Циклофосфамид

Циклофосфамид — цитотоксическое средство фосфорамидного типа из группы азотистых ипритов. Это пролекарство, которое должна активировать печень, поэтому предпочтительны пероральное и внутривенное введение. Его активные метаболиты повреждают ДНК, а SmPC описывает действие как специфичное для S-фазы клеточного цикла. Он также заметно подавляет иммунный ответ, что и лежит в основе его применения при трансплантации и аутоиммунных заболеваниях.

Механизм действия

• Активация: ферменты цитохрома P450 печени превращают циклофосфамид в 4-гидроксилированные промежуточные соединения, а затем в активные метаболиты — фосфорамидный иприт и акролеин (SmPC также называет альдофосфамид и норазотистый иприт). По данным DrugBank, активируется около 75 % дозы. Наибольшей 4-гидроксилазной активностью обладает CYP2B6, а вклад вносят также CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 и 2C19.
• Алкилирование ДНК: активные метаболиты присоединяют алкильные группы к нуклеофильным атомам нуклеиновых оснований и образуют межцепочечные и внутрицепочечные сшивки в двойной спирали ДНК. После этого цепи не могут разойтись, поэтому блокируются репликация и транскрипция, и клетка не может делиться. Ошибочное спаривание оснований также может вызывать мутации.
• Аутоиндукция: при повторном введении циклофосфамид, по-видимому, индуцирует собственный метаболизм, что повышает клиренс, увеличивает образование 4-гидроксиметаболитов и сокращает период полувыведения.
• Перекрёстная резистентность: нельзя исключить перекрёстную резистентность с подобными цитостатиками, такими как ифосфамид, или с другими алкилирующими средствами.

Фармакокинетика

• Всасывание: биодоступность при приёме внутрь составляет около 76 %. После приёма внутрь пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час.
• Распределение: кажущийся объём распределения 0,62 л/кг; препарат широко распределяется и проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 14 % циклофосфамида связывается с белками плазмы, тогда как для его активных метаболитов этот показатель составляет около 60 %.
• Метаболизм: в печени, с образованием метаболитов со значительной биологической активностью (см. выше).
• Выведение: главным образом с мочой в виде метаболитов (85–90 % дозы). Период полувыведения составляет 4–7,5 часа для циклофосфамида и 8,7 часа для альдофосфамида. Гемодиализ или перитонеальный диализ могут удалить 30–60 % дозы.
• Особые группы пациентов: при почечной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно до 10 часов для циклофосфамида и 13 часов для альдофосфамида, а сниженное выведение может повышать уровни препарата и его метаболитов. Тяжёлая печёночная недостаточность может снижать активацию и тем самым изменять эффективность.

Циклофосфамид показан в составе комбинированной химиотерапии или в виде монотерапии при следующих состояниях. Один и тот же перечень относится к таблеткам, покрытым оболочкой, и к порошку для инъекций или инфузий.

• Лимфома и миелома: лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы и множественная миелома.
• Лейкоз: хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.
• Солидные опухоли: саркома Юинга; распространённая или метастатическая нейробластома; метастатический рак молочной железы и яичников; адъювантное лечение рака молочной железы; мелкоклеточный рак лёгкого.
• Трансплантация: в качестве иммунодепрессанта при трансплантации органов и костного мозга.
• Аутоиммунные и ревматологические заболевания: аутоиммунные заболевания, такие как гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) и прогрессирующие тяжёлые формы системной красной волчанки (волчаночный нефрит).

SmPC также указывает, что циклофосфамид нельзя применять при незлокачественных заболеваниях, кроме иммуносупрессии в жизнеугрожающих ситуациях (см. Противопоказания).

• Гиперчувствительность к циклофосфамиду, к любому из его метаболитов или к любому вспомогательному веществу.
• Активные инфекции.
• Тяжёлая дисфункция костного мозга, в частности у пациентов, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию.
• Цистит (воспаление мочевого пузыря) и обструкция мочевыводящих путей.
• Острая уротелиальная токсичность вследствие цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Незлокачественное заболевание: SmPC указывает, что препарат не следует применять для его лечения, за исключением иммуносупрессии в жизнеугрожающих ситуациях.

Приведённые ниже частоты основаны на данных клинических исследований и опыте пострегистрационного применения, и многие реакции зависят от дозы. Наиболее типичны угнетение костного мозга, иммуносупрессия, тошнота и рвота, выпадение волос и раздражение мочевого пузыря; тошнота и рвота умеренной или тяжёлой степени возникают примерно у половины пациентов.

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, иммуносупрессия, тошнота, рвота, алопеция, цистит, микроскопическая гематурия, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): фебрильная нейтропения, инфекции, геморрагический цистит, макроскопическая гематурия, нарушение сперматогенеза, облысение, озноб, астения, утомляемость, недомогание, мукозит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): тромбоцитопения, анемия, пневмония, сепсис, анорексия, кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность, тахикардия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, гиперчувствительность и анафилактические или анафилактоидные реакции, нарушения овуляции, снижение уровня женских половых гормонов, аменорея, повышение лактатдегидрогеназы и С-реактивного белка, изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса левого желудочка.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): желудочковые и наджелудочковые аритмии, судороги, нечёткость зрения, стоматит, диарея, запор, боль в животе, воспаление околоушной железы, обезвоживание, сыпь, дерматит, воспаление кожи, кровотечение, боль в груди, нарушение функции печени, гепатит, азооспермия, стойкая олигоспермия и вторичные раки (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря и мочевыводящих путей, другие вторичные опухоли).

Очень редкие (<1/10 000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, гемолитико-уремический синдром; остановка сердца, фибрилляция желудочков, стенокардия, инфаркт миокарда, перикардит; нарушение зрения, конъюнктивит, отёк глаза; глухота; острый респираторный дистресс-синдром, хронический интерстициальный фиброз лёгких, токсический отёк лёгких, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, плевральный выпот; геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, изъязвление слизистых оболочек, желудочно-кишечное кровотечение, колит, энтерит, тифлит; отёк стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря с фиброзом и склерозом, субуретральное кровотечение, нарушение функции почек, почечная недостаточность, повышение креатинина в крови; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, другие тяжёлые кожные реакции, изменение окраски ладоней, подошв и ногтей, эритема в зоне облучения, токсическая кожная сыпь; рабдомиолиз, мышечные судороги; гипонатриемия, задержка жидкости; септический шок; синдром лизиса опухоли; тромбоэмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; головная боль, боль, полиорганная недостаточность; печёночная веноокклюзионная болезнь, активация вируса гепатита, гепатомегалия, желтуха; спутанность сознания; анафилактический шок; дисгевзия, гипогевзия, головокружение, печёночная энцефалопатия, парестезия; увеличение массы тела.

Частота неизвестна: панцитопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, лимфопения, снижение гемоглобина; фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT; гибель плода, порок развития плода, задержка роста плода и токсичность для плода; синдром задней обратимой энцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, паросмия, энцефалопатия; усиление слезотечения; нарушение слуха, шум в ушах; пневмонит, лёгочная веноокклюзионная болезнь, облитерирующий бронхиолит, организующаяся пневмония, аллергический альвеолит; некроз почечных канальцев и канальцевые нарушения, токсическая нефропатия, геморрагический уретерит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение азота мочевины в крови; зуд, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница, пузыри, отёк лица, гипергидроз; склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия; водная интоксикация; повышение или снижение глюкозы в крови; прогрессирование основного онкологического заболевания, неходжкинская лимфома, саркома, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки или щитовидной железы, канцерогенное действие на потомство; тромбоэмболия лёгочной артерии, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, приливы; пирексия, отёки, гриппоподобные симптомы; преждевременные роды; холестатический и цитолитический гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печёночной недостаточностью, повышение билирубина и печёночных ферментов; бесплодие, яичниковая недостаточность, олигоменорея, атрофия яичек, снижение эстрогена, повышение гонадотропинов; дискомфорт в животе.

В тексте SmPC дополнительно сказано, что в зависимости от дозы миелосупрессия очень часто вызывает лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (с повышенным риском кровотечения) и анемию; анемия обычно появляется лишь после нескольких циклов. Наименьшее число лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 1-й и 2-й неделях, а показатели крови, как правило, восстанавливаются примерно за 20 дней.

Среди серьёзных реакций, за которыми необходимо следить, — геморрагический цистит (очень редко со смертельным исходом) и фиброз мочевого пузыря; кардиотоксичность (миокардит, сердечная недостаточность, аритмии, очень редко со смертельным исходом); токсическое поражение лёгких (пневмонит и фиброз, которые могут появиться спустя годы после лечения); печёночная веноокклюзионная болезнь; тяжёлые или смертельные инфекции, включая реактивацию латентных инфекций; анафилактические реакции; гипонатриемия с водной интоксикацией и синдромом, напоминающим SIADH; тяжёлые кожные реакции; и вторичные раки, которые могут появиться через несколько лет после лечения.

Комбинации, повышающие вероятность или тяжесть токсических эффектов за счёт фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий, требуют индивидуальной оценки соотношения польза–риск и тщательного наблюдения. За пациентами, принимающими препараты, которые снижают активацию циклофосфамида, наблюдают на предмет потери эффекта и необходимости коррекции дозы. SmPC перечисляет и другие взаимодействующие препараты, поэтому врач, назначающий лечение, и фармацевт проверяют всю сопутствующую терапию.

• Препараты, замедляющие активацию (возможна потеря эффективности): апрепитант; бупропион (антидепрессант); бусульфан; ципрофлоксацин; хлорамфеникол; и триазольные противогрибковые средства, такие как флуконазол и итраконазол, которые ингибируют цитохром P450 и тем самым метаболизм циклофосфамида.
• Бусульфан: высокие дозы циклофосфамида, введённые менее чем через 24 часа после высоких доз бусульфана, могут медленнее выводиться и иметь более длительный период полувыведения, что может повысить частоту печёночной веноокклюзионной болезни и мукозита. Предшествующее или одновременное применение бусульфана также повышает риск геморрагического цистита.
• Фторхинолоновые антибиотики: ципрофлоксацин и подобные антибиотики, назначенные до циклофосфамида, особенно перед трансплантацией костного мозга, могут ослабить его действие и допустить рецидив основного заболевания.
• Хлорамфеникол: удлиняет период полувыведения циклофосфамида и замедляет его метаболизм.
• Другая миелосупрессивная терапия и лучевая терапия: у пациентов, получавших лечение ранее или получающих химиотерапию либо лучевую терапию одновременно, ожидается более выраженная миелосупрессия, и может потребоваться снижение дозы.
• Кардиотоксичная терапия: риск кардиотоксичности повышается при применении антрациклинов, пентостатина и после предшествующей лучевой терапии области сердца.
• Лучевая терапия мочевого пузыря: предшествующее или одновременное облучение мочевого пузыря повышает риск геморрагического цистита.
• Инсулин и другие сахароснижающие препараты: циклофосфамид может взаимодействовать с ними, поэтому у людей с сахарным диабетом рекомендуется осторожность.
• Алкоголь: может усиливать тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией.
• Пища и напитки: обильное питьё — часть лечения (SmPC требует достаточного количества жидкости во время и после каждой дозы; DrugBank предлагает от 2 до 3 литров в день). DrugBank также отмечает, что приём таблеток во время еды может уменьшить раздражение желудка.

Циклофосфамид следует применять только там, где есть условия для регулярного контроля клинических, биохимических и гематологических показателей до, во время и после введения, и под руководством специализированной онкологической службы. Порошок для инъекций или инфузий вводят только врачи, имеющие опыт химиотерапии рака. Доза и продолжительность зависят от показания, схемы комбинации, общего состояния и функции органов пациента и результатов анализов, в частности клинического анализа крови. Рекомендации по дозированию относятся главным образом к применению в качестве единственного препарата; в сочетании с другими цитостатиками со сходной токсичностью может потребоваться более низкая доза или более длительные интервалы без лечения. Можно рассмотреть применение колониестимулирующих факторов и препаратов, стимулирующих эритропоэз, чтобы уменьшить миелосупрессивные осложнения или помочь ввести запланированную дозу.

Поскольку для активации необходим метаболизм в печени, предпочтительны пероральное и внутривенное введение. Во время или сразу после каждой дозы выпивают или вводят инфузионно достаточно жидкости, чтобы вызвать форсированный диурез и снизить риск уротелиальной токсичности, поэтому циклофосфамид дают утром.

Рекомендуемые дозы

• Таблетки, покрытые оболочкой, непрерывное лечение: общая схема — 50–200 мг циклофосфамида в день (от 1 до 4 таблеток по 50 мг); при необходимости можно принимать больше таблеток. Врач решает в соответствии с действующими руководствами по лечению.
• Инъекции или инфузии, непрерывное лечение (взрослые и дети): 3–6 мг/кг массы тела в день (120–240 мг/м² площади поверхности тела).
• Инъекции или инфузии, прерывистое лечение (взрослые и дети): 10–15 мг/кг (400–600 мг/м²) с интервалами от 2 до 5 дней.
• Инъекции или инфузии, прерывистое лечение высокими дозами (взрослые и дети): 20–40 мг/кг (800–1 600 мг/м²) с интервалами от 21 до 28 дней.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: могут применяться более высокие дозы — 60 мг/кг в день в течение 2 дней. При этом обязательны уропротекция месной и достаточная гидратация для предупреждения геморрагического цистита.
• Продолжительность: циклы прерывистой схемы можно повторять каждые 3–4 недели. Продолжительность лечения и интервалов зависит от показания, протокола комбинации, общего состояния, результатов анализов и восстановления показателей крови.

Коррекция дозы

• Миелосупрессия: лейкоциты выше 4 000/мкл и тромбоциты выше 100 000/мкл — 100 % предполагаемой дозы; лейкоциты 2 500–4 000/мкл и тромбоциты 50 000–100 000/мкл — 50 % предполагаемой дозы; лейкоциты ниже 2 500/мкл и тромбоциты ниже 50 000/мкл — отложить до нормализации показателей или решить индивидуально.
• Комбинация с другими миелосупрессивными препаратами: может потребоваться снижение дозы, и дозы цитостатиков сводят к минимуму. Для других цитотоксических препаратов следует обратиться к их собственным таблицам коррекции дозы, основанным на клиническом анализе крови в начале цикла.
• Печёночная недостаточность: применение у пациентов с нарушением функции печени до начала лечения оценивают в каждом случае отдельно. Тяжёлая печёночная недостаточность требует снижения дозы, а при уровне билирубина в сыворотке 3,1–5 мг/100 мл рекомендуется снижение на 25 %.
• Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: применяют дозы, сходные с рекомендуемыми для взрослых, на основе установленных схем лечения.
• Пожилые и ослабленные пациенты: дозу выбирают осторожно, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и лечения другими препаратами.
• Почечная и печёночная недостаточность: см. Коррекция дозы.

Способ введения

• Таблетки, покрытые оболочкой: принимают внутрь утром, проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время или сразу после приёма дозы.
• Порошок для инъекций или инфузий: вводят внутривенно после восстановления до 20 мг/мл (объёмы указаны в разделе 6.6 SmPC). Восстановленный или разведённый раствор можно использовать в течение 24 часов, храня его при температуре не выше 8 °C.

Обращение с цитотоксическими препаратами

Циклофосфамид — цитотоксический препарат. Его готовят, используют и утилизируют в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим препаратам. Флаконы с порошком, в которых действующее вещество расплавилось, подлежат уничтожению (см. Условия хранения).

Угнетение костного мозга, иммуносупрессия и инфекции

• Миелосупрессия и иммуносупрессия: циклофосфамид может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (с повышенным риском кровотечения) и анемию, а также выраженное подавление иммунного ответа. Тяжёлая иммуносупрессия приводила к серьёзным, а иногда и смертельным инфекциям, включая пневмонию, сепсис, септический шок, а также бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции. Латентные инфекции могут реактивироваться, включая вирусный гепатит, туберкулёз, вирус JC с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (также со смертельным исходом), Pneumocystis jirovecii, опоясывающий герпес и Strongyloides.
• Тактика ведения: инфекции необходимо адекватно лечить. При нейтропении по усмотрению врача может быть показана противомикробная профилактика, а фебрильная нейтропения требует антибиотиков и/или противогрибковых препаратов. У пациентов с тяжёлой инфекцией циклофосфамид может оказаться неподходящим, либо его, возможно, придётся прервать или снизить дозу.
• Когда не назначать: если это не жизненно необходимо, препарат не назначают при уровне лейкоцитов ниже 2 500/мкл и/или тромбоцитов ниже 50 000/мкл. Его применяют с осторожностью при тяжёлом нарушении функции костного мозга и тяжёлой иммуносупрессии.
• Сроки: снижение показателей крови и время их восстановления, как правило, увеличиваются при более высоких дозах. Выраженная миелосупрессия ожидается у пациентов, получавших лечение ранее или получающих химиотерапию либо лучевую терапию одновременно.
• Мониторинг: у всех пациентов показан строгий гематологический контроль. Число лейкоцитов определяют перед каждым введением и регулярно во время лечения — сначала каждые 5–7 дней, а при падении ниже 3 000/мм³ каждые 2 дня. Показатели тромбоцитов и гемоглобина определяют перед каждым введением и затем через подходящие промежутки.

Токсичность для мочевыводящих путей и почек

• Мочевой пузырь и мочевыводящие пути: сообщалось о геморрагическом цистите, пиелите, уретерите и гематурии, а также могут развиваться вторичные опухоли мочевого пузыря с изъязвлением или некрозом, фиброз и контрактура. Уротоксичность может возникать при кратковременном и длительном применении и после однократных доз, приводила к смерти и может потребовать прекращения лечения. При фиброзе, кровотечении или вторичном раке может понадобиться цистэктомия. Предшествующее или одновременное облучение мочевого пузыря либо лечение бусульфаном повышает риск.
• До и во время лечения: перед началом необходимо исключить или устранить обструкцию мочевыводящих путей. Мочевой осадок регулярно проверяют на наличие эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. При активной инфекции мочевыводящих путей применять с осторожностью.
• Защита: месна или интенсивная гидратация могут заметно снизить частоту и тяжесть токсического действия на мочевой пузырь, а пациентам следует опорожнять мочевой пузырь через регулярные промежутки. Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения, но может сохраняться, а тяжёлый геморрагический цистит, как правило, означает прекращение лечения.
• Почки и водный баланс: с циклофосфамидом связывали нефротоксичность, включая некроз почечных канальцев. Сообщалось о гипонатриемии с увеличением общего объёма воды в организме, водной интоксикации и синдроме, напоминающем SIADH (неадекватная секреция антидиуретического гормона), в ряде случаев со смертельным исходом.

Кардиотоксичность

Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, вызывали тяжёлую, а иногда и смертельную застойную сердечную недостаточность. Острая кардиотоксичность отмечалась после однократной дозы менее 20 мг/кг. Наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий) и желудочковые аритмии (включая выраженное удлинение интервала QT с желудочковой тахиаритмией) возникали как при наличии других признаков кардиотоксичности, так и без них. Риск повышается при высоких дозах, в более старшем возрасте, после предшествующей лучевой терапии области сердца, а также при предшествующем или одновременном применении кардиотоксичных средств. Особая осторожность необходима у пациентов с факторами риска или имеющимся заболеванием сердца.

Лёгочная токсичность

Сообщалось об интерстициальном пневмоните, фиброзе лёгких, лёгочной веноокклюзионной болезни и других формах лёгочной токсичности, которые могут приводить к дыхательной недостаточности. Частота низкая, но прогноз у пострадавших пациентов неблагоприятный. Пневмонит с поздним началом (более чем через 6 месяцев после начала лечения), по-видимому, сопровождается особенно высокой летальностью, а пневмонит может развиться спустя годы после лечения. Острая лёгочная токсичность возникала после однократной дозы.

Печёночная веноокклюзионная болезнь

Сообщалось о печёночной веноокклюзионной болезни, включая случаи со смертельным исходом. Важным фактором риска является режим кондиционирования перед трансплантацией костного мозга, сочетающий циклофосфамид с тотальным облучением тела, бусульфаном или другими средствами. Она развивается примерно у 15–50 % пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида с бусульфаном или тотальным облучением тела при аллогенной трансплантации, и очень редко — при применении высоких доз одного циклофосфамида при апластической анемии. Синдром обычно проявляется в течение 1–3 недель внезапной прибавкой массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом, повышением билирубина и желтухой и может прогрессировать до гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Постепенное развитие отмечалось также при длительном применении в низких дозах в качестве иммуносупрессора. К факторам риска относятся имеющееся нарушение функции печени, предшествующая лучевая терапия брюшной полости и плохой функциональный статус.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и любая цитотоксическая терапия, циклофосфамид несёт риск вторичных опухолей и их предшественников в качестве отдалённых последствий. Повышен риск рака мочевыводящих путей и миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. Сообщалось также о лимфоме, раке щитовидной железы и саркомах. Вторичные раки могут развиваться спустя несколько лет после окончания химиотерапии, а также после воздействия в утробе матери. Риск рака мочевого пузыря можно значительно снизить, предупреждая геморрагический цистит.

Анафилаксия, заживление ран и другие меры предосторожности

• Анафилаксия: сообщалось об анафилактических реакциях, включая случаи со смертельным исходом, возможны перекрёстные реакции с другими алкилирующими средствами.
• Заживление ран: циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.
• Выпадение волос, тошнота и язвочки во рту: алопеция встречается очень часто, зависит от дозы и может прогрессировать до облысения; волосы могут отрасти с другой структурой или цветом. При тошноте и рвоте следует соблюдать действующие рекомендации по противорвотной терапии, а алкоголь может их усугубить. Может развиться стоматит (оральный мукозит), и следует соблюдать действующие рекомендации по профилактике и облегчению.
• Почечная недостаточность: сниженное почечное выведение, особенно при тяжёлой недостаточности, может повышать уровни циклофосфамида и его метаболитов и тем самым усиливать токсичность.
• Печёночная недостаточность: тяжёлая недостаточность может снижать активацию циклофосфамида и изменять эффективность.
• Острая порфирия: циклофосфамид порфириногенен, поэтому пациентов с острой порфирией лечат с осторожностью.
• Пациенты после адреналэктомии: пациентам с надпочечниковой недостаточностью в условиях стресса цитостатической токсичности может понадобиться более высокая заместительная доза кортикостероидов.
• Сахарный диабет: осторожность, так как циклофосфамид может взаимодействовать с инсулином и другими сахароснижающими препаратами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Генотоксичность и контрацепция: циклофосфамид генотоксичен и мутагенен в соматических клетках и в мужских и женских половых клетках. Женщинам необходимо избегать наступления беременности во время лечения и в течение 12 месяцев после него, а мужчинам — избегать зачатия ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после него. Сексуально активные мужчины и женщины используют эффективную контрацепцию в течение этих периодов. Данные на животных позволяют предположить, что воздействие на ооциты в ходе развития фолликулов может снижать частоту имплантации и жизнеспособной беременности и повышать риск пороков развития, а развитие фолликулов у человека может занимать более 12 месяцев.
• Тест на беременность: лечение нельзя начинать у женщин детородного возраста, если тест на беременность до лечения не отрицательный.
• Беременность: противопоказан. Сообщалось о пороках развития у детей, рождённых матерями, получавшими лечение в первом триместре, хотя рождались и дети без пороков развития. Воздействие в утробе матери может вызывать выкидыш, задержку роста плода и фетотоксические эффекты у новорождённого (лейкопения, анемия, панцитопения, тяжёлая гипоплазия костного мозга, гастроэнтерит). Женщин информируют о риске тяжёлого повреждения плода в первом триместре. После первого триместра, если лечение нельзя отложить, SmPC допускает начало химиотерапии после того, как пациентка проинформирована о небольшом, но возможном тератогенном риске и потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: циклофосфамид проникает в грудное молоко, а у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение, сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, низком гемоглобине и диарее. Он противопоказан при грудном вскармливании.
• Фертильность: циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез и может вызывать стерильность у обоих полов в зависимости от дозы, продолжительности лечения и состояния гонад в тот момент. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой. Мужчин следует информировать о сохранении спермы до начала лечения.
• Женщины: временная или стойкая аменорея с повышением гонадотропинов и снижением эстрогена встречается часто и чаще бывает стойкой у женщин старшего возраста. Девочки, получавшие лечение до наступления полового созревания, как правило, формируют нормальные вторичные половые признаки и регулярный цикл и могут впоследствии забеременеть, но у тех, у кого сохраняется функция яичников, выше риск преждевременной менопаузы (до 40 лет).
• Мужчины: может развиться олигоспермия или азооспермия с повышением уровня гонадотропина и нормальной секрецией тестостерона, с некоторой атрофией яичек; потенция и либидо обычно не страдают. Азооспермия у некоторых пациентов обратима, иногда лишь через несколько лет, и мужчины, ставшие стерильными из-за циклофосфамида, позднее становились отцами.

Лактоза и сахароза

Таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу и сахарозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны их принимать, как и пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Тошнота и рвота, головокружение, нечёткость зрения и другие нарушения зрения могут ухудшать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Врач в каждом случае решает, может ли пациент управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Таблетки Genoxal, покрытые оболочкой: хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальной упаковке, которая защищает их от света. Следует избегать прямого солнечного света и источников тепла, которые могут изменить внешний вид таблеток, не затрагивая действующее вещество.

Порошок для инъекций или инфузий: не хранить при температуре выше 25 °C и держать в оригинальной упаковке для защиты от света. Температура при транспортировке и хранении может расплавить действующее вещество. Флаконы с расплавленным содержимым легко распознать: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватую вязкую жидкость, заметную в виде отдельной фазы или капель во флаконе. Такие флаконы подлежат уничтожению. Охлаждение не требуется, но по этой причине при транспортировке следует избегать превышения указанного предела температуры. О хранении после восстановления или разведения см. Срок годности.

3 года для таблеток, покрытых оболочкой, и для невскрытого порошка для инъекций или инфузий. После восстановления и восстановленный, и разведённый раствор можно использовать в течение 24 часов (не хранить при температуре выше 8 °C).

Только по рецепту (Rx). Циклофосфамид применяют под руководством онкологической службы врачи, имеющие опыт химиотерапии рака, там, где есть условия для регулярного клинического, биохимического и гематологического контроля. Порошок для инъекций или инфузий поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Таблетки, покрытые оболочкой, принимает сам пациент, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Как цитотоксический препарат он обрабатывается и утилизируется по местным правилам для цитотоксических препаратов, а воздействия тепла при транспортировке избегают, так как порошок может расплавиться.