Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est un agent cytotoxique de type phosphoramide du groupe des moutardes azotées. C’est une prodrogue que le foie doit activer, ce qui explique que l’administration orale et l’administration intraveineuse soient préférées. Ses métabolites actifs endommagent l’ADN, et le RCP décrit l’action comme spécifique de la phase S du cycle cellulaire. Il supprime également de façon marquée la réponse immunitaire, ce qui fonde son utilisation en transplantation et dans les maladies auto-immunes.

Mécanisme d’action

• Activation : les enzymes du cytochrome P450 hépatique transforment le cyclophosphamide en intermédiaires 4-hydroxylés, puis en métabolites actifs, la moutarde phosphoramide et l’acroléine (le RCP cite aussi l’aldophosphamide et la nor-moutarde azotée). DrugBank estime la part activée à environ 75 % d’une dose. Le CYP2B6 a l’activité 4-hydroxylase la plus élevée, et les CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 et 2C19 y contribuent également.
• Alkylation de l’ADN : les métabolites actifs fixent des groupes alkyle sur des atomes nucléophiles des bases nucléiques et forment des pontages inter- et intracaténaires dans la double hélice d’ADN. Les brins ne peuvent alors plus se séparer, de sorte que la réplication et la transcription sont bloquées et que la cellule ne peut plus se diviser. Des appariements erronés de bases peuvent aussi provoquer des mutations.
• Auto-induction : lors d’administrations répétées, le cyclophosphamide semble induire son propre métabolisme, ce qui augmente la clairance, accroît la formation de métabolites 4-hydroxylés et raccourcit la demi-vie.
• Résistance croisée : une résistance croisée ne peut être exclue avec des cytostatiques similaires comme l’ifosfamide, ni avec d’autres agents alkylants.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale est d’environ 76 %. Après une dose orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure environ.
• Distribution : volume de distribution apparent de 0,62 l/kg ; le médicament est largement distribué et traverse la barrière hémato-encéphalique. Environ 14 % du cyclophosphamide est lié aux protéines plasmatiques, contre environ 60 % pour ses métabolites actifs.
• Métabolisme : dans le foie, en métabolites à activité biologique significative (voir ci-dessus).
• Élimination : principalement dans les urines sous forme de métabolites (85–90 % d’une dose). La demi-vie d’élimination est de 4–7,5 heures pour le cyclophosphamide et de 8,7 heures pour l’aldophosphamide. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent éliminer 30–60 % d’une dose.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale, la demi-vie s’allonge jusqu’à environ 10 heures pour le cyclophosphamide et 13 heures pour l’aldophosphamide, et une excrétion réduite peut augmenter les concentrations du médicament et de ses métabolites. Une insuffisance hépatique sévère peut réduire l’activation et donc modifier l’efficacité.

Le cyclophosphamide est indiqué, dans le cadre d’un protocole de chimiothérapie combinée ou en monothérapie, dans les situations suivantes. La même liste s’applique aux comprimés enrobés et à la poudre pour injection ou perfusion.

• Lymphome et myélome : lymphome de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens et myélome multiple.
• Leucémie : leucémie lymphocytaire chronique, leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde chronique et leucémie lymphoblastique aiguë.
• Tumeurs solides : sarcome d’Ewing ; neuroblastome avancé ou métastatique ; carcinome mammaire et ovarien métastatiques ; traitement adjuvant du carcinome mammaire ; carcinome pulmonaire à petites cellules.
• Transplantation : comme immunosuppresseur en transplantation d’organes et de moelle osseuse.
• Maladies auto-immunes et rhumatologiques : maladies auto-immunes telles que la granulomatose de Wegener (granulomatose avec polyangéite) et les formes sévères progressives de lupus érythémateux systémique (néphrite lupique).

Le RCP précise également que le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé dans les maladies non malignes, sauf pour l’immunosuppression dans des situations mettant la vie en danger (voir Contre-indications).

• Hypersensibilité au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou à l’un des excipients.
• Infections actives.
• Dysfonctionnement sévère de la moelle osseuse, en particulier chez les patients préalablement traités par des médicaments cytotoxiques ou par radiothérapie.
• Cystite (inflammation de la vessie) et obstruction des voies urinaires.
• Toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou à une radiothérapie.
• Grossesse et allaitement.
• Maladie non maligne : le RCP indique qu’il ne doit pas être utilisé pour la traiter, sauf pour l’immunosuppression dans des situations mettant la vie en danger.

Les fréquences ci-dessous proviennent des essais cliniques et de l’expérience après commercialisation, et de nombreuses réactions dépendent de la dose. La suppression de la moelle osseuse, l’immunosuppression, les nausées et vomissements, la perte de cheveux et l’irritation vésicale sont les plus typiques ; des nausées et vomissements modérés à sévères surviennent chez environ la moitié des patients.

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression, leucopénie, neutropénie, immunosuppression, nausées, vomissements, alopécie, cystite, hématurie microscopique, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie fébrile, infections, cystite hémorragique, hématurie macroscopique, altération de la spermatogenèse, calvitie, frissons, asthénie, fatigue, malaise, mucite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombocytopénie, anémie, pneumonie, sepsis, anorexie, cardiomyopathie, myocardite, insuffisance cardiaque, tachycardie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, névralgie, hypersensibilité et réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, troubles de l’ovulation, diminution des taux d’hormones sexuelles féminines, aménorrhée, augmentation de la lactate déshydrogénase et de la protéine C-réactive, modifications de l’ECG, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : arythmies ventriculaires et supraventriculaires, convulsions, vision floue, stomatite, diarrhée, constipation, douleur abdominale, inflammation de la glande parotide, déshydratation, éruption cutanée, dermatite, inflammation cutanée, hémorragie, douleur thoracique, altération de la fonction hépatique, hépatite, azoospermie, oligospermie persistante et cancers secondaires (leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, syndrome myélodysplasique, cancer de la vessie et des voies urinaires, autres tumeurs secondaires).

Très rares (<1/10 000) : coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique ; arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, infarctus du myocarde, péricardite ; troubles visuels, conjonctivite, œdème oculaire ; surdité ; syndrome de détresse respiratoire aiguë, fibrose pulmonaire interstitielle chronique, œdème pulmonaire toxique, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux, épanchement pleural ; entérocolite hémorragique, pancréatite aiguë, ascite, ulcération des muqueuses, hémorragie gastro-intestinale, colite, entérite, typhlite ; œdème de la paroi vésicale, inflammation interstitielle de la vessie avec fibrose et sclérose, hémorragie sous-urétrale, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sanguine ; syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, autres réactions cutanées sévères, décoloration des paumes, des plantes des pieds et des ongles, érythème dans la zone irradiée, éruption cutanée toxique ; rhabdomyolyse, crampes musculaires ; hyponatrémie, rétention hydrique ; choc septique ; syndrome de lyse tumorale ; thromboembolie, hypertension, hypotension ; céphalées, douleur, défaillance multiviscérale ; maladie veino-occlusive hépatique, activation du virus de l’hépatite, hépatomégalie, ictère ; confusion ; choc anaphylactique ; dysgueusie, hypogueusie, étourdissements, encéphalopathie hépatique, paresthésie ; prise de poids.

Fréquence indéterminée : pancytopénie, agranulocytose, granulocytopénie, lymphopénie, diminution de l’hémoglobine ; fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, choc cardiogénique, épanchement péricardique, hémorragie myocardique, insuffisance ventriculaire gauche, bradycardie, palpitations, allongement de l’intervalle QT ; mort fœtale, malformation fœtale, retard de croissance fœtale et toxicité ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, myélopathie, dysesthésie, hypoesthésie, parosmie, encéphalopathie ; augmentation de la sécrétion lacrymale ; troubles de l’audition, acouphènes ; pneumonite, maladie veino-occlusive pulmonaire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée, alvéolite allergique ; nécrose tubulaire rénale et trouble tubulaire, néphropathie toxique, urétérite hémorragique, cystite ulcéreuse, contracture vésicale, diabète insipide néphrogénique, cellules épithéliales vésicales atypiques, augmentation de l’azote uréique sanguin ; prurit, érythème polymorphe, érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, cloques, gonflement du visage, hyperhidrose ; sclérodermie, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie ; intoxication par l’eau ; augmentation ou diminution de la glycémie ; progression du cancer sous-jacent, lymphome non hodgkinien, sarcome, carcinome rénal, cancer du bassinet du rein ou de la thyroïde, effet cancérogène chez la descendance ; embolie pulmonaire, thrombose veineuse, vascularite, ischémie périphérique, bouffées vasomotrices ; pyrexie, œdème, symptômes pseudo-grippaux ; accouchement prématuré ; hépatite cholestatique et cytolytique, cholestase, hépatotoxicité avec insuffisance hépatique, augmentation de la bilirubine et des enzymes hépatiques ; infertilité, insuffisance ovarienne, oligoménorrhée, atrophie testiculaire, diminution des œstrogènes, augmentation des gonadotrophines ; gêne abdominale.

Le texte du RCP ajoute que, selon la dose, la myélosuppression provoque très fréquemment une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (avec un risque hémorragique accru) et une anémie ; l’anémie n’apparaît généralement qu’après plusieurs cycles. Les taux les plus bas de leucocytes et de plaquettes sont généralement observés aux semaines 1 et 2, et les valeurs sanguines se normalisent habituellement en 20 jours environ.

Parmi les réactions graves à surveiller figurent la cystite hémorragique (très rarement mortelle) et la fibrose vésicale ; la cardiotoxicité (myocardite, insuffisance cardiaque, arythmies, très rarement mortelle) ; la toxicité pulmonaire (pneumonite et fibrose, qui peuvent apparaître des années après le traitement) ; la maladie veino-occlusive hépatique ; les infections sévères ou mortelles, y compris la réactivation d’infections latentes ; les réactions anaphylactiques ; l’hyponatrémie avec intoxication par l’eau et un syndrome évoquant le SIADH ; les réactions cutanées sévères ; et les cancers secondaires, qui peuvent apparaître plusieurs années après le traitement.

Les associations qui augmentent la probabilité ou la sévérité des effets toxiques, par des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques, nécessitent une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque et une surveillance étroite. Chez les patients qui prennent des médicaments réduisant l’activation du cyclophosphamide, on surveille la perte d’effet et la nécessité d’ajuster la dose. Le RCP énumère d’autres médicaments interagissant, de sorte que le prescripteur et le pharmacien examinent tous les médicaments associés.

• Médicaments qui ralentissent l’activation (perte d’efficacité possible) : aprépitant ; bupropion (un antidépresseur) ; busulfan ; ciprofloxacine ; chloramphénicol ; et antifongiques triazolés tels que le fluconazole et l’itraconazole, qui inhibent le cytochrome P450 et donc le métabolisme du cyclophosphamide.
• Busulfan : le cyclophosphamide à haute dose administré moins de 24 heures après le busulfan à haute dose peut être éliminé plus lentement et avoir une demi-vie plus longue, ce qui peut augmenter l’incidence de la maladie veino-occlusive hépatique et de la mucite. Un busulfan antérieur ou concomitant augmente aussi le risque de cystite hémorragique.
• Antibiotiques fluoroquinolones : la ciprofloxacine et les antibiotiques similaires administrés avant le cyclophosphamide, en particulier avant une greffe de moelle osseuse, peuvent réduire son effet et permettre la rechute de la maladie sous-jacente.
• Chloramphénicol : prolonge la demi-vie du cyclophosphamide et retarde son métabolisme.
• Autres traitements myélosuppresseurs et radiothérapie : une myélosuppression plus sévère est attendue chez les patients traités auparavant ou qui reçoivent en même temps une chimiothérapie ou une radiothérapie, et la dose peut devoir être réduite.
• Traitement cardiotoxique : le risque de cardiotoxicité augmente avec les anthracyclines, la pentostatine et une radiothérapie antérieure de la région cardiaque.
• Radiothérapie vésicale : une irradiation antérieure ou concomitante de la vessie augmente le risque de cystite hémorragique.
• Insuline et autres médicaments hypoglycémiants : le cyclophosphamide peut interagir avec eux, la prudence est donc conseillée chez les personnes diabétiques.
• Alcool : peut augmenter les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.
• Aliments et boissons : boire abondamment fait partie du traitement (le RCP demande une quantité adéquate pendant et après chaque dose ; DrugBank suggère 2 à 3 litres par jour). DrugBank note aussi que la prise des comprimés avec de la nourriture peut réduire l’irritation gastrique.

Le cyclophosphamide ne doit être administré que là où existent des moyens permettant une surveillance régulière des paramètres cliniques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et après l’administration, et sous la direction d’un service spécialisé en oncologie. La poudre pour injection ou perfusion n’est administrée que par des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse. La dose et la durée dépendent de l’indication, du protocole d’association, de l’état général et de la fonction des organes du patient, et des résultats biologiques, en particulier de la numération sanguine. Les recommandations posologiques concernent principalement l’utilisation en monothérapie ; en association avec d’autres cytostatiques de toxicité similaire, une dose plus faible ou des intervalles plus longs sans traitement peuvent être nécessaires. Les facteurs de stimulation des colonies et les agents stimulant l’érythropoïèse peuvent être envisagés pour réduire les complications myélosuppressives ou aider à administrer la dose prévue.

Comme l’activation nécessite un métabolisme hépatique, l’administration orale et l’administration intraveineuse sont préférées. Pendant ou immédiatement après chaque dose, on boit ou on perfuse suffisamment de liquide pour forcer la diurèse et réduire le risque de toxicité urothéliale ; le cyclophosphamide est donc administré le matin.

Doses recommandées

• Comprimés enrobés, traitement continu : le schéma général est de 50–200 mg de cyclophosphamide par jour (1 à 4 comprimés de 50 mg) ; davantage de comprimés peuvent être pris si nécessaire. Le médecin décide selon les recommandations de traitement en vigueur.
• Injection ou perfusion, traitement continu (adultes et enfants) : 3–6 mg/kg de poids corporel par jour (120–240 mg/m² de surface corporelle).
• Injection ou perfusion, traitement intermittent (adultes et enfants) : 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) à intervalles de 2 à 5 jours.
• Injection ou perfusion, traitement intermittent à haute dose (adultes et enfants) : 20–40 mg/kg (800–1 600 mg/m²) à intervalles de 21 à 28 jours.
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques : des doses plus élevées peuvent être utilisées, 60 mg/kg par jour pendant 2 jours. Le traitement protecteur par le mesna et une hydratation adéquate sont alors obligatoires pour prévenir la cystite hémorragique.
• Durée : les cycles d’un protocole intermittent peuvent être répétés toutes les 3–4 semaines. La durée du traitement et des intervalles dépend de l’indication, du protocole d’association, de l’état général, des résultats biologiques et de la récupération de la numération sanguine.

Ajustements de dose

• Myélosuppression : leucocytes supérieurs à 4 000/µl et plaquettes supérieures à 100 000/µl, 100 % de la dose prévue ; leucocytes 2 500–4 000/µl et plaquettes 50 000–100 000/µl, 50 % de la dose prévue ; leucocytes inférieurs à 2 500/µl et plaquettes inférieures à 50 000/µl, différer jusqu’à normalisation des numérations ou décider au cas par cas.
• Association à d’autres médicaments myélosuppresseurs : une réduction de la dose peut être nécessaire, et les doses des cytostatiques sont maintenues au minimum. Pour les autres médicaments cytotoxiques, consulter leurs propres tableaux d’ajustement de dose fondés sur la numération sanguine au début du cycle.
• Insuffisance hépatique : l’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique avant le traitement est évaluée au cas par cas. Une insuffisance hépatique sévère nécessite une réduction de la dose, et une réduction de 25 % est recommandée lorsque la bilirubine sérique est de 3,1 à 5 mg/100 ml.
• Insuffisance rénale : une réduction de la dose de 50 % est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : des doses similaires à celles recommandées chez l’adulte sont utilisées, sur la base de protocoles de traitement établis.
• Patients âgés et affaiblis : la dose est choisie avec prudence, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de traitements par d’autres médicaments.
• Insuffisance rénale et hépatique : voir Ajustements de dose.

Mode d’administration

• Comprimés enrobés : pris par voie orale le matin, avalés entiers, avec suffisamment de liquide pendant ou immédiatement après la dose.
• Poudre pour injection ou perfusion : administrée par voie intraveineuse après reconstitution à 20 mg/ml (les volumes sont indiqués à la rubrique 6.6 du RCP). La solution reconstituée ou diluée peut être utilisée pendant 24 heures au maximum, conservée à 8 °C ou moins.

Manipulation des cytotoxiques

Le cyclophosphamide est un médicament cytotoxique. Il est préparé, manipulé et éliminé conformément aux exigences locales relatives aux médicaments cytotoxiques. Les flacons de poudre dans lesquels la substance active a fondu doivent être jetés (voir Conditions de conservation).

Suppression de la moelle osseuse, immunosuppression et infections

• Myélosuppression et immunosuppression : le cyclophosphamide peut provoquer une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (avec un risque hémorragique accru) et une anémie, ainsi qu’une suppression marquée de la réponse immunitaire. Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves et parfois mortelles, notamment pneumonie, sepsis, choc septique, et infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Des infections latentes peuvent être réactivées, notamment hépatite virale, tuberculose, virus JC avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (également mortelle), Pneumocystis jirovecii, zona et Strongyloides.
• Prise en charge : les infections doivent être traitées de façon appropriée. Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée en cas de neutropénie, à la discrétion du médecin, et une neutropénie fébrile nécessite des antibiotiques et/ou des antifongiques. Le cyclophosphamide peut être inadapté, ou devoir être interrompu ou réduit, chez les patients atteints d’une infection grave.
• Quand ne pas l’administrer : sauf nécessité absolue, il n’est pas administré lorsque les leucocytes sont inférieurs à 2 500/µl et/ou les plaquettes inférieures à 50 000/µl. Il est utilisé avec prudence en cas d’insuffisance médullaire sévère et d’immunosuppression sévère.
• Délai : les baisses des numérations sanguines et le temps de récupération tendent à augmenter avec des doses plus élevées. Une myélosuppression marquée est attendue chez les patients traités auparavant ou qui reçoivent en même temps une chimiothérapie ou une radiothérapie.
• Surveillance : un contrôle hématologique strict est indiqué chez tous les patients. La numération leucocytaire est réalisée avant chaque administration et régulièrement pendant le traitement, tous les 5–7 jours au début puis tous les 2 jours si la numération descend sous 3 000/mm³. Les valeurs de plaquettes et d’hémoglobine sont mesurées avant chaque administration puis à intervalles appropriés.

Toxicité urinaire et rénale

• Vessie et voies urinaires : des cystites hémorragiques, pyélites, urétérites et hématuries ont été rapportées, et des tumeurs vésicales secondaires avec ulcération ou nécrose, fibrose et contracture peuvent se développer. L’urotoxicité peut survenir lors d’un usage de courte et de longue durée et après des doses uniques, a été mortelle et peut nécessiter l’arrêt du traitement. Une cystectomie peut être nécessaire en cas de fibrose, de saignement ou de cancer secondaire. Une irradiation vésicale antérieure ou concomitante, ou un traitement par le busulfan, augmente le risque.
• Avant et pendant le traitement : une obstruction des voies urinaires doit être exclue ou corrigée avant le début. Le sédiment urinaire est contrôlé régulièrement à la recherche de globules rouges et d’autres signes d’uro- ou de néphrotoxicité. À utiliser avec prudence en cas d’infection urinaire active.
• Protection : le mesna ou une hydratation intensive peuvent réduire nettement la fréquence et la sévérité de la toxicité vésicale, et les patients doivent vider leur vessie à intervalles réguliers. L’hématurie disparaît généralement quelques jours après l’arrêt mais peut persister, et une cystite hémorragique sévère signifie normalement l’arrêt du traitement.
• Reins et équilibre hydrique : une néphrotoxicité, y compris une nécrose tubulaire rénale, a été associée au cyclophosphamide. Une hyponatrémie avec augmentation de l’eau corporelle totale, une intoxication par l’eau et un syndrome évoquant le SIADH (sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ont été rapportés, certains mortels.

Cardiotoxicité

Une myocardite et une myopéricardite, qui peuvent s’accompagner d’un épanchement péricardique et d’une tamponnade cardiaque, ont provoqué une insuffisance cardiaque congestive sévère et parfois mortelle. Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée après une dose unique de moins de 20 mg/kg. Des arythmies supraventriculaires (y compris fibrillation et flutter auriculaires) et des arythmies ventriculaires (y compris un allongement sévère de l’intervalle QT avec tachyarythmie ventriculaire) sont survenues avec ou sans autres signes de cardiotoxicité. Le risque augmente avec les fortes doses, l’âge avancé, une radiothérapie antérieure de la région cardiaque et des agents cardiotoxiques antérieurs ou concomitants. Une prudence particulière s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque ou une cardiopathie préexistante.

Toxicité pulmonaire

Des pneumonites interstitielles, une fibrose pulmonaire, une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont été rapportées et peuvent conduire à une insuffisance respiratoire. L’incidence est faible, mais le pronostic des patients atteints est mauvais. Une pneumonite d’apparition tardive (plus de 6 mois après le début du traitement) semble s’accompagner d’une mortalité particulièrement élevée, et une pneumonite peut se développer des années après le traitement. Une toxicité pulmonaire aiguë est survenue après une dose unique.

Maladie veino-occlusive hépatique

Une maladie veino-occlusive hépatique a été rapportée, y compris des cas mortels. Un protocole de conditionnement avant une greffe de moelle osseuse qui associe le cyclophosphamide à une irradiation corporelle totale, au busulfan ou à d’autres agents constitue un facteur de risque important. Elle survient chez environ 15–50 % des patients qui reçoivent du cyclophosphamide à haute dose avec du busulfan ou une radiothérapie corporelle totale pour une greffe allogénique, et très rarement avec du cyclophosphamide à haute dose seul dans l’anémie aplasique. Le syndrome apparaît typiquement dans un délai de 1 à 3 semaines, avec une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse, une ascite, une élévation de la bilirubine et un ictère, et peut évoluer vers un syndrome hépato-rénal et une défaillance multiviscérale. Un développement progressif a également été rapporté lors d’une utilisation immunosuppressive prolongée à faible dose. Les facteurs de risque comprennent une insuffisance hépatique préexistante, une radiothérapie abdominale antérieure et un mauvais indice de performance.

Tumeurs malignes secondaires

Comme avec tout traitement cytotoxique, le cyclophosphamide comporte un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs en tant que séquelles tardives. Le risque de cancer des voies urinaires et de modifications myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë, est augmenté. Des lymphomes, des cancers de la thyroïde et des sarcomes ont également été rapportés. Des cancers secondaires peuvent se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie, et après une exposition in utero. Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit en prévenant la cystite hémorragique.

Anaphylaxie, cicatrisation et autres précautions

• Anaphylaxie : des réactions anaphylactiques, y compris des cas mortels, ont été rapportées, et des réactions croisées avec d’autres agents alkylants sont possibles.
• Cicatrisation : le cyclophosphamide peut gêner la cicatrisation normale des plaies.
• Perte de cheveux, nausées et lésions buccales : l’alopécie est très fréquente, dépend de la dose et peut évoluer vers la calvitie ; les cheveux peuvent repousser avec une texture ou une couleur différente. Les recommandations antiémétiques actuelles doivent être suivies pour les nausées et vomissements, et l’alcool peut les aggraver. Une stomatite (mucite buccale) peut survenir, et les recommandations actuelles de prévention et de soulagement doivent être suivies.
• Insuffisance rénale : une excrétion rénale réduite, en particulier en cas d’insuffisance sévère, peut augmenter les concentrations de cyclophosphamide et de ses métabolites et donc la toxicité.
• Insuffisance hépatique : une insuffisance sévère peut réduire l’activation du cyclophosphamide et modifier l’efficacité.
• Porphyrie aiguë : le cyclophosphamide est porphyrinogène, de sorte que les patients atteints de porphyrie aiguë sont traités avec prudence.
• Patients surrénalectomisés : les patients atteints d’insuffisance surrénalienne peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée de substitution par corticoïdes sous le stress de la toxicité cytostatique.
• Diabète : prudence, car le cyclophosphamide peut interagir avec l’insuline et d’autres médicaments hypoglycémiants.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Génotoxicité et contraception : le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales masculines et féminines. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement et pendant les 12 mois suivants, et les hommes doivent éviter de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois suivants. Les hommes et les femmes sexuellement actifs utilisent une contraception efficace pendant ces périodes. Les données animales suggèrent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire les taux d’implantation et de grossesses viables et augmenter le risque de malformations, et le développement folliculaire chez l’être humain peut durer plus de 12 mois.
• Test de grossesse : le traitement ne doit pas être débuté chez les femmes en âge de procréer à moins qu’un test de grossesse réalisé avant le traitement soit négatif.
• Grossesse : contre-indiqué. Des malformations ont été rapportées chez des enfants nés de mères traitées au premier trimestre, bien que des enfants sans malformation soient également nés. Une exposition in utero peut provoquer une fausse couche, un retard de croissance fœtale et des effets fœtotoxiques chez le nouveau-né (leucopénie, anémie, pancytopénie, hypoplasie médullaire sévère, gastro-entérite). Les femmes sont informées du risque de lésions fœtales graves au premier trimestre. Après le premier trimestre, si le traitement ne peut pas être différé, le RCP autorise le début de la chimiothérapie une fois que la patiente a été informée du risque tératogène faible mais possible et du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : le cyclophosphamide passe dans le lait maternel, et une neutropénie, une thrombocytopénie, un taux d’hémoglobine bas et une diarrhée ont été rapportés chez des nourrissons allaités par des mères traitées. Il est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• Fertilité : le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse et peut provoquer une stérilité chez les deux sexes, selon la dose, la durée du traitement et la fonction gonadique à ce moment. La stérilité peut être irréversible chez certains patients. Les hommes doivent être informés de la préservation du sperme avant le traitement.
• Femmes : une aménorrhée transitoire ou permanente avec élévation des gonadotrophines et baisse des œstrogènes est fréquente et est plus souvent permanente chez les femmes plus âgées. Les filles traitées avant la puberté développent généralement des caractères sexuels secondaires normaux et des règles régulières et peuvent concevoir plus tard, mais celles qui conservent une fonction ovarienne ont un risque plus élevé de ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans).
• Hommes : une oligospermie ou une azoospermie avec élévation de la gonadotrophine et sécrétion normale de testostérone peut se développer, avec une certaine atrophie testiculaire ; la puissance sexuelle et la libido sont normalement inchangées. L’azoospermie est réversible chez certains patients, parfois seulement après plusieurs années, et des hommes devenus stériles à cause du cyclophosphamide ont ensuite eu des enfants.

Lactose et saccharose

Les comprimés enrobés contiennent du lactose et du saccharose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre, de même que les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

Effet sur la conduite

Les nausées et vomissements, les étourdissements, la vision floue et d’autres troubles visuels peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le médecin décide dans chaque cas si le patient peut conduire ou utiliser des machines.

Comprimés enrobés Genoxal : conserver à une température inférieure à 25 °C dans l’emballage d’origine, qui les protège de la lumière. Éviter la lumière directe du soleil et les sources de chaleur, qui peuvent modifier l’aspect des comprimés sans affecter la substance active.

Poudre pour injection ou perfusion : ne pas conserver au-dessus de 25 °C, et conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. La température pendant le transport et le stockage peut faire fondre la substance active. Les flacons dont le contenu a fondu sont faciles à reconnaître : le cyclophosphamide fondu est un liquide visqueux clair ou jaunâtre, visible sous forme de phase séparée ou de gouttelettes dans le flacon. Ces flacons doivent être jetés. Aucune réfrigération n’est requise, mais les écarts de température au-dessus de la limite indiquée doivent être évités pendant le transport pour cette raison. Pour la conservation après reconstitution ou dilution, voir Durée de conservation.

3 ans pour les comprimés enrobés et pour la poudre pour injection ou perfusion non ouverte. Après reconstitution, la solution reconstituée comme la solution diluée peuvent être utilisées pendant 24 heures au maximum (ne pas conserver au-dessus de 8 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le cyclophosphamide est utilisé sous la direction d’un service d’oncologie par des médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse, là où existent des moyens de surveillance clinique, biochimique et hématologique régulière. La poudre pour injection ou perfusion est livrée à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les comprimés enrobés sont pris par le patient ; ils sont donc délivrés au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. En tant que médicament cytotoxique, il est manipulé et éliminé selon les règles locales relatives aux cytotoxiques, et l’exposition à la chaleur pendant le transport est évitée parce que la poudre peut fondre.