Циклофосфамід

Циклофосфамід — цитотоксичний засіб фосфорамідного типу з групи азотистих іпритів. Це проліки, які має активувати печінка, тому переважними є пероральне та внутрішньовенне введення. Його активні метаболіти ушкоджують ДНК, а SmPC описує дію як специфічну для S-фази клітинного циклу. Він також помітно пригнічує імунну відповідь, що лежить в основі його застосування при трансплантації та аутоімунних захворюваннях.

Механізм дії

• Активація: ферменти цитохрому P450 печінки перетворюють циклофосфамід на 4-гідроксильовані проміжні сполуки, а потім на активні метаболіти — фосфорамідний іприт і акролеїн (SmPC також називає альдофосфамід і норазотистий іприт). За даними DrugBank, активується близько 75 % дози. Найвищу 4-гідроксилазну активність має CYP2B6, а свій внесок роблять також CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 і 2C19.
• Алкілування ДНК: активні метаболіти приєднують алкільні групи до нуклеофільних атомів нуклеїнових основ і утворюють міжланцюгові та внутрішньоланцюгові зшивки в подвійній спіралі ДНК. Після цього ланцюги не можуть розійтися, тому блокуються реплікація й транскрипція, і клітина не може ділитися. Помилкове спарювання основ також може спричиняти мутації.
• Автоіндукція: за повторного введення циклофосфамід, ймовірно, індукує власний метаболізм, що підвищує кліренс, збільшує утворення 4-гідроксиметаболітів і скорочує період напіввиведення.
• Перехресна резистентність: не можна виключити перехресної резистентності з подібними цитостатиками, як-от іфосфамід, або з іншими алкілувальними засобами.

Фармакокінетика

• Всмоктування: біодоступність при прийомі всередину становить близько 76 %. Після прийому внутрішньо пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 1 годину.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу 0,62 л/кг; препарат широко розподіляється та проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Близько 14 % циклофосфаміду зв’язується з білками плазми, тоді як для його активних метаболітів цей показник становить близько 60 %.
• Метаболізм: у печінці, з утворенням метаболітів зі значною біологічною активністю (див. вище).
• Виведення: переважно із сечею у вигляді метаболітів (85–90 % дози). Період напіввиведення становить 4–7,5 години для циклофосфаміду та 8,7 години для альдофосфаміду. Гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть вивести 30–60 % дози.
• Особливі групи пацієнтів: за ниркової недостатності період напіввиведення збільшується приблизно до 10 годин для циклофосфаміду та 13 годин для альдофосфаміду, а знижене виведення може підвищувати рівні препарату та його метаболітів. Тяжка печінкова недостатність може знижувати активацію й тим самим змінювати ефективність.

Циклофосфамід показаний у складі комбінованої хіміотерапії або як монотерапія за таких станів. Той самий перелік стосується таблеток, вкритих оболонкою, і порошку для ін’єкцій або інфузій.

• Лімфома та мієлома: лімфома Годжкіна, неходжкінські лімфоми та множинна мієлома.
• Лейкоз: хронічний лімфоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз і гострий лімфобластний лейкоз.
• Солідні пухлини: саркома Юїнга; поширена або метастатична нейробластома; метастатичний рак молочної залози та яєчників; ад’ювантне лікування раку молочної залози; дрібноклітинний рак легені.
• Трансплантація: як імунодепресант при трансплантації органів і кісткового мозку.
• Аутоімунні та ревматологічні захворювання: аутоімунні захворювання, такі як гранулематоз Вегенера (гранулематоз з поліангіїтом) і прогресуючі тяжкі форми системного червоного вовчака (вовчаковий нефрит).

SmPC також зазначає, що циклофосфамід не можна застосовувати при незлоякісних захворюваннях, окрім імуносупресії в життєзагрозливих ситуаціях (див. Протипоказання).

• Гіперчутливість до циклофосфаміду, до будь-якого з його метаболітів або до будь-якої допоміжної речовини.
• Активні інфекції.
• Тяжка дисфункція кісткового мозку, зокрема у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичні препарати або променеву терапію.
• Цистит (запалення сечового міхура) та обструкція сечових шляхів.
• Гостра уротеліальна токсичність унаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії.
• Вагітність і годування груддю.
• Незлоякісне захворювання: SmPC зазначає, що препарат не слід застосовувати для його лікування, за винятком імуносупресії в життєзагрозливих ситуаціях.

Наведені нижче частоти ґрунтуються на даних клінічних досліджень і досвіді постмаркетингового застосування, і багато реакцій залежать від дози. Найтиповішими є пригнічення кісткового мозку, імуносупресія, нудота та блювання, випадіння волосся й подразнення сечового міхура; нудота й блювання помірного або тяжкого ступеня виникають приблизно у половини пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія, імуносупресія, нудота, блювання, алопеція, цистит, мікроскопічна гематурія, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): фебрильна нейтропенія, інфекції, геморагічний цистит, макроскопічна гематурія, порушення сперматогенезу, облисіння, озноб, астенія, втома, нездужання, мукозит.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): тромбоцитопенія, анемія, пневмонія, сепсис, анорексія, кардіоміопатія, міокардит, серцева недостатність, тахікардія, периферична нейропатія, полінейропатія, невралгія, гіперчутливість і анафілактичні або анафілактоїдні реакції, порушення овуляції, зниження рівнів жіночих статевих гормонів, аменорея, підвищення лактатдегідрогенази та С-реактивного білка, зміни на ЕКГ, зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): шлуночкові та надшлуночкові аритмії, судоми, нечіткість зору, стоматит, діарея, запор, біль у животі, запалення привушної залози, зневоднення, висип, дерматит, запалення шкіри, кровотеча, біль у грудях, порушення функції печінки, гепатит, азооспермія, стійка олігоспермія та вторинні злоякісні пухлини (гострий мієлоїдний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, рак сечового міхура та сечовивідних шляхів, інші вторинні пухлини).

Дуже рідкісні (<1/10 000): дисеміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітико-уремічний синдром; зупинка серця, фібриляція шлуночків, стенокардія, інфаркт міокарда, перикардит; порушення зору, кон’юнктивіт, набряк ока; глухота; гострий респіраторний дистрес-синдром, хронічний інтерстиційний фіброз легень, токсичний набряк легень, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель, плевральний випіт; геморагічний ентероколіт, гострий панкреатит, асцит, виразки слизових оболонок, шлунково-кишкова кровотеча, коліт, ентерит, тифліт; набряк стінки сечового міхура, інтерстиційне запалення сечового міхура з фіброзом і склерозом, субуретральна кровотеча, порушення функції нирок, ниркова недостатність, підвищення креатиніну в крові; синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, інші тяжкі шкірні реакції, зміна забарвлення долонь, підошов і нігтів, еритема в зоні опромінення, токсичний шкірний висип; рабдоміоліз, м’язові судоми; гіпонатріємія, затримка рідини; септичний шок; синдром лізису пухлини; тромбоемболія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; головний біль, біль, поліорганна недостатність; печінкова веноокклюзійна хвороба, активація вірусу гепатиту, гепатомегалія, жовтяниця; сплутаність свідомості; анафілактичний шок; дисгевзія, гіпогевзія, запаморочення, печінкова енцефалопатія, парестезія; збільшення маси тіла.

Частота невідома: панцитопенія, агранулоцитоз, гранулоцитопенія, лімфопенія, зниження гемоглобіну; фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія, кардіогенний шок, перикардіальний випіт, крововилив у міокард, лівошлуночкова недостатність, брадикардія, серцебиття, подовження інтервалу QT; загибель плода, вада розвитку плода, затримка росту плода й токсичність для плода; синдром задньої оборотної енцефалопатії, мієлопатія, дизестезія, гіпестезія, паросмія, енцефалопатія; посилення сльозотечі; порушення слуху, шум у вухах; пневмоніт, легенева веноокклюзійна хвороба, облітеруючий бронхіоліт, організуюча пневмонія, алергічний альвеоліт; некроз ниркових канальців і канальцеві порушення, токсична нефропатія, геморагічний уретерит, виразковий цистит, контрактура сечового міхура, нефрогенний нецукровий діабет, атипові епітеліальні клітини сечового міхура, підвищення азоту сечовини в крові; свербіж, мультиформна еритема, долонно-підошвова еритродизестезія, кропив’янка, пухирі, набряк обличчя, гіпергідроз; склеродермія, м’язові спазми, міалгія, артралгія; водна інтоксикація; підвищення або зниження глюкози в крові; прогресування основного онкологічного захворювання, неходжкінська лімфома, саркома, нирковоклітинний рак, рак ниркової миски або щитоподібної залози, канцерогенна дія на потомство; тромбоемболія легеневої артерії, венозний тромбоз, васкуліт, периферична ішемія, припливи; пірексія, набряк, грипоподібні симптоми; передчасні пологи; холестатичний і цитолітичний гепатит, холестаз, гепатотоксичність з печінковою недостатністю, підвищення білірубіну та печінкових ферментів; безплідність, яєчникова недостатність, олігоменорея, атрофія яєчок, зниження естрогену, підвищення гонадотропінів; дискомфорт у животі.

У тексті SmPC додатково зазначено, що залежно від дози мієлосупресія дуже часто спричиняє лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (з підвищеним ризиком кровотечі) та анемію; анемія зазвичай з’являється лише після кількох циклів. Найнижчу кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай спостерігають на 1-му та 2-му тижнях, а показники крові, як правило, відновлюються приблизно за 20 днів.

Серед серйозних реакцій, за якими необхідно стежити, — геморагічний цистит (дуже рідко з летальним наслідком) і фіброз сечового міхура; кардіотоксичність (міокардит, серцева недостатність, аритмії, дуже рідко з летальним наслідком); токсичне ураження легень (пневмоніт і фіброз, які можуть з’явитися через роки після лікування); печінкова веноокклюзійна хвороба; тяжкі або летальні інфекції, зокрема реактивація латентних інфекцій; анафілактичні реакції; гіпонатріємія з водною інтоксикацією та синдромом, що нагадує SIADH; тяжкі шкірні реакції; та вторинні злоякісні пухлини, які можуть з’явитися через кілька років після лікування.

Комбінації, що підвищують імовірність або тяжкість токсичних ефектів унаслідок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребують індивідуальної оцінки співвідношення користь–ризик і ретельного нагляду. За пацієнтами, які приймають препарати, що знижують активацію циклофосфаміду, спостерігають щодо втрати ефекту та потреби в корекції дози. SmPC перелічує й інші препарати, що взаємодіють, тому лікар, який призначає лікування, і фармацевт перевіряють усю супутню терапію.

• Препарати, що уповільнюють активацію (можлива втрата ефективності): апрепітант; бупропіон (антидепресант); бусульфан; ципрофлоксацин; хлорамфенікол; і триазолові протигрибкові засоби, такі як флуконазол та ітраконазол, які інгібують цитохром P450 і тим самим метаболізм циклофосфаміду.
• Бусульфан: високі дози циклофосфаміду, введені менш ніж через 24 години після високих доз бусульфану, можуть повільніше виводитися й мати довший період напіввиведення, що може підвищити частоту печінкової веноокклюзійної хвороби та мукозиту. Попереднє або одночасне застосування бусульфану також підвищує ризик геморагічного циститу.
• Фторхінолонові антибіотики: ципрофлоксацин та подібні антибіотики, призначені до циклофосфаміду, особливо перед трансплантацією кісткового мозку, можуть послабити його дію та допустити рецидив основного захворювання.
• Хлорамфенікол: подовжує період напіввиведення циклофосфаміду та уповільнює його метаболізм.
• Інша мієлосупресивна терапія та променева терапія: у пацієнтів, які отримували лікування раніше або отримують хіміотерапію чи променеву терапію одночасно, очікується тяжча мієлосупресія, і може знадобитися зниження дози.
• Кардіотоксична терапія: ризик кардіотоксичності підвищується при застосуванні антрациклінів, пентостатину та після попередньої променевої терапії ділянки серця.
• Променева терапія сечового міхура: попереднє або одночасне опромінення сечового міхура підвищує ризик геморагічного циститу.
• Інсулін та інші цукрознижувальні препарати: циклофосфамід може взаємодіяти з ними, тому в людей із цукровим діабетом рекомендується обережність.
• Алкоголь: може посилювати нудоту й блювання, спричинені хіміотерапією.
• Їжа та напої: рясне пиття — частина лікування (SmPC вимагає достатньої кількості рідини під час і після кожної дози; DrugBank пропонує від 2 до 3 літрів на добу). DrugBank також зазначає, що прийом таблеток під час їжі може зменшити подразнення шлунка.

Циклофосфамід слід застосовувати лише там, де є умови для регулярного контролю клінічних, біохімічних і гематологічних показників до, під час і після введення, та під керівництвом спеціалізованої онкологічної служби. Порошок для ін’єкцій або інфузій вводять лише лікарі, які мають досвід хіміотерапії раку. Доза й тривалість залежать від показання, схеми комбінації, загального стану та функції органів пацієнта й результатів аналізів, зокрема загального аналізу крові. Рекомендації щодо дозування стосуються переважно застосування як єдиного препарату; у поєднанні з іншими цитостатиками зі схожою токсичністю може знадобитися нижча доза або довші інтервали без лікування. Можна розглянути застосування колонієстимулювальних факторів та препаратів, що стимулюють еритропоез, щоб зменшити мієлосупресивні ускладнення або допомогти ввести заплановану дозу.

Оскільки для активації потрібен метаболізм у печінці, переважними є пероральне та внутрішньовенне введення. Під час або одразу після кожної дози випивають або вводять інфузійно достатньо рідини, щоб спричинити форсований діурез і знизити ризик уротеліальної токсичності, тому циклофосфамід дають уранці.

Рекомендовані дози

• Таблетки, вкриті оболонкою, безперервне лікування: загальна схема — 50–200 мг циклофосфаміду на добу (від 1 до 4 таблеток по 50 мг); за потреби можна приймати більше таблеток. Лікар вирішує відповідно до чинних настанов щодо лікування.
• Ін’єкції або інфузії, безперервне лікування (дорослі та діти): 3–6 мг/кг маси тіла на добу (120–240 мг/м² площі поверхні тіла).
• Ін’єкції або інфузії, переривчасте лікування (дорослі та діти): 10–15 мг/кг (400–600 мг/м²) з інтервалами від 2 до 5 днів.
• Ін’єкції або інфузії, переривчасте лікування високими дозами (дорослі та діти): 20–40 мг/кг (800–1 600 мг/м²) з інтервалами від 21 до 28 днів.
• Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин: можна застосовувати вищі дози — 60 мг/кг на добу протягом 2 днів. При цьому обов’язкові уропротекція месною та достатня гідратація для запобігання геморагічному циститу.
• Тривалість: цикли переривчастої схеми можна повторювати кожні 3–4 тижні. Тривалість лікування та інтервалів залежить від показання, протоколу комбінації, загального стану, результатів аналізів і відновлення показників крові.

Корекція дози

• Мієлосупресія: лейкоцити вище 4 000/мкл і тромбоцити вище 100 000/мкл — 100 % передбачуваної дози; лейкоцити 2 500–4 000/мкл і тромбоцити 50 000–100 000/мкл — 50 % передбачуваної дози; лейкоцити нижче 2 500/мкл і тромбоцити нижче 50 000/мкл — відкласти до нормалізації показників або вирішити індивідуально.
• Комбінація з іншими мієлосупресивними препаратами: може знадобитися зниження дози, а дози цитостатиків зводять до мінімуму. Для інших цитотоксичних препаратів слід звертатися до їхніх власних таблиць корекції дози, заснованих на загальному аналізі крові на початку циклу.
• Печінкова недостатність: застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки до початку лікування оцінюють у кожному випадку окремо. Тяжка печінкова недостатність потребує зниження дози, а за рівня білірубіну в сироватці 3,1–5 мг/100 мл рекомендовано зниження на 25 %.
• Ниркова недостатність: за кліренсу креатиніну нижче 10 мл/хв рекомендовано зниження дози на 50 %.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: застосовують дози, подібні до рекомендованих для дорослих, на основі усталених схем лікування.
• Особи літнього віку та ослаблені пацієнти: дозу добирають обережно, враховуючи вищу частоту порушень функції печінки, нирок або серця, супутніх захворювань і лікування іншими препаратами.
• Ниркова та печінкова недостатність: див. Корекція дози.

Спосіб введення

• Таблетки, вкриті оболонкою: приймають усередину вранці, ковтають цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини під час або одразу після прийому дози.
• Порошок для ін’єкцій або інфузій: вводять внутрішньовенно після відновлення до 20 мг/мл (об’єми наведено в розділі 6.6 SmPC). Відновлений або розведений розчин можна використовувати протягом 24 годин, зберігаючи його за температури не вище 8 °C.

Поводження з цитотоксичними препаратами

Циклофосфамід — цитотоксичний препарат. Його готують, використовують і утилізують відповідно до місцевих вимог щодо цитотоксичних препаратів. Флакони з порошком, у яких діюча речовина розплавилася, підлягають знищенню (див. Умови зберігання).

Пригнічення кісткового мозку, імуносупресія та інфекції

• Мієлосупресія та імуносупресія: циклофосфамід може спричиняти лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (з підвищеним ризиком кровотечі) та анемію, а також виражене пригнічення імунної відповіді. Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, а іноді й летальних інфекцій, зокрема пневмонії, сепсису, септичного шоку, а також бактеріальних, грибкових, вірусних і паразитарних інфекцій. Латентні інфекції можуть реактивуватися, зокрема вірусний гепатит, туберкульоз, вірус JC з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (також з летальним наслідком), Pneumocystis jirovecii, оперізувальний герпес і Strongyloides.
• Тактика ведення: інфекції необхідно адекватно лікувати. За нейтропенії на розсуд лікаря може бути показана протимікробна профілактика, а фебрильна нейтропенія потребує антибіотиків та/або протигрибкових препаратів. У пацієнтів із тяжкою інфекцією циклофосфамід може виявитися непридатним, або його, можливо, доведеться перервати чи знизити дозу.
• Коли не призначати: якщо це не життєво необхідно, препарат не призначають за рівня лейкоцитів нижче 2 500/мкл та/або тромбоцитів нижче 50 000/мкл. Його застосовують з обережністю за тяжкого порушення функції кісткового мозку та тяжкої імуносупресії.
• Терміни: зниження показників крові та час їх відновлення, як правило, збільшуються за вищих доз. Виражена мієлосупресія очікується у пацієнтів, які отримували лікування раніше або одночасно отримують хіміотерапію чи променеву терапію.
• Моніторинг: у всіх пацієнтів показаний суворий гематологічний контроль. Кількість лейкоцитів визначають перед кожним введенням і регулярно під час лікування — спочатку кожні 5–7 днів, а за зниження нижче 3 000/мм³ кожні 2 дні. Показники тромбоцитів і гемоглобіну визначають перед кожним введенням і далі через відповідні проміжки.

Токсичність для сечовивідних шляхів і нирок

• Сечовий міхур і сечовивідні шляхи: повідомлялося про геморагічний цистит, піеліт, уретерит і гематурію, а також можуть розвиватися вторинні пухлини сечового міхура з виразкуванням або некрозом, фіброзом і контрактурою. Уротоксичність може виникати за короткочасного й тривалого застосування та після одноразових доз, призводила до летальних наслідків і може потребувати припинення лікування. За фіброзу, кровотечі або вторинного раку може знадобитися цистектомія. Попереднє або одночасне опромінення сечового міхура чи лікування бусульфаном підвищує ризик.
• До і під час лікування: перед початком необхідно виключити або усунути обструкцію сечовивідних шляхів. Осад сечі регулярно перевіряють на наявність еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. За активної інфекції сечовивідних шляхів застосовувати з обережністю.
• Захист: месна або інтенсивна гідратація можуть помітно знизити частоту й тяжкість токсичної дії на сечовий міхур, а пацієнтам слід спорожнювати сечовий міхур через регулярні проміжки. Гематурія зазвичай минає протягом кількох днів після припинення лікування, але може зберігатися, а тяжкий геморагічний цистит, як правило, означає припинення лікування.
• Нирки та водний баланс: з циклофосфамідом пов’язували нефротоксичність, зокрема некроз ниркових канальців. Повідомлялося про гіпонатріємію зі збільшенням загального об’єму води в організмі, водну інтоксикацію та синдром, що нагадує SIADH (неадекватна секреція антидіуретичного гормону), у ряді випадків з летальним наслідком.

Кардіотоксичність

Міокардит і міоперикардит, які можуть супроводжуватися перикардіальним випотом і тампонадою серця, спричиняли тяжку, а іноді й летальну застійну серцеву недостатність. Гостра кардіотоксичність відзначалася після одноразової дози менше 20 мг/кг. Надшлуночкові аритмії (зокрема фібриляція та тріпотіння передсердь) і шлуночкові аритмії (зокрема виражене подовження інтервалу QT зі шлуночковою тахіаритмією) виникали як за наявності інших ознак кардіотоксичності, так і без них. Ризик підвищується за високих доз, у старшому віці, після попередньої променевої терапії ділянки серця, а також за попереднього або одночасного застосування кардіотоксичних засобів. Особлива обережність потрібна пацієнтам із факторами ризику або наявним захворюванням серця.

Легенева токсичність

Повідомлялося про інтерстиційний пневмоніт, фіброз легень, легеневу веноокклюзійну хворобу та інші форми легеневої токсичності, які можуть призводити до дихальної недостатності. Частота низька, але прогноз для постраждалих пацієнтів несприятливий. Пневмоніт із пізнім початком (понад 6 місяців після початку лікування), схоже, супроводжується особливо високою летальністю, а пневмоніт може розвинутися через роки після лікування. Гостра легенева токсичність виникала після одноразової дози.

Печінкова веноокклюзійна хвороба

Повідомлялося про печінкову веноокклюзійну хворобу, зокрема про випадки з летальним наслідком. Важливим фактором ризику є режим кондиціонування перед трансплантацією кісткового мозку, що поєднує циклофосфамід із тотальним опроміненням тіла, бусульфаном або іншими засобами. Вона розвивається приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримують високі дози циклофосфаміду з бусульфаном або тотальним опроміненням тіла при алогенній трансплантації, і дуже рідко — за застосування високих доз самого циклофосфаміду при апластичній анемії. Синдром зазвичай проявляється протягом 1–3 тижнів раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом, підвищенням білірубіну та жовтяницею й може прогресувати до гепаторенального синдрому та поліорганної недостатності. Поступовий розвиток відзначався також за тривалого застосування в низьких дозах як імуносупресора. До факторів ризику належать наявне порушення функції печінки, попередня променева терапія черевної порожнини та поганий функціональний статус.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і будь-яка цитотоксична терапія, циклофосфамід несе ризик вторинних пухлин та їхніх попередників як віддалених наслідків. Підвищений ризик раку сечовивідних шляхів і мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. Повідомлялося також про лімфому, рак щитоподібної залози та саркоми. Вторинні злоякісні пухлини можуть розвиватися через кілька років після закінчення хіміотерапії, а також після впливу в утробі матері. Ризик раку сечового міхура можна значно знизити, запобігаючи геморагічному циститу.

Анафілаксія, загоєння ран та інші запобіжні заходи

• Анафілаксія: повідомлялося про анафілактичні реакції, зокрема з летальним наслідком, можливі перехресні реакції з іншими алкілувальними засобами.
• Загоєння ран: циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.
• Випадіння волосся, нудота та виразки в роті: алопеція трапляється дуже часто, залежить від дози й може прогресувати до облисіння; волосся може відрости з іншою структурою або кольором. За нудоти й блювання слід дотримуватися чинних рекомендацій щодо протиблювотної терапії, а алкоголь може їх погіршити. Може виникнути стоматит (оральний мукозит), і слід дотримуватися чинних рекомендацій щодо профілактики та полегшення.
• Ниркова недостатність: знижене ниркове виведення, особливо за тяжкої недостатності, може підвищувати рівні циклофосфаміду та його метаболітів і тим самим посилювати токсичність.
• Печінкова недостатність: тяжка недостатність може знижувати активацію циклофосфаміду та змінювати ефективність.
• Гостра порфірія: циклофосфамід порфіриногенний, тому пацієнтів із гострою порфірією лікують з обережністю.
• Пацієнти після адреналектомії: пацієнтам із недостатністю надниркових залоз за умов стресу цитостатичної токсичності може знадобитися вища замісна доза кортикостероїдів.
• Цукровий діабет: обережність, оскільки циклофосфамід може взаємодіяти з інсуліном та іншими цукрознижувальними препаратами.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Генотоксичність і контрацепція: циклофосфамід є генотоксичним і мутагенним у соматичних клітинах та в чоловічих і жіночих статевих клітинах. Жінкам необхідно уникати настання вагітності під час лікування та протягом 12 місяців після нього, а чоловікам — уникати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після нього. Сексуально активні чоловіки й жінки використовують ефективну контрацепцію протягом цих періодів. Дані на тваринах дають змогу припустити, що вплив на ооцити під час розвитку фолікулів може знижувати частоту імплантації та життєздатної вагітності й підвищувати ризик вад розвитку, а розвиток фолікулів у людини може тривати понад 12 місяців.
• Тест на вагітність: лікування не можна починати в жінок дітородного віку, якщо тест на вагітність до лікування не є негативним.
• Вагітність: протипоказаний. Повідомлялося про вади розвитку в дітей, народжених матерями, які отримували лікування в першому триместрі, хоча народжувалися й діти без вад розвитку. Вплив в утробі матері може спричиняти викидень, затримку росту плода та фетотоксичні ефекти у новонародженого (лейкопенія, анемія, панцитопенія, тяжка гіпоплазія кісткового мозку, гастроентерит). Жінок інформують про ризик тяжкого ушкодження плода в першому триместрі. Після першого триместру, якщо лікування не можна відкласти, SmPC допускає початок хіміотерапії після того, як пацієнтку поінформовано про невеликий, але можливий тератогенний ризик і потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: циклофосфамід проникає в грудне молоко, а в немовлят, яких годують груддю, матері яких отримували лікування, повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію, низький гемоглобін і діарею. Він протипоказаний під час годування груддю.
• Фертильність: циклофосфамід порушує оогенез і сперматогенез і може спричиняти стерильність в обох статей залежно від дози, тривалості лікування та функції гонад на той момент. У деяких пацієнтів стерильність може бути незворотною. Чоловіків слід інформувати про збереження сперми до початку лікування.
• Жінки: тимчасова або стійка аменорея з підвищенням гонадотропінів і зниженням естрогену трапляється часто й частіше буває стійкою в жінок старшого віку. Дівчата, які отримували лікування до статевого дозрівання, як правило, формують нормальні вторинні статеві ознаки та регулярний цикл і можуть згодом завагітніти, але в тих, у кого зберігається функція яєчників, вищий ризик передчасної менопаузи (до 40 років).
• Чоловіки: може розвинутися олігоспермія або азооспермія з підвищенням рівня гонадотропіну та нормальною секрецією тестостерону, з певною атрофією яєчок; потенція й лібідо зазвичай не страждають. Азооспермія в деяких пацієнтів оборотна, іноді лише через кілька років, і чоловіки, які стали стерильними через циклофосфамід, згодом ставали батьками.

Лактоза та сахароза

Таблетки, вкриті оболонкою, містять лактозу та сахарозу. Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні їх приймати, так само як і пацієнти зі спадковою непереносимістю фруктози або недостатністю сахарази-ізомальтази.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Нудота й блювання, запаморочення, нечіткість зору та інші порушення зору можуть погіршувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Лікар у кожному випадку вирішує, чи може пацієнт керувати транспортним засобом або працювати з механізмами.

Таблетки Genoxal, вкриті оболонкою: зберігати за температури нижче 25 °C в оригінальній упаковці, яка захищає їх від світла. Слід уникати прямого сонячного світла та джерел тепла, які можуть змінити зовнішній вигляд таблеток, не впливаючи на діючу речовину.

Порошок для ін’єкцій або інфузій: не зберігати за температури вище 25 °C і тримати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Температура під час транспортування та зберігання може розплавити діючу речовину. Флакони з розплавленим вмістом легко розпізнати: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтувату в’язку рідину, помітну у вигляді окремої фази або крапель у флаконі. Такі флакони підлягають знищенню. Охолодження не потрібне, але з цієї причини під час транспортування слід уникати перевищення зазначеної межі температури. Про зберігання після відновлення або розведення див. Термін придатності.

3 роки для таблеток, вкритих оболонкою, і для невідкритого порошку для ін’єкцій або інфузій. Після відновлення і відновлений, і розведений розчин можна використовувати протягом 24 годин (не зберігати за температури вище 8 °C).

Тільки за рецептом (Rx). Циклофосфамід застосовують під керівництвом онкологічної служби лікарі, які мають досвід хіміотерапії раку, там, де є умови для регулярного клінічного, біохімічного та гематологічного контролю. Порошок для ін’єкцій або інфузій постачається до лікарні чи клініки, де його вводять. Таблетки, вкриті оболонкою, приймає сам пацієнт, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. Як цитотоксичний препарат він обробляється та утилізується за місцевими правилами щодо цитотоксичних препаратів, а впливу тепла під час транспортування уникають, оскільки порошок може розплавитися.