femme est donc infertile tant qu’elle le prend.
• Fertilité chez l’homme : la production de spermatozoïdes est inhibée en plusieurs semaines et se rétablit progressivement quelques mois après l’arrêt ; le désir sexuel et la puissance sexuelle diminuent de façon réversible.

Lactose

Chaque comprimé contient 103,31 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou des problèmes d’absorption du glucose ou du galactose ne doivent pas le prendre.

Effet sur la conduite

Androcur peut provoquer une lassitude et une diminution de la vitalité et peut altérer la concentration. Les patients dont le travail exige un haut niveau de concentration, tels que les conducteurs et les opérateurs de machines, doivent être avertis.

Les comprimés d’Androcur ne nécessitent aucune précaution particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes PVC/aluminium ; une boîte contient 50 comprimés (5 plaquettes de 10).

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Androcur est un comprimé pris par le patient lui-même ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Chez les femmes en âge de procréer, la grossesse doit être exclue avant le début du traitement, et le RCP exige pendant le traitement une surveillance du méningiome, des tests réguliers de la fonction hépatique et des contrôles réguliers de la fonction surrénalienne.