Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un agente citotóxico de tipo fosforamida del grupo de las mostazas nitrogenadas. Es un profármaco que el hígado debe activar, por lo que se prefieren la administración oral y la intravenosa. Sus metabolitos activos dañan el ADN, y la ficha técnica describe la acción como específica de la fase S del ciclo celular. También suprime de forma marcada la respuesta inmunitaria, que es la base de su uso en el trasplante y en las enfermedades autoinmunes.

Mecanismo de acción

• Activación: las enzimas del citocromo P450 hepático convierten la ciclofosfamida en intermediarios 4-hidroxilados y luego en los metabolitos activos mostaza de fosforamida y acroleína (la ficha técnica también nombra la aldofosfamida y la mostaza de nornitrógeno). DrugBank sitúa la proporción activada en alrededor del 75 % de una dosis. CYP2B6 tiene la mayor actividad 4-hidroxilasa, y CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 y 2C19 también contribuyen.
• Alquilación del ADN: los metabolitos activos unen grupos alquilo a átomos nucleófilos de las bases nucleicas y forman enlaces cruzados intercatenarios e intracatenarios en la doble hélice del ADN. Las cadenas ya no pueden separarse, de modo que se bloquean la replicación y la transcripción y la célula no puede dividirse. El apareamiento erróneo de bases también puede causar mutaciones.
• Autoinducción: con la administración repetida, la ciclofosfamida parece inducir su propio metabolismo, lo que aumenta el aclaramiento, incrementa la formación de metabolitos 4-hidroxilados y acorta la semivida.
• Resistencia cruzada: no se puede excluir la resistencia cruzada con citostáticos similares como la ifosfamida, ni con otros agentes alquilantes.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral es de alrededor del 76 %. Tras una dosis oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 1 hora después.
• Distribución: volumen de distribución aparente de 0,62 l/kg; el fármaco se distribuye ampliamente y atraviesa la barrera hematoencefálica. Alrededor del 14 % de la ciclofosfamida se une a las proteínas plasmáticas, frente a alrededor del 60 % de sus metabolitos activos.
• Metabolismo: en el hígado, a metabolitos con actividad biológica significativa (véase más arriba).
• Eliminación: principalmente en la orina en forma de metabolitos (85–90 % de una dosis). La semivida de eliminación es de 4–7,5 horas para la ciclofosfamida y de 8,7 horas para la aldofosfamida. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden eliminar el 30–60 % de una dosis.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal la semivida se alarga hasta unas 10 horas para la ciclofosfamida y 13 horas para la aldofosfamida, y la excreción reducida puede elevar los niveles del fármaco y de sus metabolitos. La insuficiencia hepática grave puede reducir la activación y, con ello, alterar la eficacia.

La ciclofosfamida está indicada dentro de un régimen de quimioterapia combinada o como monoterapia en las siguientes situaciones. La misma lista se aplica a los comprimidos recubiertos y al polvo para inyección o perfusión.

• Linfoma y mieloma: linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin y mieloma múltiple.
• Leucemia: leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda.
• Tumores sólidos: sarcoma de Ewing; neuroblastoma avanzado o metastásico; carcinoma de mama y de ovario metastásicos; tratamiento adyuvante del carcinoma de mama; carcinoma pulmonar de células pequeñas.
• Trasplante: como inmunosupresor en el trasplante de órganos y de médula ósea.
• Enfermedades autoinmunes y reumatológicas: enfermedades autoinmunes como la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangeítis) y las formas graves progresivas del lupus eritematoso sistémico (nefritis lúpica).

La ficha técnica también establece que la ciclofosfamida no debe utilizarse en enfermedades no malignas distintas de la inmunosupresión en situaciones potencialmente mortales (véase Contraindicaciones).

• Hipersensibilidad a la ciclofosfamida, a alguno de sus metabolitos o a alguno de los excipientes.
• Infecciones activas.
• Disfunción grave de la médula ósea, en particular en pacientes tratados previamente con medicamentos citotóxicos o radioterapia.
• Cistitis (inflamación de la vejiga) y obstrucción del tracto urinario.
• Toxicidad urotelial aguda por quimioterapia citotóxica o radioterapia.
• Embarazo y lactancia.
• Enfermedad no maligna: la ficha técnica establece que no debe utilizarse para tratarla, salvo para la inmunosupresión en situaciones potencialmente mortales.

Las frecuencias que figuran a continuación proceden de ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización, y muchas reacciones dependen de la dosis. La supresión de la médula ósea, la inmunosupresión, las náuseas y los vómitos, la caída del cabello y la irritación de la vejiga son las más típicas; las náuseas y los vómitos de moderados a graves se producen en aproximadamente la mitad de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): mielosupresión, leucopenia, neutropenia, inmunosupresión, náuseas, vómitos, alopecia, cistitis, hematuria microscópica, fiebre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia febril, infecciones, cistitis hemorrágica, hematuria macroscópica, espermatogénesis alterada, calvicie, escalofríos, astenia, fatiga, malestar general, mucositis.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trombocitopenia, anemia, neumonía, sepsis, anorexia, miocardiopatía, miocarditis, insuficiencia cardíaca, taquicardia, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, hipersensibilidad y reacciones anafilácticas o anafilactoides, trastornos de la ovulación, disminución de los niveles de hormonas sexuales femeninas, amenorrea, aumento de la lactato deshidrogenasa y de la proteína C reactiva, alteraciones del ECG, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): arritmias ventriculares y supraventriculares, convulsiones, visión borrosa, estomatitis, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, inflamación de la glándula parótida, deshidratación, erupción cutánea, dermatitis, inflamación de la piel, hemorragia, dolor torácico, alteración de la función hepática, hepatitis, azoospermia, oligospermia persistente y cánceres secundarios (leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, síndrome mielodisplásico, cáncer de vejiga y de las vías urinarias, otros tumores secundarios).

Muy raros (<1/10.000): coagulación intravascular diseminada, síndrome hemolítico urémico; parada cardíaca, fibrilación ventricular, angina de pecho, infarto de miocardio, pericarditis; deterioro visual, conjuntivitis, edema ocular; sordera; síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar intersticial crónica, edema pulmonar tóxico, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos, derrame pleural; enterocolitis hemorrágica, pancreatitis aguda, ascitis, ulceración de la mucosa, hemorragia gastrointestinal, colitis, enteritis, tiflitis; edema de la pared de la vejiga, inflamación intersticial de la vejiga con fibrosis y esclerosis, hemorragia suburetral, deterioro de la función renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina en sangre; síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, otras reacciones cutáneas graves, decoloración de las palmas, las plantas de los pies y las uñas, eritema en la zona irradiada, erupción cutánea tóxica; rabdomiólisis, calambres musculares; hiponatremia, retención de líquidos; shock séptico; síndrome de lisis tumoral; tromboembolia, hipertensión, hipotensión; cefalea, dolor, fallo multiorgánico; enfermedad venooclusiva hepática, activación del virus de la hepatitis, hepatomegalia, ictericia; confusión; shock anafiláctico; disgeusia, hipogeusia, mareo, encefalopatía hepática, parestesia; aumento de peso.

Frecuencia no conocida: pancitopenia, agranulocitosis, granulocitopenia, linfopenia, disminución de la hemoglobina; fibrilación auricular, taquicardia ventricular, shock cardiogénico, derrame pericárdico, hemorragia miocárdica, insuficiencia ventricular izquierda, bradicardia, palpitaciones, prolongación del QT; muerte fetal, malformación fetal, retraso del crecimiento fetal y toxicidad; síndrome de encefalopatía posterior reversible, mielopatía, disestesia, hipoestesia, parosmia, encefalopatía; aumento del lagrimeo; deterioro de la audición, acúfenos; neumonitis, enfermedad venooclusiva pulmonar, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada, alveolitis alérgica; necrosis tubular renal y trastorno tubular, nefropatía tóxica, ureteritis hemorrágica, cistitis ulcerosa, contractura de la vejiga, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliales vesicales atípicas, aumento del nitrógeno ureico en sangre; prurito, eritema multiforme, eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, ampollas, hinchazón facial, hiperhidrosis; esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia; intoxicación por agua; aumento o disminución de la glucosa en sangre; progresión del cáncer subyacente, linfoma no Hodgkin, sarcoma, carcinoma de células renales, cáncer de la pelvis renal o de tiroides, efecto carcinogénico en la descendencia; embolia pulmonar, trombosis venosa, vasculitis, isquemia periférica, rubefacción; pirexia, edema, síntomas pseudogripales; parto prematuro; hepatitis colestásica y citolítica, colestasis, hepatotoxicidad con insuficiencia hepática, aumento de la bilirrubina y de las enzimas hepáticas; infertilidad, fallo ovárico, oligomenorrea, atrofia testicular, disminución de estrógenos, aumento de gonadotropinas; molestias abdominales.

El texto de la ficha técnica añade que, según la dosis, la mielosupresión causa con mucha frecuencia leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con mayor riesgo de hemorragia) y anemia; la anemia suele aparecer solo tras varios ciclos. Los recuentos más bajos de leucocitos y plaquetas se observan normalmente en las semanas 1 y 2, y los valores sanguíneos se recuperan normalmente en unos 20 días.

Entre las reacciones graves a vigilar se incluyen la cistitis hemorrágica (muy raramente mortal) y la fibrosis de la vejiga; la cardiotoxicidad (miocarditis, insuficiencia cardíaca, arritmias, muy raramente mortal); la toxicidad pulmonar (neumonitis y fibrosis, que pueden aparecer años después del tratamiento); la enfermedad venooclusiva hepática; las infecciones graves o mortales, incluida la reactivación de infecciones latentes; las reacciones anafilácticas; la hiponatremia con intoxicación por agua y un síndrome similar al SIADH; las reacciones cutáneas graves; y los cánceres secundarios, que pueden aparecer varios años después del tratamiento.

Las combinaciones que aumentan la probabilidad o la gravedad de los efectos tóxicos, por interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas, requieren una evaluación individual del beneficio-riesgo y una vigilancia estrecha. En los pacientes que toman medicamentos que reducen la activación de la ciclofosfamida se vigila la pérdida de efecto y la necesidad de ajustar la dosis. La ficha técnica enumera otros medicamentos que interaccionan, por lo que el prescriptor y el farmacéutico revisan toda la medicación concomitante.

• Medicamentos que retrasan la activación (posible pérdida de eficacia): aprepitant; bupropión (un antidepresivo); busulfano; ciprofloxacino; cloranfenicol; y antifúngicos triazólicos como fluconazol e itraconazol, que inhiben el citocromo P450 y, con ello, el metabolismo de la ciclofosfamida.
• Busulfano: la ciclofosfamida a dosis altas administrada menos de 24 horas después de busulfano a dosis altas puede eliminarse más lentamente y tener una semivida más larga, lo que puede aumentar la incidencia de la enfermedad venooclusiva hepática y de la mucositis. El busulfano previo o concomitante también aumenta el riesgo de cistitis hemorrágica.
• Antibióticos fluoroquinolonas: el ciprofloxacino y antibióticos similares administrados antes de la ciclofosfamida, sobre todo antes de un trasplante de médula ósea, pueden reducir su efecto y permitir la recaída de la enfermedad de base.
• Cloranfenicol: prolonga la semivida de la ciclofosfamida y retrasa su metabolismo.
• Otros tratamientos mielosupresores y radioterapia: se espera una mielosupresión más grave en los pacientes que fueron tratados antes o que reciben quimioterapia o radioterapia al mismo tiempo, y puede ser necesario reducir la dosis.
• Tratamiento cardiotóxico: el riesgo de cardiotoxicidad aumenta con las antraciclinas, la pentostatina y la radioterapia previa en la región del corazón.
• Radioterapia de la vejiga: la irradiación previa o concomitante de la vejiga aumenta el riesgo de cistitis hemorrágica.
• Insulina y otros medicamentos hipoglucemiantes: la ciclofosfamida puede interaccionar con ellos, por lo que se aconseja precaución en las personas con diabetes.
• Alcohol: puede aumentar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
• Alimentos y bebidas: beber abundantes líquidos forma parte del tratamiento (la ficha técnica pide una cantidad adecuada durante y después de cada dosis; DrugBank sugiere de 2 a 3 litros al día). DrugBank señala además que tomar los comprimidos con alimentos puede reducir la irritación gástrica.

La ciclofosfamida solo debe administrarse donde existan instalaciones para el seguimiento regular de los parámetros clínicos, bioquímicos y hematológicos antes, durante y después de la administración, y bajo la dirección de un servicio especializado de oncología. El polvo para inyección o perfusión solo lo administran médicos con experiencia en quimioterapia del cáncer. La dosis y la duración dependen de la indicación, del régimen de combinación, del estado general y de la función de los órganos del paciente, y de los resultados de laboratorio, en particular el hemograma. Las recomendaciones posológicas se refieren principalmente al uso como agente único; combinada con otros citostáticos de toxicidad similar, puede ser necesaria una dosis más baja o intervalos más largos sin tratamiento. Pueden considerarse los factores estimulantes de colonias y los agentes estimulantes de la eritropoyesis para reducir las complicaciones mielosupresoras o ayudar a administrar la dosis prevista.

Como la activación requiere el metabolismo hepático, se prefieren la administración oral y la intravenosa. Durante o inmediatamente después de cada dosis se bebe o se infunde líquido suficiente para forzar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad urotelial, por lo que la ciclofosfamida se administra por la mañana.

Dosis recomendadas

• Comprimidos recubiertos, tratamiento continuo: el esquema general es de 50–200 mg de ciclofosfamida al día (1 a 4 comprimidos de 50 mg); si es necesario, pueden tomarse más comprimidos. El médico decide según las guías de tratamiento vigentes.
• Inyección o perfusión, tratamiento continuo (adultos y niños): 3–6 mg/kg de peso corporal al día (120–240 mg/m² de superficie corporal).
• Inyección o perfusión, tratamiento intermitente (adultos y niños): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) a intervalos de 2 a 5 días.
• Inyección o perfusión, tratamiento intermitente a dosis altas (adultos y niños): 20–40 mg/kg (800–1.600 mg/m²) a intervalos de 21 a 28 días.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas: pueden utilizarse dosis más altas, 60 mg/kg al día durante 2 días. En ese caso son obligatorios el rescate con mesna y una hidratación adecuada para prevenir la cistitis hemorrágica.
• Duración: los ciclos de un régimen intermitente pueden repetirse cada 3–4 semanas. La duración del tratamiento y de los intervalos depende de la indicación, del protocolo de combinación, del estado general, de los resultados de laboratorio y de la recuperación del hemograma.

Ajustes de dosis

• Mielosupresión: leucocitos por encima de 4.000/µl y plaquetas por encima de 100.000/µl, 100 % de la dosis prevista; leucocitos 2.500–4.000/µl y plaquetas 50.000–100.000/µl, 50 % de la dosis prevista; leucocitos por debajo de 2.500/µl y plaquetas por debajo de 50.000/µl, aplazar hasta que los recuentos se normalicen o decidir de forma individual.
• Combinación con otros medicamentos mielosupresores: puede ser necesaria una reducción de la dosis, y las dosis de los citostáticos se mantienen al mínimo. Para los otros medicamentos citotóxicos, consúltense sus propias tablas de ajuste de dosis basadas en el hemograma al inicio del ciclo.
• Insuficiencia hepática: el uso en pacientes con insuficiencia hepática antes del tratamiento se evalúa caso por caso. La insuficiencia hepática grave requiere una reducción de la dosis, y se recomienda una reducción del 25 % cuando la bilirrubina sérica es de 3,1 a 5 mg/100 ml.
• Insuficiencia renal: se recomienda una reducción de la dosis del 50 % cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: se utilizan dosis similares a las recomendadas para los adultos, basadas en regímenes de tratamiento establecidos.
• Pacientes de edad avanzada y debilitados: la dosis se elige con precaución, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de alteración de la función hepática, renal o cardíaca, de enfermedades concomitantes y del tratamiento con otros medicamentos.
• Insuficiencia renal y hepática: véase Ajustes de dosis.

Forma de administración

• Comprimidos recubiertos: se toman por vía oral por la mañana, enteros, con suficiente líquido durante o inmediatamente después de la dosis.
• Polvo para inyección o perfusión: se administra por vía intravenosa tras la reconstitución a 20 mg/ml (los volúmenes figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica). La solución reconstituida o diluida puede utilizarse hasta 24 horas, conservada a 8 °C o menos.

Manipulación de medicamentos citotóxicos

La ciclofosfamida es un medicamento citotóxico. Se prepara, se manipula y se elimina según los requisitos locales para los medicamentos citotóxicos. Los viales de polvo en los que el principio activo se ha fundido deben desecharse (véase Condiciones de conservación).

Supresión de la médula ósea, inmunosupresión e infecciones

• Mielosupresión e inmunosupresión: la ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con mayor riesgo de hemorragia) y anemia, junto con una supresión marcada de la respuesta inmunitaria. La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves y a veces mortales, como neumonía, sepsis, shock séptico e infecciones bacterianas, fúngicas, víricas y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse, entre ellas hepatitis vírica, tuberculosis, virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (también mortal), Pneumocystis jirovecii, herpes zóster y Strongyloides.
• Manejo: las infecciones deben tratarse adecuadamente. En la neutropenia puede estar indicada la profilaxis antimicrobiana a criterio del médico, y la neutropenia febril requiere antibióticos y/o antifúngicos. La ciclofosfamida puede no ser adecuada, o puede tener que interrumpirse o reducirse, en pacientes con una infección grave.
• Cuándo no administrarla: salvo que sea esencial, no se administra cuando los leucocitos son inferiores a 2.500/µl y/o las plaquetas inferiores a 50.000/µl. Se utiliza con precaución en la insuficiencia grave de la médula ósea y en la inmunosupresión grave.
• Momento: los descensos de los recuentos sanguíneos y el tiempo de recuperación tienden a aumentar con dosis más altas. Se espera una mielosupresión marcada en los pacientes tratados previamente o que reciben quimioterapia o radioterapia al mismo tiempo.
• Seguimiento: está indicado un control hematológico estricto en todos los pacientes. Los recuentos de leucocitos se realizan antes de cada administración y de forma regular durante el tratamiento, cada 5–7 días al principio y cada 2 días si el recuento desciende por debajo de 3.000/mm³. Los valores de plaquetas y de hemoglobina se determinan antes de cada administración y a intervalos adecuados después.

Toxicidad del tracto urinario y del riñón

• Vejiga y tracto urinario: se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria, y pueden aparecer tumores vesicales secundarios con ulceración o necrosis, fibrosis y contractura. La urotoxicidad puede aparecer con el uso a corto y a largo plazo y después de dosis únicas, ha sido mortal y puede requerir la suspensión del tratamiento. Puede ser necesaria una cistectomía en caso de fibrosis, hemorragia o cáncer secundario. La irradiación previa o concomitante de la vejiga, o el tratamiento con busulfano, aumenta el riesgo.
• Antes y durante el tratamiento: antes de empezar debe excluirse o corregirse la obstrucción del tracto urinario. El sedimento urinario se examina con regularidad en busca de hematíes y otros signos de uro- o nefrotoxicidad. Se utiliza con precaución en la infección activa del tracto urinario.
• Protección: el mesna o la hidratación intensiva pueden reducir notablemente la frecuencia y la gravedad de la toxicidad vesical, y los pacientes deben vaciar la vejiga a intervalos regulares. La hematuria suele resolverse en pocos días tras suspender el tratamiento, pero puede persistir, y la cistitis hemorrágica grave normalmente supone suspender el tratamiento.
• Riñón y equilibrio hídrico: se ha asociado nefrotoxicidad, incluida necrosis tubular renal, a la ciclofosfamida. Se han notificado hiponatremia con aumento del agua corporal total, intoxicación por agua y un síndrome similar al SIADH (secreción inadecuada de hormona antidiurética), algunos mortales.

Cardiotoxicidad

La miocarditis y la miopericarditis, que pueden acompañarse de derrame pericárdico y taponamiento cardíaco, han causado insuficiencia cardíaca congestiva grave y a veces mortal. Se ha notificado toxicidad cardíaca aguda tras una dosis única de menos de 20 mg/kg. Se han producido arritmias supraventriculares (incluidas la fibrilación y el aleteo auriculares) y arritmias ventriculares (incluida la prolongación grave del QT con taquiarritmia ventricular), con o sin otros signos de cardiotoxicidad. El riesgo aumenta con dosis altas, edad avanzada, radioterapia previa en la región cardíaca y agentes cardiotóxicos previos o concomitantes. Se requiere especial precaución en los pacientes con factores de riesgo o cardiopatía preexistente.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar, que pueden conducir a insuficiencia respiratoria. La incidencia es baja, pero el pronóstico de los pacientes afectados es malo. La neumonitis de aparición tardía (más de 6 meses después del inicio del tratamiento) parece asociarse a una mortalidad especialmente alta, y la neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento. Se ha producido toxicidad pulmonar aguda tras una dosis única.

Enfermedad venooclusiva hepática

Se ha notificado enfermedad venooclusiva hepática, incluidos casos mortales. Un régimen de acondicionamiento previo al trasplante de médula ósea que combine ciclofosfamida con irradiación corporal total, busulfano u otros agentes es un factor de riesgo importante. Aparece en alrededor del 15–50 % de los pacientes que reciben ciclofosfamida a dosis altas con busulfano o radioterapia corporal total para un trasplante alogénico, y muy raramente con ciclofosfamida a dosis altas sola en la anemia aplásica. El síndrome aparece típicamente en 1 a 3 semanas, con aumento brusco de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis, aumento de la bilirrubina e ictericia, y puede evolucionar a síndrome hepatorrenal y fallo multiorgánico. También se ha notificado un desarrollo gradual con el uso inmunosupresor a largo plazo y a dosis bajas. Entre los factores de riesgo figuran la insuficiencia hepática preexistente, la radioterapia abdominal previa y un mal estado funcional.

Neoplasias malignas secundarias

Como con todo tratamiento citotóxico, la ciclofosfamida conlleva un riesgo de tumores secundarios y de sus precursores como secuelas tardías. Aumenta el riesgo de cáncer de las vías urinarias y de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales evolucionan a leucemia aguda. También se han notificado linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas. Los cánceres secundarios pueden aparecer varios años después de terminar la quimioterapia y tras la exposición en el útero. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse considerablemente previniendo la cistitis hemorrágica.

Anafilaxia, cicatrización de heridas y otras precauciones

• Anafilaxia: se han notificado reacciones anafilácticas, incluidos casos mortales, y son posibles las reacciones cruzadas con otros agentes alquilantes.
• Cicatrización de heridas: la ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de las heridas.
• Caída del cabello, náuseas y llagas en la boca: la alopecia es muy frecuente y dependiente de la dosis y puede progresar hasta la calvicie; el cabello puede volver a crecer con una textura o un color diferentes. Para las náuseas y los vómitos deben seguirse las guías antieméticas vigentes, y el alcohol puede empeorarlos. Puede aparecer estomatitis (mucositis oral), y deben seguirse las recomendaciones actuales de prevención y alivio.
• Insuficiencia renal: la excreción renal reducida, sobre todo en la insuficiencia grave, puede elevar los niveles de ciclofosfamida y de sus metabolitos y, con ello, aumentar la toxicidad.
• Insuficiencia hepática: la insuficiencia grave puede reducir la activación de la ciclofosfamida y alterar la eficacia.
• Porfiria aguda: la ciclofosfamida es porfirinogénica, por lo que los pacientes con porfiria aguda se tratan con precaución.
• Pacientes adrenalectomizados: los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden necesitar una dosis mayor de sustitución con corticosteroides bajo el estrés de la toxicidad citostática.
• Diabetes: precaución, porque la ciclofosfamida puede interaccionar con la insulina y con otros medicamentos hipoglucemiantes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Genotoxicidad y anticoncepción: la ciclofosfamida es genotóxica y mutagénica en las células somáticas y en las células germinales masculinas y femeninas. Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento y durante los 12 meses posteriores, y los hombres deben evitar engendrar un hijo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores. Los hombres y las mujeres sexualmente activos utilizan anticoncepción eficaz durante estos periodos. Los datos en animales sugieren que la exposición de los ovocitos durante el desarrollo folicular puede disminuir las tasas de implantación y de embarazos viables y aumentar el riesgo de malformaciones, y el desarrollo folicular en humanos puede durar más de 12 meses.
• Prueba de embarazo: no debe iniciarse el tratamiento en mujeres en edad fértil a menos que una prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativa.
• Embarazo: contraindicado. Se han notificado malformaciones en hijos de madres tratadas en el primer trimestre, aunque también han nacido niños sin malformaciones. La exposición en el útero puede causar aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido (leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea, gastroenteritis). Se informa a las mujeres del riesgo de daño fetal grave en el primer trimestre. Después del primer trimestre, si el tratamiento no puede retrasarse, la ficha técnica permite iniciar la quimioterapia una vez que se haya informado a la paciente del riesgo teratogénico leve pero posible y del riesgo potencial para el feto.
• Lactancia: la ciclofosfamida pasa a la leche materna, y se han notificado neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes amamantados por madres tratadas. Está contraindicada durante la lactancia.
• Fertilidad: la ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis y puede causar esterilidad en ambos sexos, según la dosis, la duración del tratamiento y la función gonadal en ese momento. La esterilidad puede ser irreversible en algunos pacientes. Debe informarse a los hombres sobre la preservación de espermatozoides antes del tratamiento.
• Mujeres: la amenorrea transitoria o permanente con aumento de las gonadotropinas y disminución de los estrógenos es frecuente y es más a menudo permanente en las mujeres de más edad. Las niñas tratadas antes de la pubertad suelen desarrollar caracteres sexuales secundarios normales y menstruaciones regulares y pueden concebir más adelante, pero las que conservan la función ovárica tienen un mayor riesgo de menopausia prematura (antes de los 40 años).
• Hombres: pueden aparecer oligospermia o azoospermia con aumento de la gonadotropina y secreción normal de testosterona, con cierta atrofia testicular; la potencia y la libido normalmente no se ven afectadas. La azoospermia es reversible en algunos pacientes, a veces solo después de varios años, y hombres que quedaron estériles por la ciclofosfamida han engendrado hijos después.

Lactosa y sacarosa

Los comprimidos recubiertos contienen lactosa y sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos, ni tampoco los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Las náuseas y los vómitos, el mareo, la visión borrosa y otras alteraciones visuales pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El médico decide en cada caso si el paciente puede conducir o manejar maquinaria.

Comprimidos recubiertos de Genoxal: conservar por debajo de 25 °C en el envase original, que los protege de la luz. Evitar la luz solar directa y las fuentes de calor, que pueden cambiar el aspecto de los comprimidos sin afectar al principio activo.

Polvo para inyección o perfusión: no conservar por encima de 25 °C y mantener en el envase original para protegerlo de la luz. La temperatura durante el transporte y el almacenamiento puede fundir el principio activo. Los viales con el contenido fundido son fáciles de reconocer: la ciclofosfamida fundida es un líquido viscoso transparente o amarillento, que se ve como una fase separada o como gotas en el vial. Estos viales deben desecharse. No se requiere refrigeración, pero por este motivo deben evitarse en el transporte las desviaciones de temperatura por encima del límite indicado. Para la conservación después de la reconstitución o la dilución, véase Período de validez.

3 años para los comprimidos recubiertos y para el polvo para inyección o perfusión sin abrir. Tras la reconstitución, tanto la solución reconstituida como la diluida pueden utilizarse hasta 24 horas (no conservar por encima de 8 °C).

Solo con receta médica (Rx). La ciclofosfamida se utiliza bajo la dirección de un servicio de oncología por médicos con experiencia en quimioterapia del cáncer, donde existan instalaciones para el seguimiento clínico, bioquímico y hematológico regular. El polvo para inyección o perfusión se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. Los comprimidos recubiertos los toma el paciente, por lo que se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata. Al ser un medicamento citotóxico, se manipula y se elimina conforme a las normas locales para citotóxicos, y se evita la exposición al calor durante el transporte porque el polvo puede fundirse.