Cyclofosfamide

Cyclofosfamide is een cytotoxisch fosforamidemiddel uit de groep van de stikstofmosterden. Het is een prodrug die de lever moet activeren, wat verklaart waarom orale en intraveneuze toediening de voorkeur hebben. De actieve metabolieten beschadigen het DNA en de SmPC beschrijft de werking als specifiek voor de S-fase van de celcyclus. Het onderdrukt ook de immuunrespons aanzienlijk, wat de basis vormt van het gebruik bij transplantatie en auto-immuunziekten.

Werkingsmechanisme

• Activering: cytochroom P450-enzymen in de lever zetten cyclofosfamide om in 4-gehydroxyleerde tussenproducten en vervolgens in de actieve metabolieten fosforamidemosterd en acroleïne (de SmPC noemt ook aldofosfamide en nor-stikstofmosterd). DrugBank schat het geactiveerde aandeel op ongeveer 75% van een dosis. CYP2B6 heeft de hoogste 4-hydroxylaseactiviteit, en ook CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 en 2C19 dragen bij.
• DNA-alkylering: de actieve metabolieten binden alkylgroepen aan nucleofiele atomen van de nucleïnebasen en vormen dwarsverbindingen tussen en binnen de strengen van de DNA-dubbelhelix. De strengen kunnen dan niet meer scheiden, waardoor replicatie en transcriptie worden geblokkeerd en de cel zich niet meer kan delen. Foutieve basenparing kan ook mutaties veroorzaken.
• Zelfinductie: bij herhaalde toediening lijkt cyclofosfamide zijn eigen metabolisme te induceren, wat de klaring verhoogt, de vorming van 4-hydroxymetabolieten vergroot en de halfwaardetijd verkort.
• Kruisresistentie: kruisresistentie met vergelijkbare cytostatica zoals ifosfamide of met andere alkylerende middelen kan niet worden uitgesloten.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 76%. Na een orale dosis treden de piekplasmaconcentraties op na ongeveer 1 uur.
• Distributie: schijnbaar distributievolume 0,62 l/kg; het geneesmiddel wordt wijd verspreid en passeert de bloed-hersenbarrière. Ongeveer 14% van de cyclofosfamide is gebonden aan plasma-eiwitten, tegenover ongeveer 60% voor de actieve metabolieten.
• Metabolisme: in de lever, tot metabolieten met aanzienlijke biologische activiteit (zie hierboven).
• Eliminatie: voornamelijk in de urine als metabolieten (85–90% van een dosis). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 4–7,5 uur voor cyclofosfamide en 8,7 uur voor aldofosfamide. Hemodialyse of peritoneale dialyse kan 30–60% van een dosis verwijderen.
• Speciale populaties: bij nierfunctiestoornis verlengt de halfwaardetijd tot ongeveer 10 uur voor cyclofosfamide en 13 uur voor aldofosfamide, en verminderde uitscheiding kan de spiegels van het geneesmiddel en zijn metabolieten verhogen. Ernstige leverfunctiestoornis kan de activering verminderen en zo de werkzaamheid veranderen.

Cyclofosfamide is geïndiceerd in het kader van een combinatiechemotherapieschema of als monotherapie bij het volgende. Dezelfde lijst geldt voor de omhulde tabletten en voor het poeder voor injectie of infusie.

• Lymfoom en myeloom: ziekte van Hodgkin, non-hodgkinlymfomen en multipel myeloom.
• Leukemie: chronische lymfatische leukemie, acute lymfatische leukemie, chronische myeloïde leukemie en acute lymfoblastaire leukemie.
• Solide tumoren: Ewing-sarcoom; gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom; gemetastaseerd borst- en ovariumcarcinoom; adjuvante behandeling van borstcarcinoom; kleincellig longcarcinoom.
• Transplantatie: als immunosuppressivum bij orgaan- en beenmergtransplantatie.
• Auto-immuun- en reumatologische aandoeningen: auto-immuunziekten zoals granulomatose van Wegener (granulomatose met polyangiitis) en progressieve ernstige vormen van systemische lupus erythematodes (lupusnefritis).

De SmPC vermeldt ook dat cyclofosfamide niet mag worden gebruikt bij niet-maligne aandoeningen, behalve voor immunosuppressie in levensbedreigende situaties (zie Contra-indicaties).

• Overgevoeligheid voor cyclofosfamide, voor een van de metabolieten ervan of voor een van de hulpstoffen.
• Actieve infecties.
• Ernstige beenmergdisfunctie, in het bijzonder bij patiënten die eerder met cytotoxische geneesmiddelen of radiotherapie zijn behandeld.
• Cystitis (blaasontsteking) en obstructie van de urinewegen.
• Acute urotheliale toxiciteit door cytotoxische chemotherapie of radiotherapie.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Niet-maligne ziekte: de SmPC vermeldt dat het hiervoor niet mag worden gebruikt, behalve voor immunosuppressie in levensbedreigende situaties.

De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit klinische studies en ervaring na het in de handel brengen, en veel reacties zijn dosisafhankelijk. Beenmergsuppressie, immuunsuppressie, misselijkheid en braken, haarverlies en blaasirritatie zijn het meest kenmerkend; matige tot ernstige misselijkheid en braken komen voor bij ongeveer de helft van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie, leukopenie, neutropenie, immuunsuppressie, misselijkheid, braken, alopecia, cystitis, microscopische hematurie, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): febriele neutropenie, infecties, hemorragische cystitis, macroscopische hematurie, verminderde spermatogenese, kaalheid, rillingen, asthenie, vermoeidheid, malaise, mucositis.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): trombocytopenie, anemie, pneumonie, sepsis, anorexia, cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie, perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie, overgevoeligheid en anafylactische of anafylactoïde reacties, ovulatiestoornissen, verlaagde spiegels van vrouwelijke geslachtshormonen, amenorroe, verhoogd lactaatdehydrogenase en C-reactief proteïne, ECG-veranderingen, verlaagde linkerventrikel-ejectiefractie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): ventriculaire en supraventriculaire aritmieën, convulsie, wazig zien, stomatitis, diarree, obstipatie, buikpijn, ontsteking van de oorspeekselklier, dehydratie, uitslag, dermatitis, huidontsteking, bloeding, pijn op de borst, gestoorde leverfunctie, hepatitis, azoöspermie, aanhoudende oligozoöspermie en secundaire kankers (acute myeloïde leukemie, acute promyelocytaire leukemie, myelodysplastisch syndroom, blaas- en urinewegkanker, andere secundaire tumoren).

Zeer zelden (<1/10.000): gedissemineerde intravasale stolling, hemolytisch-uremisch syndroom; hartstilstand, ventrikelfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis; visusstoornis, conjunctivitis, oogoedeem; doofheid; acuut respiratoir distress-syndroom, chronische interstitiële longfibrose, toxisch longoedeem, bronchospasme, dyspneu, hypoxie, hoesten, pleura-effusie; hemorragische enterocolitis, acute pancreatitis, ascites, ulceratie van het slijmvlies, gastro-intestinale bloeding, colitis, enteritis, typhlitis; oedeem van de blaaswand, interstitiële blaasontsteking met fibrose en sclerose, suburetrale bloeding, nierfunctiestoornis, nierfalen, verhoogd creatinine in het bloed; Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, andere ernstige huidreacties, verkleuring van handpalmen, voetzolen en nagels, erytheem in het bestraalde gebied, toxische huiduitslag; rabdomyolyse, spierkrampen; hyponatriëmie, vochtretentie; septische shock; tumorlysissyndroom; trombo-embolie, hypertensie, hypotensie; hoofdpijn, pijn, multiorgaanfalen; hepatische veno-occlusieve ziekte, activering van hepatitisvirus, hepatomegalie, geelzucht; verwardheid; anafylactische shock; dysgeusie, hypogeusie, duizeligheid, hepatische encefalopathie, paresthesie; gewichtstoename.

Niet bekend: pancytopenie, agranulocytose, granulocytopenie, lymfopenie, verlaagd hemoglobine; atriumfibrilleren, ventriculaire tachycardie, cardiogene shock, pericardiale effusie, myocardbloeding, linkerventrikelfalen, bradycardie, hartkloppingen, QT-verlenging; foetale dood, foetale misvorming, foetale groeivertraging en toxiciteit; posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, myelopathie, dysesthesie, hypo-esthesie, parosmie, encefalopathie; verhoogde tranenvloed; gehoorstoornis, tinnitus; pneumonitis, pulmonale veno-occlusieve ziekte, bronchiolitis obliterans, georganiseerde pneumonie, allergische alveolitis; renale tubulaire necrose en tubulusstoornis, toxische nefropathie, hemorragische ureteritis, ulceratieve cystitis, blaascontractuur, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasepitheelcellen, verhoogde ureumstikstof in het bloed; pruritus, erythema multiforme, palmoplantaire erytrodysesthesie, urticaria, blaren, zwelling van het gezicht, hyperhidrose; sclerodermie, spierspasmen, myalgie, artralgie; waterintoxicatie; verhoogde of verlaagde bloedglucose; progressie van de onderliggende kanker, non-hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, kanker van het nierbekken of de schildklier, carcinogeen effect bij nakomelingen; longembolie, veneuze trombose, vasculitis, perifere ischemie, opvliegers; pyrexie, oedeem, griepachtige symptomen; vroeggeboorte; cholestatische en cytolytische hepatitis, cholestase, hepatotoxiciteit met leverfalen, verhoogd bilirubine en verhoogde leverenzymen; infertiliteit, ovarieel falen, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagd oestrogeen, verhoogde gonadotrofinen; abdominaal onbehagen.

De SmPC-tekst voegt eraan toe dat myelosuppressie, afhankelijk van de dosis, zeer vaak leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (met een hoger bloedingsrisico) en anemie veroorzaakt; anemie treedt meestal pas na meerdere cycli op. De laagste leukocyten- en bloedplaatjesaantallen worden meestal gezien in week 1 en 2, en de bloedwaarden herstellen normaal gesproken in ongeveer 20 dagen.

Tot de ernstige reacties waarop gelet moet worden, behoren hemorragische cystitis (zeer zelden fataal) en blaasfibrose; cardiotoxiciteit (myocarditis, hartfalen, aritmieën, zeer zelden fataal); longtoxiciteit (pneumonitis en fibrose, die jaren na de behandeling kunnen optreden); hepatische veno-occlusieve ziekte; ernstige of fatale infecties, waaronder reactivering van latente infecties; anafylactische reacties; hyponatriëmie met waterintoxicatie en een syndroom dat lijkt op SIADH; ernstige huidreacties; en secundaire kankers, die enkele jaren na de behandeling kunnen optreden.

Combinaties die de kans op of de ernst van toxische effecten vergroten, door farmacodynamische of farmacokinetische interacties, vereisen een individuele afweging van voordelen en risico’s en nauwlettende controle. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die de activering van cyclofosfamide verminderen, worden gecontroleerd op verlies van effect en op de noodzaak om de dosis aan te passen. De SmPC noemt nog meer geneesmiddelen die interacties geven, dus de voorschrijver en de apotheker beoordelen elke co-medicatie.

• Geneesmiddelen die de activering vertragen (mogelijk verlies van werkzaamheid): aprepitant; bupropion (een antidepressivum); busulfan; ciprofloxacine; chlooramfenicol; en triazool-antimycotica zoals fluconazol en itraconazol, die cytochroom P450 remmen en daarmee het metabolisme van cyclofosfamide.
• Busulfan: hooggedoseerd cyclofosfamide dat minder dan 24 uur na hooggedoseerd busulfan wordt gegeven, kan langzamer worden geklaard en een langere halfwaardetijd hebben, wat de incidentie van hepatische veno-occlusieve ziekte en mucositis kan verhogen. Eerder of gelijktijdig busulfan verhoogt ook het risico op hemorragische cystitis.
• Fluorchinolon-antibiotica: ciprofloxacine en vergelijkbare antibiotica die vóór cyclofosfamide worden gegeven, vooral vóór beenmergtransplantatie, kunnen het effect ervan verminderen en een terugval van de onderliggende ziekte mogelijk maken.
• Chlooramfenicol: verlengt de halfwaardetijd van cyclofosfamide en vertraagt het metabolisme ervan.
• Andere myelosuppressieve behandeling en radiotherapie: bij patiënten die eerder zijn behandeld of gelijktijdig chemotherapie of radiotherapie krijgen, wordt een ernstiger myelosuppressie verwacht en kan de dosis moeten worden verlaagd.
• Cardiotoxische behandeling: het risico op cardiotoxiciteit neemt toe met anthracyclines, pentostatine en eerdere radiotherapie van het hartgebied.
• Radiotherapie van de blaas: eerdere of gelijktijdige bestraling van de blaas verhoogt het risico op hemorragische cystitis.
• Insuline en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen: cyclofosfamide kan hiermee interacties geven, dus voorzichtigheid is geboden bij mensen met diabetes.
• Alcohol: kan door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken verergeren.
• Voeding en drank: veel drinken maakt deel uit van de behandeling (de SmPC vraagt om een voldoende hoeveelheid tijdens en na elke dosis; DrugBank stelt 2 tot 3 liter per dag voor). DrugBank merkt ook op dat het innemen van tabletten met voedsel maagirritatie kan verminderen.

Cyclofosfamide mag alleen worden gegeven waar voorzieningen bestaan voor regelmatige controle van klinische, biochemische en hematologische parameters vóór, tijdens en na de toediening, en onder leiding van een gespecialiseerde oncologische dienst. Het poeder voor injectie of infusie wordt alleen gegeven door artsen met ervaring in kankerchemotherapie. De dosis en duur zijn afhankelijk van de indicatie, het combinatieschema, de algemene gezondheid en orgaanfunctie van de patiënt en de laboratoriumuitslagen, met name het bloedbeeld. De doseringsaanbevelingen hebben vooral betrekking op gebruik als enkelvoudig middel; in combinatie met andere cytostatica met vergelijkbare toxiciteit kan een lagere dosis of langere behandelvrije intervallen nodig zijn. Kolonie-stimulerende factoren en erytropoëse-stimulerende middelen kunnen worden overwogen om myelosuppressieve complicaties te verminderen of te helpen de geplande dosis te geven.

Omdat voor de activering levermetabolisme nodig is, hebben orale en intraveneuze toediening de voorkeur. Tijdens of direct na elke dosis wordt voldoende vloeistof gedronken of toegediend om de diurese te forceren en het risico op urotheliale toxiciteit te verlagen, daarom wordt cyclofosfamide ‘s ochtends gegeven.

Aanbevolen doses

• Omhulde tabletten, continue behandeling: het algemene schema is 50–200 mg cyclofosfamide per dag (1 tot 4 tabletten van 50 mg); indien nodig kunnen meer tabletten worden ingenomen. De arts beslist volgens de huidige behandelrichtlijnen.
• Injectie of infusie, continue behandeling (volwassenen en kinderen): 3–6 mg/kg lichaamsgewicht per dag (120–240 mg/m² lichaamsoppervlak).
• Injectie of infusie, intermitterende behandeling (volwassenen en kinderen): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) met tussenpozen van 2 tot 5 dagen.
• Injectie of infusie, intermitterende behandeling met hoge dosis (volwassenen en kinderen): 20–40 mg/kg (800–1.600 mg/m²) met tussenpozen van 21 tot 28 dagen.
• Hematopoëtische stamceltransplantatie: hogere doses kunnen worden gebruikt, 60 mg/kg per dag gedurende 2 dagen. Mesna-rescue en adequate hydratatie zijn dan verplicht om hemorragische cystitis te voorkomen.
• Duur: cycli van een intermitterend schema kunnen elke 3–4 weken worden herhaald. De duur van de behandeling en van de intervallen hangt af van de indicatie, het combinatieprotocol, de algemene gezondheid, de laboratoriumuitslagen en het herstel van het bloedbeeld.

Aanpassing van de dosis

• Myelosuppressie: leukocyten boven 4.000/µl en bloedplaatjes boven 100.000/µl, 100% van de beoogde dosis; leukocyten 2.500–4.000/µl en bloedplaatjes 50.000–100.000/µl, 50% van de beoogde dosis; leukocyten onder 2.500/µl en bloedplaatjes onder 50.000/µl, uitstellen tot de aantallen normaliseren of individueel beslissen.
• Combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen: een dosisverlaging kan nodig zijn en de doses van de cytostatica worden tot het minimum beperkt. Raadpleeg voor de andere cytotoxische geneesmiddelen hun eigen tabellen voor dosisaanpassing op basis van het bloedbeeld aan het begin van de cyclus.
• Leverfunctiestoornis: het gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis vóór de behandeling wordt per geval beoordeeld. Een ernstige leverfunctiestoornis vereist een dosisverlaging, en een verlaging van 25% wordt aanbevolen wanneer het serumbilirubine 3,1 tot 5 mg/100 ml bedraagt.
• Nierfunctiestoornis: een dosisverlaging van 50% wordt aanbevolen wanneer de creatinineklaring lager is dan 10 ml/min.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: doses vergelijkbaar met die aanbevolen voor volwassenen worden gebruikt, gebaseerd op vastgestelde behandelschema’s.
• Ouderen en verzwakte patiënten: de dosis wordt voorzichtig gekozen, rekening houdend met de hogere frequentie van een verminderde lever-, nier- of hartfunctie, bijkomende ziekten en behandeling met andere geneesmiddelen.
• Nier- en leverfunctiestoornis: zie Aanpassing van de dosis.

Wijze van toediening

• Omhulde tabletten: ‘s ochtends oraal ingenomen, in zijn geheel doorgeslikt, met voldoende vloeistof tijdens of direct na de dosis.
• Poeder voor injectie of infusie: intraveneus gegeven na reconstitutie tot 20 mg/ml (de volumes staan in rubriek 6.6 van de SmPC). De gereconstitueerde of verdunde oplossing kan tot 24 uur worden gebruikt, bewaard bij of onder 8 °C.

Hantering van cytotoxische geneesmiddelen

Cyclofosfamide is een cytotoxisch geneesmiddel. Het wordt bereid, gehanteerd en afgevoerd volgens de plaatselijke eisen voor cytotoxische geneesmiddelen. Flacons met poeder waarin de werkzame stof is gesmolten, moeten worden weggegooid (zie Bewaarcondities).

Beenmergsuppressie, immuunsuppressie en infecties

• Myelosuppressie en immuunsuppressie: cyclofosfamide kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (met een hoger bloedingsrisico) en anemie veroorzaken, samen met een duidelijke onderdrukking van de immuunrespons. Ernstige immuunsuppressie heeft geleid tot ernstige en soms fatale infecties, waaronder pneumonie, sepsis, septische shock en bacteriële, schimmel-, virale en parasitaire infecties. Latente infecties kunnen worden gereactiveerd, waaronder virale hepatitis, tuberculose, JC-virus met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (ook fataal), Pneumocystis jirovecii, herpes zoster en Strongyloides.
• Beleid: infecties moeten adequaat worden behandeld. Antimicrobiële profylaxe kan bij neutropenie naar oordeel van de arts geïndiceerd zijn, en febriele neutropenie vereist antibiotica en/of antimycotica. Cyclofosfamide kan ongeschikt zijn, of moet mogelijk worden onderbroken of verlaagd, bij patiënten met een ernstige infectie.
• Wanneer niet te geven: tenzij essentieel wordt het niet gegeven wanneer de leukocyten onder 2.500/µl en/of de bloedplaatjes onder 50.000/µl liggen. Het wordt met voorzichtigheid gebruikt bij ernstige beenmergfunctiestoornis en ernstige immuunsuppressie.
• Timing: dalingen van de bloedwaarden en de hersteltijd nemen doorgaans toe bij hogere doses. Bij patiënten die eerder zijn behandeld of gelijktijdig chemotherapie of radiotherapie krijgen, wordt een duidelijke myelosuppressie verwacht.
• Controle: bij alle patiënten is strikte hematologische controle geïndiceerd. Leukocytenaantallen worden bepaald vóór elke toediening en regelmatig tijdens de behandeling, in het begin om de 5–7 dagen en om de 2 dagen als het aantal onder 3.000/mm³ daalt. Bloedplaatjes- en hemoglobinewaarden worden bepaald vóór elke toediening en daarna met passende tussenpozen.

Toxiciteit voor urinewegen en nieren

• Blaas en urinewegen: hemorragische cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie zijn gemeld, en secundaire blaastumoren met ulceratie of necrose, fibrose en contractuur kunnen zich ontwikkelen. Urotoxiciteit kan optreden bij kortdurend en langdurig gebruik en na enkelvoudige doses, is fataal geweest en kan staking van de behandeling noodzakelijk maken. Cystectomie kan nodig zijn bij fibrose, bloeding of secundaire kanker. Eerdere of gelijktijdige bestraling van de blaas, of behandeling met busulfan, verhoogt het risico.
• Vóór en tijdens de behandeling: obstructie van de urinewegen moet vóór aanvang worden uitgesloten of gecorrigeerd. Het urinesediment wordt regelmatig gecontroleerd op rode bloedcellen en andere tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Voorzichtig gebruiken bij een actieve urineweginfectie.
• Bescherming: mesna of intensieve hydratatie kan de frequentie en ernst van blaastoxiciteit aanzienlijk verminderen, en patiënten moeten de blaas met regelmatige tussenpozen legen. Hematurie verdwijnt meestal binnen enkele dagen na het staken, maar kan aanhouden, en ernstige hemorragische cystitis betekent normaal gesproken het staken van de behandeling.
• Nieren en waterbalans: nefrotoxiciteit, waaronder renale tubulaire necrose, is in verband gebracht met cyclofosfamide. Hyponatriëmie met verhoogd totaal lichaamswater, waterintoxicatie en een syndroom dat lijkt op SIADH (inadequate secretie van antidiuretisch hormoon) zijn gemeld, sommige fataal.

Cardiotoxiciteit

Myocarditis en myopericarditis, die gepaard kunnen gaan met pericardiale effusie en harttamponade, hebben ernstig en soms fataal congestief hartfalen veroorzaakt. Acute cardiale toxiciteit is gemeld na een enkele dosis van minder dan 20 mg/kg. Supraventriculaire aritmieën (waaronder atriumfibrilleren en -flutter) en ventriculaire aritmieën (waaronder ernstige QT-verlenging met ventriculaire tachyaritmie) zijn opgetreden met of zonder andere tekenen van cardiotoxiciteit. Het risico neemt toe bij hoge doses, hogere leeftijd, eerdere radiotherapie van het hartgebied en eerdere of gelijktijdige cardiotoxische middelen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren of reeds bestaande hartziekte.

Pulmonale toxiciteit

Interstitiële pneumonitis, longfibrose, pulmonale veno-occlusieve ziekte en andere vormen van longtoxiciteit zijn gemeld en kunnen tot ademhalingsfalen leiden. De incidentie is laag, maar de prognose voor getroffen patiënten is slecht. Laat optredende pneumonitis (meer dan 6 maanden na de start van de behandeling) lijkt gepaard te gaan met een bijzonder hoge mortaliteit, en pneumonitis kan zich jaren na de behandeling ontwikkelen. Acute longtoxiciteit is opgetreden na een enkele dosis.

Hepatische veno-occlusieve ziekte

Hepatische veno-occlusieve ziekte is gemeld, inclusief fatale gevallen. Een conditioneringsschema vóór beenmergtransplantatie waarbij cyclofosfamide wordt gecombineerd met totale lichaamsbestraling, busulfan of andere middelen is een belangrijke risicofactor. Het komt voor bij ongeveer 15–50% van de patiënten die hooggedoseerd cyclofosfamide met busulfan of totale lichaamsradiotherapie krijgen voor allogene transplantatie, en zeer zelden bij hooggedoseerd cyclofosfamide alleen bij aplastische anemie. Het syndroom verschijnt typisch binnen 1 tot 3 weken met plotselinge gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites, verhoogd bilirubine en geelzucht, en kan overgaan in hepatorenaal syndroom en multiorgaanfalen. Geleidelijke ontwikkeling is ook gemeld bij langdurig immunosuppressief gebruik met lage dosis. Risicofactoren zijn onder meer bestaande leverfunctiestoornis, eerdere abdominale radiotherapie en een slechte performance status.

Secundaire maligniteiten

Zoals bij alle cytotoxische behandelingen brengt cyclofosfamide als late gevolgen een risico op secundaire tumoren en de voorlopers daarvan met zich mee. Het risico op kanker van de urinewegen en op myelodysplastische veranderingen, waarvan sommige overgaan in acute leukemie, is verhoogd. Lymfoom, schildklierkanker en sarcomen zijn ook gemeld. Secundaire kankers kunnen zich enkele jaren na het einde van de chemotherapie ontwikkelen, en na blootstelling in de baarmoeder. Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden verminderd door hemorragische cystitis te voorkomen.

Anafylaxie, wondgenezing en andere voorzorgsmaatregelen

• Anafylaxie: anafylactische reacties, inclusief fatale gevallen, zijn gemeld, en kruisreacties met andere alkylerende middelen zijn mogelijk.
• Wondgenezing: cyclofosfamide kan de normale wondgenezing verstoren.
• Haarverlies, misselijkheid en zweertjes in de mond: alopecia komt zeer vaak voor, is dosisafhankelijk en kan overgaan in kaalheid; het haar kan terugkomen met een andere textuur of kleur. Voor misselijkheid en braken moeten de huidige antiemetische richtlijnen worden gevolgd, en alcohol kan ze verergeren. Stomatitis (orale mucositis) kan optreden, en de huidige richtlijnen voor preventie en verlichting moeten worden gevolgd.
• Nierfunctiestoornis: verminderde renale uitscheiding, vooral bij ernstige stoornis, kan de spiegels van cyclofosfamide en zijn metabolieten verhogen en zo de toxiciteit vergroten.
• Leverfunctiestoornis: een ernstige stoornis kan de activering van cyclofosfamide verminderen en de werkzaamheid veranderen.
• Acute porfyrie: cyclofosfamide is porfyrinogeen, dus patiënten met acute porfyrie worden met voorzichtigheid behandeld.
• Patiënten na adrenalectomie: patiënten met bijnierinsufficiëntie hebben onder de stress van cytostatische toxiciteit mogelijk een hogere corticosteroïde-substitutiedosis nodig.
• Diabetes: voorzichtigheid, omdat cyclofosfamide interacties kan geven met insuline en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Genotoxiciteit en anticonceptie: cyclofosfamide is genotoxisch en mutageen in somatische cellen en in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Vrouwen moeten tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden daarna zwangerschap vermijden, en mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna het verwekken van een kind vermijden. Seksueel actieve mannen en vrouwen gebruiken tijdens deze periodes effectieve anticonceptie. Dierlijke gegevens suggereren dat blootstelling van eicellen tijdens de follikelontwikkeling de innestelings- en levensvatbare-zwangerschapspercentages kan verlagen en het risico op misvormingen kan verhogen, en de follikelontwikkeling bij de mens kan langer dan 12 maanden duren.
• Zwangerschapstest: de behandeling mag niet worden gestart bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij een zwangerschapstest vóór de behandeling negatief is.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Misvormingen zijn gemeld bij kinderen van moeders die in het eerste trimester werden behandeld, hoewel er ook kinderen zonder misvormingen zijn geboren. Blootstelling in de baarmoeder kan miskraam, foetale groeivertraging en foetotoxische effecten bij de pasgeborene veroorzaken (leukopenie, anemie, pancytopenie, ernstige beenmerghypoplasie, gastro-enteritis). Vrouwen worden geïnformeerd over het risico op ernstige foetale schade in het eerste trimester. Na het eerste trimester, als de behandeling niet kan worden uitgesteld, staat de SmPC toe dat de chemotherapie wordt gestart nadat de patiënte is geïnformeerd over het geringe maar mogelijke teratogene risico en het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: cyclofosfamide gaat over in de moedermelk, en neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree zijn gemeld bij borstgevoede zuigelingen van behandelde moeders. Het is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: cyclofosfamide verstoort de oögenese en de spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken, afhankelijk van de dosis, de duur van de behandeling en de gonadale functie op dat moment. Steriliteit kan bij sommige patiënten onomkeerbaar zijn. Mannen moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over het bewaren van sperma.
• Vrouwen: tijdelijke of blijvende amenorroe met verhoogde gonadotrofinen en verlaagd oestrogeen is gebruikelijk en is vaker blijvend bij oudere vrouwen. Meisjes die vóór de puberteit worden behandeld, ontwikkelen meestal normale secundaire geslachtskenmerken en regelmatige menstruaties en kunnen later zwanger worden, maar bij degenen die de ovariële functie behouden, is er een hoger risico op vroegtijdige menopauze (vóór de leeftijd van 40 jaar).
• Mannen: oligozoöspermie of azoöspermie met verhoogd gonadotrofine en normale testosteronsecretie kan zich ontwikkelen, met enige testisatrofie; potentie en libido blijven normaal gesproken ongemoeid. Azoöspermie is bij sommige patiënten omkeerbaar, soms pas na enkele jaren, en mannen die door cyclofosfamide steriel waren geworden, hebben later kinderen verwekt.

Lactose en sucrose

De omhulde tabletten bevatten lactose en sucrose. Patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen ze niet innemen, en ook patiënten met erfelijke fructose-intolerantie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie niet.

Effecten op de rijvaardigheid

Misselijkheid en braken, duizeligheid, wazig zien en andere visusstoornissen kunnen het vermogen om te rijden en machines te bedienen verminderen. De arts beslist in elk geval of de patiënt mag rijden of machines mag bedienen.

Genoxal omhulde tabletten: bewaren beneden 25 °C in de oorspronkelijke verpakking, die ze beschermt tegen licht. Direct zonlicht en warmtebronnen moeten worden vermeden, omdat die het uiterlijk van de tabletten kunnen veranderen zonder de werkzame stof aan te tasten.

Poeder voor injectie of infusie: niet bewaren boven 25 °C, en in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De temperatuur tijdens transport en opslag kan de werkzame stof laten smelten. Flacons met gesmolten inhoud zijn gemakkelijk te herkennen: gesmolten cyclofosfamide is een heldere of geelachtige stroperige vloeistof, zichtbaar als een aparte fase of als druppels in de flacon. Zulke flacons moeten worden weggegooid. Koeling is niet vereist, maar temperatuurafwijkingen boven de vermelde grens moeten om deze reden tijdens het transport worden vermeden. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie of verdunning.

3 jaar voor de omhulde tabletten en voor het ongeopende poeder voor injectie of infusie. Na reconstitutie kunnen zowel de gereconstitueerde als de verdunde oplossing tot 24 uur worden gebruikt (niet bewaren boven 8 °C).

Uitsluitend op recept (Rx). Cyclofosfamide wordt gebruikt onder leiding van een oncologische dienst door artsen met ervaring in kankerchemotherapie, waar voorzieningen bestaan voor regelmatige klinische, biochemische en hematologische controle. Het poeder voor injectie of infusie wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De omhulde tabletten worden door de patiënt ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Als cytotoxisch geneesmiddel wordt het gehanteerd en afgevoerd volgens de plaatselijke regels voor cytotoxische middelen, en blootstelling aan warmte tijdens transport wordt vermeden omdat het poeder kan smelten.