Cyklofosfamid

Cyklofosfamid jest lekiem cytotoksycznym z grupy fosforamidów, należącym do iperytów azotowych. Jest prolekiem, który musi być aktywowany w wątrobie, dlatego preferuje się podawanie doustne i dożylne. Jego aktywne metabolity uszkadzają DNA, a SmPC opisuje to działanie jako swoiste dla fazy S cyklu komórkowego. Wyraźnie hamuje także odpowiedź immunologiczną, co jest podstawą jego stosowania w transplantologii i chorobach autoimmunologicznych.

Mechanizm działania

• Aktywacja: enzymy wątrobowego cytochromu P450 przekształcają cyklofosfamid w 4-hydroksylowane produkty pośrednie, a następnie w aktywne metabolity: iperyt fosforamidowy i akroleinę (SmPC wymienia także aldofosfamid i noriperyt azotowy). DrugBank szacuje, że aktywowana jest około 75% dawki. Największą aktywność 4-hydroksylazy ma CYP2B6, a swój udział mają także CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 i 2C19.
• Alkilacja DNA: aktywne metabolity przyłączają grupy alkilowe do nukleofilowych atomów zasad nukleinowych i tworzą wiązania krzyżowe wewnątrz- i międzyniciowe w podwójnej helisie DNA. Nici nie mogą się wtedy rozdzielić, więc replikacja i transkrypcja zostają zablokowane, a komórka nie może się dzielić. Błędne parowanie zasad może również powodować mutacje.
• Autoindukcja: przy wielokrotnym podawaniu cyklofosfamid wydaje się indukować własny metabolizm, co zwiększa klirens, nasila powstawanie 4-hydroksymetabolitów i skraca okres półtrwania.
• Oporność krzyżowa: nie można wykluczyć oporności krzyżowej z podobnymi lekami cytostatycznymi, takimi jak ifosfamid, ani z innymi lekami alkilującymi.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 76%. Po dawce doustnej maksymalne stężenia w osoczu występują po około 1 godzinie.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 0,62 l/kg; lek jest szeroko dystrybuowany i przenika przez barierę krew-mózg. Około 14% cyklofosfamidu wiąże się z białkami osocza, w porównaniu z około 60% w przypadku jego aktywnych metabolitów.
• Metabolizm: w wątrobie, do metabolitów o istotnej aktywności biologicznej (patrz wyżej).
• Eliminacja: głównie z moczem w postaci metabolitów (85–90% dawki). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 4–7,5 godziny dla cyklofosfamidu i 8,7 godziny dla aldofosfamidu. Hemodializa lub dializa otrzewnowa mogą usunąć 30–60% dawki.
• Szczególne grupy pacjentów: w niewydolności nerek okres półtrwania wydłuża się do około 10 godzin dla cyklofosfamidu i 13 godzin dla aldofosfamidu, a zmniejszone wydalanie może zwiększać stężenia leku i jego metabolitów. Ciężka niewydolność wątroby może zmniejszać aktywację, a tym samym zmieniać skuteczność.

Cyklofosfamid jest wskazany w ramach schematu chemioterapii skojarzonej lub jako monoterapia w następujących przypadkach. Ta sama lista dotyczy tabletek powlekanych i proszku do wstrzykiwań lub infuzji.

• Chłoniak i szpiczak: chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze i szpiczak mnogi.
• Białaczka: przewlekła białaczka limfocytowa, ostra białaczka limfocytowa, przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna.
• Guzy lite: mięsak Ewinga; zaawansowany lub z przerzutami nerwiak zarodkowy; rak piersi i rak jajnika z przerzutami; leczenie uzupełniające raka piersi; drobnokomórkowy rak płuca.
• Przeszczepianie: jako lek immunosupresyjny w przeszczepianiu narządów i szpiku kostnego.
• Choroby autoimmunologiczne i reumatologiczne: choroby autoimmunologiczne, takie jak ziarniniakowatość Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń) oraz postępujące ciężkie postacie tocznia rumieniowatego układowego (zapalenie nerek w przebiegu tocznia).

SmPC stwierdza również, że cyklofosfamidu nie wolno stosować w chorobach niezłośliwych innych niż immunosupresja w sytuacjach zagrożenia życia (patrz Przeciwwskazania).

• Nadwrażliwość na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Czynne zakażenia.
• Ciężka niewydolność czynności szpiku kostnego, w szczególności u pacjentów wcześniej leczonych lekami cytotoksycznymi lub radioterapią.
• Cystitis (zapalenie pęcherza moczowego) i niedrożność dróg moczowych.
• Ostra toksyczność dla nabłonka dróg moczowych wywołana chemioterapią cytotoksyczną lub radioterapią.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Choroba niezłośliwa: SmPC stwierdza, że nie należy go stosować w jej leczeniu, z wyjątkiem immunosupresji w sytuacjach zagrożenia życia.

Podane poniżej częstości pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, a wiele reakcji zależy od dawki. Zahamowanie czynności szpiku kostnego, immunosupresja, nudności i wymioty, wypadanie włosów i podrażnienie pęcherza moczowego są najbardziej typowe; umiarkowane do ciężkich nudności i wymioty występują mniej więcej u połowy pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja, leukopenia, neutropenia, immunosupresja, nudności, wymioty, łysienie, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz mikroskopowy, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): gorączka neutropeniczna, zakażenia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz makroskopowy, zaburzenia spermatogenezy, łysina, dreszcze, astenia, zmęczenie, złe samopoczucie, zapalenie błon śluzowych.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): małopłytkowość, niedokrwistość, zapalenie płuc, posocznica, anoreksja, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, tachykardia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, nerwoból, nadwrażliwość oraz reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia owulacji, zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych, brak miesiączki, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zmiany w EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, drgawki, niewyraźne widzenie, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, ból brzucha, zapalenie ślinianki przyusznej, odwodnienie, wysypka, zapalenie skóry, stan zapalny skóry, krwotok, ból w klatce piersiowej, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, azoospermia, utrzymująca się oligospermia oraz wtórne nowotwory (ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, zespół mielodysplastyczny, rak pęcherza moczowego i dróg moczowych, inne wtórne nowotwory).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zespół hemolityczno-mocznicowy; zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia; zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, obrzęk oka; głuchota; ostry zespół niewydolności oddechowej, przewlekłe śródmiąższowe włóknienie płuc, toksyczny obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, duszność, hipoksja, kaszel, wysięk opłucnowy; krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i grubego, ostre zapalenie trzustki, wodobrzusze, owrzodzenie błony śluzowej, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, zapalenie kątnicy; obrzęk ściany pęcherza moczowego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego z włóknieniem i stwardnieniem, krwawienie podcewkowe, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, inne ciężkie reakcje skórne, przebarwienie dłoni, stóp i paznokci, rumień w obszarze napromieniowanym, toksyczna wysypka skórna; rabdomioliza, skurcze mięśni; hiponatremia, zatrzymanie płynów; wstrząs septyczny; zespół rozpadu guza; choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; ból głowy, ból, niewydolność wielonarządowa; choroba żylno-okluzyjna wątroby, aktywacja wirusa zapalenia wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka; splątanie; wstrząs anafilaktyczny; zaburzenia smaku, osłabienie smaku, zawroty głowy, encefalopatia wątrobowa, parestezje; zwiększenie masy ciała.

Częstość nieznana: pancytopenia, agranulocytoza, granulocytopenia, limfopenia, zmniejszone stężenie hemoglobiny; migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, wstrząs kardiogenny, wysięk osierdziowy, krwotok do mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, bradykardia, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT; śmierć płodu, wady rozwojowe płodu, zahamowanie wzrostu płodu i toksyczność; zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, mielopatia, dysestezja, niedoczulica, parosmia, encefalopatia; zwiększone łzawienie; zaburzenia słuchu, szum w uszach; pneumonitis, płucna choroba żylno-okluzyjna, zarostowe zapalenie oskrzelików, organizujące się zapalenie płuc, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych; martwica cewek nerkowych i zaburzenia cewkowe, toksyczna nefropatia, krwotoczne zapalenie moczowodu, wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego, obkurczenie pęcherza moczowego, nerkopochodna moczówka prosta, nietypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi; świąd, rumień wielopostaciowy, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka, pęcherze, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się; twardzina, kurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów; zatrucie wodne; zwiększone lub zmniejszone stężenie glukozy we krwi; progresja choroby nowotworowej podstawowej, chłoniak nieziarniczy, mięsak, rak nerkowokomórkowy, rak miedniczki nerkowej lub tarczycy, działanie rakotwórcze u potomstwa; zatorowość płucna, zakrzepica żylna, zapalenie naczyń, niedokrwienie obwodowe, nagłe zaczerwienienie twarzy; stan gorączkowy, obrzęk, objawy grypopodobne; przedwczesny poród; cholestatyczne i cytolityczne zapalenie wątroby, cholestaza, hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby, zwiększone stężenie bilirubiny i enzymów wątrobowych; niepłodność, niewydolność jajników, rzadkie miesiączkowanie, zanik jąder, zmniejszone stężenie estrogenów, zwiększone stężenie gonadotropin; dyskomfort w jamie brzusznej.

Tekst SmPC dodaje, że w zależności od dawki mielosupresja bardzo często powoduje leukopenię, neutropenię, małopłytkowość (z większym ryzykiem krwawienia) i niedokrwistość; niedokrwistość zwykle pojawia się dopiero po kilku cyklach. Najniższe liczby leukocytów i płytek krwi obserwuje się zwykle w tygodniach 1 i 2, a wartości morfologii krwi zwykle wracają do normy po około 20 dniach.

Do poważnych reakcji, na które należy zwracać uwagę, należą krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (bardzo rzadko zakończone zgonem) i włóknienie pęcherza moczowego; kardiotoksyczność (zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, bardzo rzadko zakończone zgonem); toksyczność płucna (pneumonitis i włóknienie, które mogą pojawić się wiele lat po leczeniu); choroba żylno-okluzyjna wątroby; ciężkie lub śmiertelne zakażenia, w tym reaktywacja utajonych zakażeń; reakcje anafilaktyczne; hiponatremia z zatruciem wodnym i zespołem przypominającym SIADH; ciężkie reakcje skórne; oraz wtórne nowotwory, które mogą pojawić się kilka lat po leczeniu.

Połączenia, które zwiększają prawdopodobieństwo lub nasilenie działań toksycznych w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych, wymagają indywidualnej oceny korzyści i ryzyka oraz ścisłego monitorowania. U pacjentów przyjmujących leki zmniejszające aktywację cyklofosfamidu monitoruje się utratę działania i potrzebę dostosowania dawki. SmPC wymienia dalsze leki wchodzące w interakcje, dlatego lekarz przepisujący i farmaceuta przeglądają każdy lek stosowany jednocześnie.

• Leki spowalniające aktywację (możliwa utrata skuteczności): aprepitant; bupropion (lek przeciwdepresyjny); busulfan; cyprofloksacyna; chloramfenikol; oraz triazolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol i itrakonazol, które hamują cytochrom P450, a tym samym metabolizm cyklofosfamidu.
• Busulfan: cyklofosfamid w dużych dawkach podany mniej niż 24 godziny po busulfanie w dużych dawkach może być wolniej eliminowany i mieć dłuższy okres półtrwania, co może zwiększać częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych. Wcześniejsze lub równoczesne podawanie busulfanu zwiększa również ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.
• Antybiotyki fluorochinolonowe: cyprofloksacyna i podobne antybiotyki podane przed cyklofosfamidem, zwłaszcza przed przeszczepieniem szpiku kostnego, mogą zmniejszać jego działanie i umożliwiać nawrót choroby podstawowej.
• Chloramfenikol: wydłuża okres półtrwania cyklofosfamidu i opóźnia jego metabolizm.
• Inne leczenie mielosupresyjne i radioterapia: u pacjentów leczonych wcześniej lub otrzymujących równocześnie chemioterapię lub radioterapię spodziewana jest cięższa mielosupresja i może być konieczne zmniejszenie dawki.
• Leczenie kardiotoksyczne: ryzyko kardiotoksyczności wzrasta po antracyklinach, pentostatynie i wcześniejszej radioterapii okolicy serca.
• Radioterapia pęcherza moczowego: wcześniejsze lub równoczesne napromienianie pęcherza moczowego zwiększa ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.
• Insulina i inne leki obniżające stężenie glukozy: cyklofosfamid może wchodzić z nimi w interakcje, dlatego u osób z cukrzycą zaleca się ostrożność.
• Alkohol: może nasilać nudności i wymioty wywołane chemioterapią.
• Żywność i napoje: picie dużej ilości płynów jest częścią leczenia (SmPC wymaga odpowiedniej ilości w trakcie i po każdej dawce; DrugBank sugeruje 2 do 3 litrów dziennie). DrugBank zaznacza również, że przyjmowanie tabletek z jedzeniem może zmniejszać podrażnienie żołądka.

Cyklofosfamid należy podawać wyłącznie tam, gdzie istnieją warunki do regularnego monitorowania parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych przed podaniem, w jego trakcie i po nim, oraz pod kierunkiem specjalistycznej służby onkologicznej. Proszek do wstrzykiwań lub infuzji podają wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów. Dawka i czas trwania zależą od wskazania, schematu skojarzonego, ogólnego stanu zdrowia i czynności narządów pacjenta oraz wyników badań laboratoryjnych, w szczególności morfologii krwi. Zalecenia dotyczące dawkowania odnoszą się głównie do stosowania jako jedyny lek; w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być potrzebna mniejsza dawka lub dłuższe przerwy w leczeniu. Czynniki pobudzające tworzenie kolonii i leki pobudzające erytropoezę można rozważyć, aby zmniejszyć powikłania mielosupresyjne lub pomóc w podaniu planowanej dawki.

Ponieważ aktywacja wymaga metabolizmu w wątrobie, preferuje się podawanie doustne i dożylne. W trakcie lub bezpośrednio po każdej dawce wypija się lub podaje we wlewie dostateczną ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksyczności dla nabłonka dróg moczowych, dlatego cyklofosfamid podaje się rano.

Zalecane dawki

• Tabletki powlekane, leczenie ciągłe: ogólny schemat to 50–200 mg cyklofosfamidu na dobę (od 1 do 4 tabletek po 50 mg); w razie potrzeby można przyjąć więcej tabletek. Lekarz decyduje zgodnie z aktualnymi wytycznymi leczenia.
• Wstrzyknięcie lub infuzja, leczenie ciągłe (dorośli i dzieci): 3–6 mg/kg mc. na dobę (120–240 mg/m² powierzchni ciała).
• Wstrzyknięcie lub infuzja, leczenie przerywane (dorośli i dzieci): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) w odstępach od 2 do 5 dni.
• Wstrzyknięcie lub infuzja, leczenie przerywane dużymi dawkami (dorośli i dzieci): 20–40 mg/kg (800–1600 mg/m²) w odstępach od 21 do 28 dni.
• Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych: można stosować większe dawki, 60 mg/kg na dobę przez 2 dni. Wówczas osłona mesną i odpowiednie nawodnienie są obowiązkowe, aby zapobiec krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.
• Czas trwania: cykle schematu przerywanego można powtarzać co 3–4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw zależy od wskazania, protokołu skojarzonego, ogólnego stanu zdrowia, wyników badań laboratoryjnych i odnowy morfologii krwi.

Modyfikacje dawki

• Mielosupresja: leukocyty powyżej 4000/µl i płytki krwi powyżej 100 000/µl, 100% planowanej dawki; leukocyty 2500–4000/µl i płytki krwi 50 000–100 000/µl, 50% planowanej dawki; leukocyty poniżej 2500/µl i płytki krwi poniżej 50 000/µl, odroczyć do czasu normalizacji wartości lub zdecydować indywidualnie.
• Połączenie z innymi lekami mielosupresyjnymi: może być konieczne zmniejszenie dawki, a dawki leków cytostatycznych utrzymuje się na minimalnym poziomie. W przypadku innych leków cytotoksycznych należy zajrzeć do ich własnych tabel modyfikacji dawki opartych na morfologii krwi na początku cyklu.
• Niewydolność wątroby: stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed leczeniem ocenia się indywidualnie w każdym przypadku. Ciężka niewydolność wątroby wymaga zmniejszenia dawki, a przy stężeniu bilirubiny w surowicy od 3,1 do 5 mg/100 ml zaleca się zmniejszenie o 25%.
• Niewydolność nerek: przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki o 50%.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: stosuje się dawki podobne do zalecanych dla dorosłych, w oparciu o ustalone schematy leczenia.
• Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni: dawkę dobiera się ostrożnie, uwzględniając częstsze zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca, choroby współistniejące i leczenie innymi lekami.
• Niewydolność nerek i wątroby: patrz Modyfikacje dawki.

Sposób podawania

• Tabletki powlekane: przyjmowane doustnie rano, połykane w całości, z odpowiednią ilością płynu w trakcie lub bezpośrednio po przyjęciu dawki.
• Proszek do wstrzykiwań lub infuzji: podawany dożylnie po rekonstytucji do stężenia 20 mg/ml (objętości podano w punkcie 6.6 SmPC). Roztwór po rekonstytucji lub rozcieńczeniu można stosować do 24 godzin, przechowując go w temperaturze 8 °C lub niższej.

Postępowanie z lekami cytotoksycznymi

Cyklofosfamid jest lekiem cytotoksycznym. Przygotowuje się go, postępuje się z nim i usuwa się go zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leków cytotoksycznych. Fiolki z proszkiem, w których substancja czynna uległa stopieniu, należy wyrzucić (patrz Warunki przechowywania).

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, immunosupresja i zakażenia

• Mielosupresja i immunosupresja: cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, małopłytkowość (z większym ryzykiem krwawienia) i niedokrwistość, wraz z wyraźnym zahamowaniem odpowiedzi immunologicznej. Ciężka immunosupresja prowadziła do poważnych, a czasem śmiertelnych zakażeń, w tym zapalenia płuc, posocznicy, wstrząsu septycznego oraz zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych. Utajone zakażenia mogą ulec reaktywacji, w tym wirusowe zapalenie wątroby, gruźlica, wirus JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (również śmiertelną), Pneumocystis jirovecii, półpasiec i Strongyloides.
• Postępowanie: zakażenia należy odpowiednio leczyć. W neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa według uznania lekarza, a gorączka neutropeniczna wymaga antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid może być nieodpowiedni lub może wymagać przerwania albo zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkim zakażeniem.
• Kiedy nie podawać: o ile nie jest to niezbędne, nie podaje się go, gdy leukocyty wynoszą poniżej 2500/µl i (lub) płytki krwi poniżej 50 000/µl. Stosuje się go ostrożnie w ciężkim zaburzeniu czynności szpiku kostnego i ciężkiej immunosupresji.
• Czas: spadki wartości morfologii krwi i czas ich odnowy mają tendencję do wydłużania się przy większych dawkach. U pacjentów leczonych wcześniej lub otrzymujących równocześnie chemioterapię lub radioterapię spodziewana jest wyraźna mielosupresja.
• Monitorowanie: u wszystkich pacjentów wskazana jest ścisła kontrola hematologiczna. Liczbę leukocytów oznacza się przed każdym podaniem i regularnie w trakcie leczenia, początkowo co 5–7 dni, a co 2 dni, jeśli liczba spadnie poniżej 3000/mm³. Wartości płytek krwi i hemoglobiny oznacza się przed każdym podaniem i następnie w odpowiednich odstępach.

Toksyczność dla dróg moczowych i nerek

• Pęcherz moczowy i drogi moczowe: zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i krwiomocz, a także mogą rozwinąć się wtórne guzy pęcherza z owrzodzeniem lub martwicą, włóknieniem i obkurczeniem. Urotoksyczność może wystąpić przy krótkotrwałym i długotrwałym stosowaniu oraz po pojedynczych dawkach, kończyła się zgonem i może wymagać przerwania leczenia. W przypadku włóknienia, krwawienia lub wtórnego nowotworu może być konieczna cystektomia. Wcześniejsze lub równoczesne napromienianie pęcherza albo leczenie busulfanem zwiększa ryzyko.
• Przed leczeniem i w jego trakcie: przed rozpoczęciem należy wykluczyć lub usunąć niedrożność dróg moczowych. Osad moczu bada się regularnie pod kątem krwinek czerwonych i innych objawów uro- lub nefrotoksyczności. W czynnym zakażeniu dróg moczowych stosować ostrożnie.
• Ochrona: mesna lub intensywne nawodnienie mogą znacznie zmniejszyć częstość i nasilenie toksyczności dla pęcherza, a pacjenci powinni opróżniać pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz zwykle ustępuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia, ale może się utrzymywać, a ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego zwykle oznacza przerwanie leczenia.
• Nerki i gospodarka wodna: z cyklofosfamidem wiązano nefrotoksyczność, w tym martwicę cewek nerkowych. Zgłaszano hiponatremię ze zwiększoną całkowitą ilością wody w organizmie, zatrucie wodne i zespół przypominający SIADH (nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego), w niektórych przypadkach śmiertelne.

Kardiotoksyczność

Zapalenie mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć wysięk osierdziowy i tamponada serca, powodowały ciężką, a czasem śmiertelną zastoinową niewydolność serca. Ostrą toksyczność dla serca zgłaszano po pojedynczej dawce mniejszej niż 20 mg/kg. Nadkomorowe zaburzenia rytmu (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz komorowe zaburzenia rytmu (w tym ciężkie wydłużenie odstępu QT z tachyarytmią komorową) występowały z innymi objawami kardiotoksyczności lub bez nich. Ryzyko wzrasta przy dużych dawkach, w starszym wieku, po wcześniejszej radioterapii okolicy serca oraz po wcześniejszym lub równoczesnym stosowaniu leków kardiotoksycznych. U pacjentów z czynnikami ryzyka lub istniejącą chorobą serca konieczna jest szczególna ostrożność.

Toksyczność płucna

Zgłaszano śródmiąższowe pneumonitis, włóknienie płuc, płucną chorobę żylno-okluzyjną i inne postacie toksyczności płucnej, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej. Częstość jest niewielka, ale rokowanie u dotkniętych pacjentów jest złe. Pneumonitis o późnym początku (ponad 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia) wydaje się wiązać ze szczególnie dużą śmiertelnością, a pneumonitis może rozwinąć się wiele lat po leczeniu. Ostra toksyczność płucna wystąpiła po pojedynczej dawce.

Choroba żylno-okluzyjna wątroby

Zgłaszano chorobę żylno-okluzyjną wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Ważnym czynnikiem ryzyka jest schemat kondycjonowania przed przeszczepieniem szpiku kostnego, w którym cyklofosfamid łączy się z napromienianiem całego ciała, busulfanem lub innymi lekami. Występuje u około 15–50% pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w dużych dawkach z busulfanem lub radioterapią całego ciała przed przeszczepieniem allogenicznym, a bardzo rzadko po samym cyklofosfamidzie w dużych dawkach w niedokrwistości aplastycznej. Zespół zwykle pojawia się w ciągu 1 do 3 tygodni z nagłym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem, zwiększonym stężeniem bilirubiny i żółtaczką i może przejść w zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządową. Stopniowy rozwój zgłaszano także przy długotrwałym stosowaniu immunosupresyjnym w małych dawkach. Do czynników ryzyka należą istniejące zaburzenia czynności wątroby, wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej i zły stan sprawności.

Wtórne nowotwory złośliwe

Podobnie jak przy każdym leczeniu cytotoksycznym, cyklofosfamid niesie ryzyko wtórnych nowotworów i ich prekursorów jako późnych następstw. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych oraz zmian mielodysplastycznych, z których niektóre przechodzą w ostrą białaczkę. Zgłaszano także chłoniaka, raka tarczycy i mięsaki. Wtórne nowotwory mogą rozwinąć się kilka lat po zakończeniu chemioterapii oraz po narażeniu w łonie matki. Ryzyko raka pęcherza moczowego można znacznie zmniejszyć, zapobiegając krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.

Anafilaksja, gojenie ran i inne środki ostrożności

• Anafilaksja: zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki śmiertelne, i możliwe są reakcje krzyżowe z innymi lekami alkilującymi.
• Gojenie ran: cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie ran.
• Wypadanie włosów, nudności i owrzodzenia w jamie ustnej: łysienie jest bardzo częste i zależy od dawki, może prowadzić do łysiny; włosy mogą odrosnąć o innej strukturze lub kolorze. W przypadku nudności i wymiotów należy stosować aktualne wytyczne dotyczące leczenia przeciwwymiotnego, a alkohol może je nasilać. Może wystąpić zapalenie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) i należy stosować aktualne zalecenia dotyczące zapobiegania i łagodzenia.
• Niewydolność nerek: zmniejszone wydalanie nerkowe, zwłaszcza w ciężkiej niewydolności, może zwiększać stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów, a tym samym toksyczność.
• Niewydolność wątroby: ciężka niewydolność może zmniejszać aktywację cyklofosfamidu i zmieniać skuteczność.
• Ostra porfiria: cyklofosfamid jest porfirynogenny, dlatego pacjentów z ostrą porfirią leczy się ostrożnie.
• Pacjenci po adrenalektomii: pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy mogą wymagać większej dawki zastępczej kortykosteroidów w warunkach stresu związanego z toksycznością cytostatyków.
• Cukrzyca: ostrożność, ponieważ cyklofosfamid może wchodzić w interakcje z insuliną i innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Genotoksyczność i antykoncepcja: cyklofosfamid jest genotoksyczny i mutagenny w komórkach somatycznych oraz w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Kobiety muszą unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po nim, a mężczyźni muszą unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po nim. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety stosują w tych okresach skuteczną antykoncepcję. Dane z badań na zwierzętach sugerują, że narażenie oocytów w trakcie rozwoju pęcherzyków jajnikowych może zmniejszać odsetek implantacji i prawidłowo rozwijających się ciąż oraz zwiększać ryzyko wad rozwojowych, a rozwój pęcherzyków jajnikowych u ludzi może trwać dłużej niż 12 miesięcy.
• Test ciążowy: leczenia nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że test ciążowy wykonany przed leczeniem jest ujemny.
• Ciąża: przeciwwskazany. Zgłaszano wady rozwojowe u dzieci urodzonych przez matki leczone w pierwszym trymestrze, chociaż rodziły się także dzieci bez wad. Narażenie w łonie matki może powodować poronienie, zahamowanie wzrostu płodu i działanie fetotoksyczne u noworodka (leukopenia, niedokrwistość, pancytopenia, ciężka hipoplazja szpiku kostnego, zapalenie żołądka i jelit). Kobiety informuje się o ryzyku ciężkiego uszkodzenia płodu w pierwszym trymestrze. Po pierwszym trymestrze, jeśli leczenia nie można odroczyć, SmPC dopuszcza rozpoczęcie chemioterapii po poinformowaniu pacjentki o niewielkim, ale możliwym ryzyku działania teratogennego i potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: cyklofosfamid przenika do mleka kobiecego, a u karmionych piersią niemowląt matek leczonych zgłaszano neutropenię, małopłytkowość, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę. Jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.
• Płodność: cyklofosfamid zaburza oogenezę i spermatogenezę i może powodować niepłodność u obu płci, w zależności od dawki, czasu trwania leczenia i czynności gonad w danym momencie. U niektórych pacjentów niepłodność może być nieodwracalna. Mężczyzn należy poinformować o przechowywaniu nasienia przed leczeniem.
• Kobiety: przemijający lub trwały brak miesiączki ze zwiększonym stężeniem gonadotropin i zmniejszonym stężeniem estrogenów jest częsty i częściej utrzymuje się na stałe u starszych kobiet. Dziewczynki leczone przed okresem dojrzewania zwykle rozwijają prawidłowe drugorzędowe cechy płciowe i regularne miesiączki i mogą później zajść w ciążę, ale u tych, które zachowują czynność jajników, występuje większe ryzyko przedwczesnej menopauzy (przed 40. rokiem życia).
• Mężczyźni: może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia ze zwiększonym stężeniem gonadotropiny i prawidłowym wydzielaniem testosteronu, z pewnym zanikiem jąder; potencja i libido zwykle nie są zaburzone. Azoospermia jest u niektórych pacjentów odwracalna, czasem dopiero po kilku latach, a mężczyźni, którzy stali się bezpłodni z powodu cyklofosfamidu, później zostali ojcami.

Laktoza i sacharoza

Tabletki powlekane zawierają laktozę i sacharozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować, podobnie jak pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nudności i wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i inne zaburzenia widzenia mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lekarz decyduje w każdym przypadku, czy pacjent może prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Tabletki powlekane Genoxal: przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C w oryginalnym opakowaniu, które chroni je przed światłem. Należy unikać bezpośredniego światła słonecznego i źródeł ciepła, które mogą zmienić wygląd tabletek bez wpływu na substancję czynną.

Proszek do wstrzykiwań lub infuzji: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C i przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Temperatura podczas transportu i przechowywania może stopić substancję czynną. Fiolki ze stopioną zawartością łatwo rozpoznać: stopiony cyklofosfamid jest przezroczystą lub żółtawą lepką cieczą, widoczną jako oddzielna faza lub krople w fiolce. Takie fiolki należy wyrzucić. Chłodzenie nie jest wymagane, ale z tego powodu podczas transportu należy unikać przekroczenia podanej granicy temperatury. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu znajdują się w punkcie Okres ważności.

3 lata dla tabletek powlekanych i dla nieotwartego proszku do wstrzykiwań lub infuzji. Po rekonstytucji zarówno roztwór po rekonstytucji, jak i rozcieńczony można stosować do 24 godzin (nie przechowywać w temperaturze powyżej 8 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx). Cyklofosfamid stosuje się pod kierunkiem służby onkologicznej, przez lekarzy doświadczonych w chemioterapii nowotworów, tam gdzie istnieją warunki do regularnego monitorowania klinicznego, biochemicznego i hematologicznego. Proszek do wstrzykiwań lub infuzji jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają. Tabletki powlekane przyjmuje pacjent, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę. Jako lek cytotoksyczny jest traktowany i usuwany zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych, a podczas transportu unika się narażenia na ciepło, ponieważ proszek może się stopić.