Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist ein zytotoxischer Phosphoramid-Wirkstoff aus der Gruppe der Stickstofflost-Verbindungen. Es ist ein Prodrug, das von der Leber aktiviert werden muss, weshalb die orale und die intravenöse Anwendung bevorzugt werden. Seine aktiven Metaboliten schädigen die DNA, und laut Fachinformation wirkt es spezifisch in der S-Phase des Zellzyklus. Außerdem unterdrückt es die Immunantwort deutlich, was die Grundlage seiner Anwendung bei Transplantationen und Autoimmunerkrankungen ist.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Cytochrom-P450-Enzyme der Leber wandeln Cyclophosphamid in 4-hydroxylierte Zwischenprodukte und dann in die aktiven Metaboliten Phosphoramid-Mustard und Acrolein um (die Fachinformation nennt außerdem Aldophosphamid und Nor-Stickstofflost). DrugBank beziffert den aktivierten Anteil auf etwa 75 % einer Dosis. CYP2B6 besitzt die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität, und auch CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19 tragen dazu bei.
• DNA-Alkylierung: Die aktiven Metaboliten binden Alkylgruppen an nukleophile Atome der Nukleinbasen und bilden Quervernetzungen zwischen und innerhalb der Stränge der DNA-Doppelhelix. Die Stränge können sich dann nicht mehr trennen, sodass Replikation und Transkription blockiert werden und die Zelle sich nicht teilen kann. Basenfehlpaarungen können außerdem Mutationen verursachen.
• Selbstinduktion: Bei wiederholter Gabe scheint Cyclophosphamid seinen eigenen Stoffwechsel zu induzieren, was die Clearance erhöht, die Bildung von 4-Hydroxy-Metaboliten steigert und die Halbwertszeit verkürzt.
• Kreuzresistenz: Eine Kreuzresistenz mit ähnlichen Zytostatika wie Ifosfamid oder mit anderen Alkylanzien kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 76 %. Nach einer oralen Dosis treten die maximalen Plasmakonzentrationen nach etwa 1 Stunde auf.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen 0,62 l/kg; der Wirkstoff wird weit verteilt und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Etwa 14 % des Cyclophosphamids sind an Plasmaproteine gebunden, gegenüber etwa 60 % bei seinen aktiven Metaboliten.
• Metabolismus: in der Leber zu Metaboliten mit erheblicher biologischer Aktivität (siehe oben).
• Elimination: hauptsächlich als Metaboliten im Urin (85–90 % einer Dosis). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4–7,5 Stunden für Cyclophosphamid und 8,7 Stunden für Aldophosphamid. Durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse können 30–60 % einer Dosis entfernt werden.
• Besondere Patientengruppen: Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Halbwertszeit auf etwa 10 Stunden für Cyclophosphamid und 13 Stunden für Aldophosphamid, und eine verminderte Ausscheidung kann die Spiegel des Wirkstoffs und seiner Metaboliten erhöhen. Eine schwere Leberinsuffizienz kann die Aktivierung vermindern und damit die Wirksamkeit verändern.

Cyclophosphamid ist im Rahmen eines Kombinationschemotherapie-Regimes oder als Monotherapie bei den folgenden Erkrankungen angezeigt. Dieselbe Liste gilt für die überzogenen Tabletten und für das Pulver zur Injektion oder Infusion.

• Lymphom und Myelom: Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome und multiples Myelom.
• Leukämie: chronische lymphatische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische myeloische Leukämie und akute lymphoblastische Leukämie.
• Solide Tumoren: Ewing-Sarkom; fortgeschrittenes oder metastasiertes Neuroblastom; metastasiertes Mamma- und Ovarialkarzinom; adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms; kleinzelliges Lungenkarzinom.
• Transplantation: als Immunsuppressivum bei Organ- und Knochenmarktransplantation.
• Autoimmun- und rheumatische Erkrankungen: Autoimmunerkrankungen wie die Wegener-Granulomatose (Granulomatose mit Polyangiitis) und progrediente schwere Formen des systemischen Lupus erythematodes (Lupusnephritis).

Die Fachinformation führt außerdem aus, dass Cyclophosphamid nicht bei nicht malignen Erkrankungen angewendet werden darf, außer zur Immunsuppression in lebensbedrohlichen Situationen (siehe Gegenanzeigen).

• Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, gegen einen seiner Metaboliten oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive Infektionen.
• Schwere Knochenmarkfunktionsstörung, insbesondere bei Patienten, die mit zytotoxischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden.
• Zystitis (Blasenentzündung) und Obstruktion der Harnwege.
• Akute urotheliale Toxizität durch zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Nicht maligne Erkrankung: Laut Fachinformation darf es zur Behandlung dieser nicht angewendet werden, außer zur Immunsuppression in lebensbedrohlichen Situationen.

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung, und viele Reaktionen sind dosisabhängig. Knochenmarksuppression, Immunsuppression, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall und Blasenreizung sind am typischsten; mäßige bis starke Übelkeit und Erbrechen treten bei etwa der Hälfte der Patienten auf.

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression, Leukopenie, Neutropenie, Immunsuppression, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Zystitis, mikroskopische Hämaturie, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): febrile Neutropenie, Infektionen, hämorrhagische Zystitis, makroskopische Hämaturie, beeinträchtigte Spermatogenese, Kahlheit, Schüttelfrost, Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein, Mukositis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Thrombozytopenie, Anämie, Pneumonie, Sepsis, Anorexie, Kardiomyopathie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, Tachykardie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Überempfindlichkeit sowie anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Ovulationsstörungen, verminderte Spiegel weiblicher Geschlechtshormone, Amenorrhö, erhöhte Laktatdehydrogenase und erhöhtes C-reaktives Protein, EKG-Veränderungen, verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien, Krampfanfälle, verschwommenes Sehen, Stomatitis, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Entzündung der Ohrspeicheldrüse, Dehydratation, Hautausschlag, Dermatitis, Hautentzündung, Blutungen, Brustschmerzen, Leberfunktionsstörung, Hepatitis, Azoospermie, anhaltende Oligospermie und sekundäre Krebserkrankungen (akute myeloische Leukämie, akute Promyelozytenleukämie, myelodysplastisches Syndrom, Blasen- und Harnwegskrebs, andere Sekundärtumoren).

Sehr selten (<1/10.000): disseminierte intravasale Gerinnung, hämolytisch-urämisches Syndrom; Herzstillstand, Kammerflimmern, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Perikarditis; Sehstörung, Konjunktivitis, Augenödem; Taubheit; akutes Atemnotsyndrom, chronische interstitielle Lungenfibrose, toxisches Lungenödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie, Husten, Pleuraerguss; hämorrhagische Enterokolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Schleimhautulzeration, gastrointestinale Blutung, Kolitis, Enteritis, Typhlitis; Ödem der Blasenwand, interstitielle Blasenentzündung mit Fibrose und Sklerose, suburethrale Blutung, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin im Blut; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, andere schwere Hautreaktionen, Verfärbung der Handflächen, Fußsohlen und Nägel, Erythem im Bestrahlungsfeld, toxischer Hautausschlag; Rhabdomyolyse, Muskelkrämpfe; Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention; septischer Schock; Tumorlysesyndrom; Thromboembolie, Hypertonie, Hypotonie; Kopfschmerzen, Schmerzen, Multiorganversagen; hepatische venookklusive Erkrankung, Aktivierung von Hepatitisviren, Hepatomegalie, Ikterus; Verwirrtheit; anaphylaktischer Schock; Dysgeusie, Hypogeusie, Schwindel, hepatische Enzephalopathie, Parästhesie; Gewichtszunahme.

Nicht bekannt: Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, erniedrigtes Hämoglobin; Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss, Myokardblutung, Linksherzversagen, Bradykardie, Palpitationen, QT-Verlängerung; fetaler Tod, fetale Fehlbildung, fetale Wachstumsverzögerung und Toxizität; posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parosmie, Enzephalopathie; vermehrter Tränenfluss; Hörstörung, Tinnitus; Pneumonitis, pulmonale venookklusive Erkrankung, Bronchiolitis obliterans, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis; renale Tubulusnekrose und Tubulusstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis, Blasenkontraktur, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Blasenepithelzellen, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut; Pruritus, Erythema multiforme, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Urtikaria, Blasenbildung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose; Sklerodermie, Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie; Wasserintoxikation; erhöhter oder erniedrigter Blutzucker; Fortschreiten der zugrunde liegenden Krebserkrankung, Non-Hodgkin-Lymphom, Sarkom, Nierenzellkarzinom, Krebs des Nierenbeckens oder der Schilddrüse, karzinogene Wirkung bei den Nachkommen; Lungenembolie, venöse Thrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Hitzewallung; Pyrexie, Ödeme, grippeähnliche Symptome; vorzeitige Wehen; cholestatische und zytolytische Hepatitis, Cholestase, Hepatotoxizität mit Leberversagen, erhöhtes Bilirubin und erhöhte Leberenzyme; Infertilität, Ovarialinsuffizienz, Oligomenorrhö, Hodenatrophie, erniedrigtes Östrogen, erhöhte Gonadotropine; abdominelle Beschwerden.

Die Fachinformation ergänzt, dass die Myelosuppression je nach Dosis sehr häufig Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (mit höherem Blutungsrisiko) und Anämie verursacht; die Anämie tritt meist erst nach mehreren Zyklen auf. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenzahlen werden meist in den Wochen 1 und 2 beobachtet, und die Blutwerte erholen sich normalerweise in etwa 20 Tagen.

Zu den schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, gehören hämorrhagische Zystitis (sehr selten tödlich) und Blasenfibrose; Kardiotoxizität (Myokarditis, Herzinsuffizienz, Arrhythmien, sehr selten tödlich); Lungentoxizität (Pneumonitis und Fibrose, die Jahre nach der Behandlung auftreten können); hepatische venookklusive Erkrankung; schwere oder tödliche Infektionen, einschließlich der Reaktivierung latenter Infektionen; anaphylaktische Reaktionen; Hyponatriämie mit Wasserintoxikation und ein dem SIADH ähnliches Syndrom; schwere Hautreaktionen; und sekundäre Krebserkrankungen, die mehrere Jahre nach der Behandlung auftreten können.

Kombinationen, die durch pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen die Wahrscheinlichkeit oder den Schweregrad toxischer Wirkungen erhöhen, erfordern eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und eine engmaschige Überwachung. Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche die Aktivierung von Cyclophosphamid verringern, werden auf Wirkungsverlust und auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung überwacht. Die Fachinformation führt weitere wechselwirkende Arzneimittel auf, daher prüfen Verordner und Apotheker jede Begleitmedikation.

• Arzneimittel, die die Aktivierung verlangsamen (möglicher Wirkungsverlust): Aprepitant; Bupropion (ein Antidepressivum); Busulfan; Ciprofloxacin; Chloramphenicol; und Triazol-Antimykotika wie Fluconazol und Itraconazol, die Cytochrom P450 und damit den Metabolismus von Cyclophosphamid hemmen.
• Busulfan: Hochdosiertes Cyclophosphamid, das weniger als 24 Stunden nach hochdosiertem Busulfan gegeben wird, wird möglicherweise langsamer eliminiert und hat eine längere Halbwertszeit, was die Häufigkeit der hepatischen venookklusiven Erkrankung und der Mukositis erhöhen kann. Eine vorherige oder gleichzeitige Gabe von Busulfan erhöht außerdem das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis.
• Fluorchinolon-Antibiotika: Ciprofloxacin und ähnliche Antibiotika, die vor Cyclophosphamid gegeben werden, insbesondere vor einer Knochenmarktransplantation, können dessen Wirkung verringern und ein Rezidiv der Grunderkrankung ermöglichen.
• Chloramphenicol: verlängert die Halbwertszeit von Cyclophosphamid und verzögert seinen Metabolismus.
• Andere myelosuppressive Behandlungen und Strahlentherapie: Bei Patienten, die zuvor behandelt wurden oder gleichzeitig eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, ist eine stärkere Myelosuppression zu erwarten, und die Dosis muss möglicherweise reduziert werden.
• Kardiotoxische Behandlung: Das Risiko einer Kardiotoxizität steigt mit Anthrazyklinen, Pentostatin und einer früheren Strahlentherapie im Herzbereich.
• Strahlentherapie der Blase: Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase erhöht das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis.
• Insulin und andere blutzuckersenkende Arzneimittel: Cyclophosphamid kann mit ihnen wechselwirken, daher ist bei Menschen mit Diabetes Vorsicht geboten.
• Alkohol: kann die durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und das Erbrechen verstärken.
• Speisen und Getränke: Reichliches Trinken gehört zur Behandlung (die Fachinformation verlangt eine ausreichende Menge während und nach jeder Dosis; DrugBank empfiehlt 2 bis 3 Liter pro Tag). DrugBank weist außerdem darauf hin, dass die Einnahme der Tabletten mit Nahrung die Magenreizung verringern kann.

Cyclophosphamid sollte nur dort angewendet werden, wo Einrichtungen für die regelmäßige Überwachung klinischer, biochemischer und hämatologischer Parameter vor, während und nach der Verabreichung vorhanden sind, und unter der Leitung eines onkologischen Fachdienstes. Das Pulver zur Injektion oder Infusion wird nur von Ärzten gegeben, die in der Krebschemotherapie erfahren sind. Dosis und Dauer richten sich nach der Indikation, dem Kombinationsregime, dem Allgemeinzustand und der Organfunktion des Patienten sowie nach den Laborergebnissen, insbesondere dem Blutbild. Die Dosierungsempfehlungen beziehen sich hauptsächlich auf die Anwendung als Einzelsubstanz; in Kombination mit anderen Zytostatika ähnlicher Toxizität können eine niedrigere Dosis oder längere behandlungsfreie Intervalle erforderlich sein. Koloniestimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Substanzen können erwogen werden, um myelosuppressive Komplikationen zu verringern oder die Gabe der geplanten Dosis zu unterstützen.

Da die Aktivierung einen Stoffwechsel in der Leber erfordert, werden die orale und die intravenöse Anwendung bevorzugt. Während oder unmittelbar nach jeder Dosis wird ausreichend Flüssigkeit getrunken oder infundiert, um eine forcierte Diurese zu erreichen und das Risiko einer urothelialen Toxizität zu senken; daher wird Cyclophosphamid morgens gegeben.

Empfohlene Dosierungen

• Überzogene Tabletten, Dauerbehandlung: Das allgemeine Schema beträgt täglich 50–200 mg Cyclophosphamid (1 bis 4 Tabletten zu 50 mg); bei Bedarf können mehr Tabletten eingenommen werden. Der Arzt entscheidet nach den aktuellen Behandlungsleitlinien.
• Injektion oder Infusion, Dauerbehandlung (Erwachsene und Kinder): 3–6 mg/kg Körpergewicht täglich (120–240 mg/m² Körperoberfläche).
• Injektion oder Infusion, intermittierende Behandlung (Erwachsene und Kinder): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) in Abständen von 2 bis 5 Tagen.
• Injektion oder Infusion, hochdosierte intermittierende Behandlung (Erwachsene und Kinder): 20–40 mg/kg (800–1.600 mg/m²) in Abständen von 21 bis 28 Tagen.
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Es können höhere Dosen angewendet werden, 60 mg/kg täglich über 2 Tage. Eine Uroprotektion mit Mesna und eine ausreichende Hydratation sind dann zwingend erforderlich, um eine hämorrhagische Zystitis zu verhindern.
• Dauer: Zyklen eines intermittierenden Regimes können alle 3–4 Wochen wiederholt werden. Die Dauer der Behandlung und der Intervalle richtet sich nach der Indikation, dem Kombinationsprotokoll, dem Allgemeinzustand, den Laborergebnissen und der Erholung des Blutbilds.

Dosisanpassungen

• Myelosuppression: Leukozyten über 4.000/µl und Thrombozyten über 100.000/µl, 100 % der vorgesehenen Dosis; Leukozyten 2.500–4.000/µl und Thrombozyten 50.000–100.000/µl, 50 % der vorgesehenen Dosis; Leukozyten unter 2.500/µl und Thrombozyten unter 50.000/µl, Verschiebung, bis sich die Werte normalisiert haben, oder individuelle Entscheidung.
• Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln: Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, und die Dosen der Zytostatika werden auf das Minimum beschränkt. Für die anderen zytotoxischen Arzneimittel sind deren eigene Dosisanpassungstabellen heranzuziehen, die auf dem Blutbild zu Beginn des Zyklus beruhen.
• Leberinsuffizienz: Die Anwendung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung vor Behandlungsbeginn wird im Einzelfall beurteilt. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich, und bei einem Serumbilirubin von 3,1 bis 5 mg/100 ml wird eine Reduktion um 25 % empfohlen.
• Niereninsuffizienz: Bei einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min wird eine Dosisreduktion um 50 % empfohlen.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: Es werden Dosen angewendet, die den für Erwachsene empfohlenen ähneln, auf Grundlage etablierter Behandlungsschemata.
• Ältere und geschwächte Patienten: Die Dosis wird mit Vorsicht gewählt, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit einer eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen und der Behandlung mit anderen Arzneimitteln.
• Nieren- und Leberinsuffizienz: siehe Dosisanpassungen.

Art der Anwendung

• Überzogene Tabletten: morgens oral eingenommen, im Ganzen geschluckt, mit ausreichend Flüssigkeit während oder unmittelbar nach der Dosis.
• Pulver zur Injektion oder Infusion: nach Rekonstitution auf 20 mg/ml intravenös gegeben (die Volumina sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation angegeben). Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung kann bis zu 24 Stunden verwendet werden, bei 8 °C oder darunter aufbewahrt.

Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln

Cyclophosphamid ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Es wird gemäß den örtlichen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zubereitet, gehandhabt und entsorgt. Durchstechflaschen mit Pulver, in denen der Wirkstoff geschmolzen ist, müssen entsorgt werden (siehe Lagerungsbedingungen).

Knochenmarksuppression, Immunsuppression und Infektionen

• Myelosuppression und Immunsuppression: Cyclophosphamid kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (mit höherem Blutungsrisiko) und Anämie sowie eine ausgeprägte Unterdrückung der Immunantwort verursachen. Eine schwere Immunsuppression hat zu schweren und teils tödlichen Infektionen geführt, darunter Pneumonie, Sepsis, septischer Schock sowie bakterielle, Pilz-, Virus- und Parasiteninfektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden, darunter virale Hepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (ebenfalls tödlich), Pneumocystis jirovecii, Herpes zoster und Strongyloides.
• Management: Infektionen müssen angemessen behandelt werden. Bei Neutropenie kann nach Ermessen des Arztes eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein, und eine febrile Neutropenie erfordert Antibiotika und/oder Antimykotika. Bei Patienten mit einer schweren Infektion kann Cyclophosphamid ungeeignet sein oder muss unterbrochen oder reduziert werden.
• Wann es nicht gegeben wird: Sofern nicht unerlässlich, wird es nicht gegeben, wenn die Leukozyten unter 2.500/µl und/oder die Thrombozyten unter 50.000/µl liegen. Bei schwerer Knochenmarkschädigung und schwerer Immunsuppression wird es mit Vorsicht angewendet.
• Zeitlicher Verlauf: Der Abfall der Blutwerte und die Zeit bis zur Erholung nehmen mit höheren Dosen tendenziell zu. Bei Patienten, die zuvor behandelt wurden oder gleichzeitig eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten, ist eine ausgeprägte Myelosuppression zu erwarten.
• Überwachung: Bei allen Patienten ist eine strenge hämatologische Kontrolle angezeigt. Die Leukozytenzahlen werden vor jeder Gabe und regelmäßig während der Behandlung bestimmt, anfangs alle 5–7 Tage und alle 2 Tage, wenn die Zahl unter 3.000/mm³ fällt. Thrombozyten- und Hämoglobinwerte werden vor jeder Gabe und danach in geeigneten Abständen erhoben.

Toxizität für Harnwege und Nieren

• Blase und Harnwege: Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurden berichtet, und es können sekundäre Blasentumoren mit Ulzeration oder Nekrose, Fibrose und Kontraktur entstehen. Urotoxizität kann bei Kurzzeit- und Langzeitanwendung und nach Einzeldosen auftreten, verlief tödlich und kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen. Bei Fibrose, Blutung oder einem sekundären Krebs kann eine Zystektomie notwendig sein. Eine frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder die Behandlung mit Busulfan erhöht das Risiko.
• Vor und während der Behandlung: Eine Obstruktion der Harnwege muss vor Beginn ausgeschlossen oder behoben werden. Das Urinsediment wird regelmäßig auf rote Blutkörperchen und andere Anzeichen einer Uro- oder Nephrotoxizität untersucht. Bei einer aktiven Harnwegsinfektion ist Vorsicht geboten.
• Schutz: Mesna oder intensive Hydratation können die Häufigkeit und den Schweregrad der Blasentoxizität deutlich verringern, und die Patienten sollten die Blase in regelmäßigen Abständen entleeren. Eine Hämaturie klingt meist innerhalb weniger Tage nach dem Absetzen ab, kann aber fortbestehen, und eine schwere hämorrhagische Zystitis bedeutet normalerweise den Abbruch der Behandlung.
• Nieren und Wasserhaushalt: Nephrotoxizität, einschließlich renaler Tubulusnekrose, wurde mit Cyclophosphamid in Verbindung gebracht. Hyponatriämie mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, Wasserintoxikation und ein dem SIADH ähnliches Syndrom (inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons) wurden berichtet, teils mit tödlichem Ausgang.

Kardiotoxizität

Myokarditis und Myoperikarditis, die mit Perikarderguss und Herzbeuteltamponade einhergehen können, haben zu schwerer und teils tödlicher kongestiver Herzinsuffizienz geführt. Eine akute Herztoxizität wurde nach einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg berichtet. Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und Vorhofflattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) sind mit oder ohne weitere Zeichen einer Kardiotoxizität aufgetreten. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, höherem Alter, früherer Strahlentherapie im Herzbereich sowie früheren oder gleichzeitigen kardiotoxischen Substanzen. Bei Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehender Herzerkrankung ist besondere Vorsicht erforderlich.

Pulmonale Toxizität

Interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose, pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen der Lungentoxizität wurden berichtet und können zu Atemversagen führen. Die Inzidenz ist gering, aber die Prognose der betroffenen Patienten ist schlecht. Eine spät einsetzende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Behandlungsbeginn) scheint mit einer besonders hohen Mortalität einherzugehen, und eine Pneumonitis kann sich Jahre nach der Behandlung entwickeln. Eine akute Lungentoxizität ist nach einer Einzeldosis aufgetreten.

Hepatische venookklusive Erkrankung

Eine hepatische venookklusive Erkrankung wurde berichtet, einschließlich tödlicher Fälle. Ein Konditionierungsregime vor einer Knochenmarktransplantation, das Cyclophosphamid mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Substanzen kombiniert, ist ein wichtiger Risikofaktor. Sie tritt bei etwa 15–50 % der Patienten auf, die hochdosiertes Cyclophosphamid mit Busulfan oder Ganzkörper-Strahlentherapie für eine allogene Transplantation erhalten, und sehr selten bei hochdosiertem Cyclophosphamid allein bei aplastischer Anämie. Das Syndrom tritt typischerweise innerhalb von 1 bis 3 Wochen mit plötzlicher Gewichtszunahme, schmerzhafter Hepatomegalie, Aszites, erhöhtem Bilirubin und Ikterus auf und kann zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen fortschreiten. Eine allmähliche Entwicklung wurde auch bei langfristiger niedrig dosierter immunsuppressiver Anwendung berichtet. Zu den Risikofaktoren gehören eine vorbestehende Leberfunktionsstörung, eine frühere abdominelle Strahlentherapie und ein schlechter Performance-Status.

Sekundäre Malignome

Wie bei jeder zytotoxischen Behandlung birgt Cyclophosphamid als Spätfolge ein Risiko für Zweittumoren und deren Vorstufen. Das Risiko für Krebs der Harnwege und für myelodysplastische Veränderungen, von denen einige in eine akute Leukämie übergehen, ist erhöht. Auch Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome wurden berichtet. Sekundäre Krebserkrankungen können sich mehrere Jahre nach Ende der Chemotherapie sowie nach einer Exposition im Mutterleib entwickeln. Das Risiko für Blasenkrebs kann durch die Verhinderung einer hämorrhagischen Zystitis erheblich verringert werden.

Anaphylaxie, Wundheilung und weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Anaphylaxie: Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden berichtet, und Kreuzreaktionen mit anderen Alkylanzien sind möglich.
• Wundheilung: Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
• Haarausfall, Übelkeit und wunde Stellen im Mund: Alopezie ist sehr häufig und dosisabhängig und kann bis zur Kahlheit fortschreiten; die Haare können mit anderer Beschaffenheit oder Farbe nachwachsen. Bei Übelkeit und Erbrechen sind die aktuellen Antiemetika-Leitlinien zu befolgen, und Alkohol kann sie verschlimmern. Es kann eine Stomatitis (orale Mukositis) auftreten, und die aktuellen Empfehlungen zur Vorbeugung und Linderung sind zu befolgen.
• Niereninsuffizienz: Eine verminderte renale Ausscheidung, insbesondere bei schwerer Niereninsuffizienz, kann die Spiegel von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten erhöhen und damit die Toxizität steigern.
• Leberinsuffizienz: Eine schwere Leberinsuffizienz kann die Aktivierung von Cyclophosphamid vermindern und die Wirksamkeit verändern.
• Akute Porphyrie: Cyclophosphamid ist porphyrinogen, daher werden Patienten mit akuter Porphyrie mit Vorsicht behandelt.
• Adrenalektomierte Patienten: Patienten mit Nebenniereninsuffizienz benötigen unter dem Stress der zytostatischen Toxizität möglicherweise eine höhere Kortikosteroid-Ersatzdosis.
• Diabetes: Vorsicht, da Cyclophosphamid mit Insulin und anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln wechselwirken kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Genotoxizität und Empfängnisverhütung: Cyclophosphamid ist genotoxisch und mutagen in somatischen Zellen sowie in männlichen und weiblichen Keimzellen. Frauen müssen während der Behandlung und 12 Monate danach eine Schwangerschaft vermeiden, und Männer dürfen während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zeugen. Sexuell aktive Männer und Frauen wenden in diesen Zeiträumen eine wirksame Empfängnisverhütung an. Tierdaten legen nahe, dass die Exposition von Eizellen während der Follikelentwicklung die Implantationsraten und die Raten lebensfähiger Schwangerschaften senken und das Fehlbildungsrisiko erhöhen kann, und die Follikelentwicklung beim Menschen kann mehr als 12 Monate dauern.
• Schwangerschaftstest: Die Behandlung darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn ein Schwangerschaftstest vor der Behandlung negativ ist.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Bei Kindern von Müttern, die im ersten Trimester behandelt wurden, wurden Fehlbildungen berichtet, obwohl auch Kinder ohne Fehlbildungen geboren wurden. Eine Exposition im Mutterleib kann Fehlgeburt, fetale Wachstumsverzögerung und fetotoxische Wirkungen beim Neugeborenen verursachen (Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkhypoplasie, Gastroenteritis). Frauen werden über das Risiko schwerer fetaler Schäden im ersten Trimester aufgeklärt. Wenn die Behandlung nach dem ersten Trimester nicht aufgeschoben werden kann, erlaubt die Fachinformation den Beginn der Chemotherapie, sobald die Patientin über das geringe, aber mögliche teratogene Risiko und das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt wurde.
• Stillzeit: Cyclophosphamid geht in die Muttermilch über, und bei gestillten Säuglingen behandelter Mütter wurden Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Diarrhö berichtet. Es ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• Fertilität: Cyclophosphamid beeinträchtigt die Oogenese und die Spermatogenese und kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen, abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer und der Gonadenfunktion zum jeweiligen Zeitpunkt. Die Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein. Männer sollten vor der Behandlung über die Spermienkonservierung informiert werden.
• Frauen: Eine vorübergehende oder dauerhafte Amenorrhö mit erhöhten Gonadotropinen und erniedrigtem Östrogen ist häufig und bei älteren Frauen öfter dauerhaft. Mädchen, die vor der Pubertät behandelt werden, entwickeln meist normale sekundäre Geschlechtsmerkmale und regelmäßige Perioden und können später schwanger werden, doch bei denen, die die Ovarialfunktion behalten, besteht ein höheres Risiko für eine vorzeitige Menopause (vor dem 40. Lebensjahr).
• Männer: Es können Oligospermie oder Azoospermie mit erhöhtem Gonadotropin und normaler Testosteronsekretion auftreten, mit einer gewissen Hodenatrophie; Potenz und Libido sind normalerweise nicht beeinträchtigt. Die Azoospermie ist bei einigen Patienten reversibel, manchmal erst nach mehreren Jahren, und durch Cyclophosphamid sterile Männer haben später Kinder gezeugt.

Lactose und Saccharose

Die überzogenen Tabletten enthalten Lactose und Saccharose. Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen, ebenso wenig Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz oder Saccharase-Isomaltase-Mangel.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Übelkeit und Erbrechen, Schwindel, verschwommenes Sehen und andere Sehstörungen können die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Der Arzt entscheidet in jedem Einzelfall, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen darf.

Genoxal überzogene Tabletten: unter 25 °C in der Originalverpackung aufbewahren, die sie vor Licht schützt. Direkte Sonneneinstrahlung und Wärmequellen sind zu vermeiden, da sie das Aussehen der Tabletten verändern können, ohne den Wirkstoff zu beeinträchtigen.

Pulver zur Injektion oder Infusion: nicht über 25 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um es vor Licht zu schützen. Die Temperatur beim Transport und bei der Lagerung kann den Wirkstoff schmelzen lassen. Durchstechflaschen mit geschmolzenem Inhalt sind leicht zu erkennen: geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche zähflüssige Flüssigkeit, die als separate Phase oder als Tropfen in der Durchstechflasche zu sehen ist. Solche Durchstechflaschen müssen entsorgt werden. Eine Kühlung ist nicht erforderlich, doch sollten aus diesem Grund beim Transport Temperaturüberschreitungen über die angegebene Grenze vermieden werden. Zur Lagerung nach Rekonstitution oder Verdünnung siehe Haltbarkeit.

3 Jahre für die überzogenen Tabletten und für das ungeöffnete Pulver zur Injektion oder Infusion. Nach der Rekonstitution können sowohl die rekonstituierte als auch die verdünnte Lösung bis zu 24 Stunden verwendet werden (nicht über 8 °C lagern).

Verschreibungspflichtig (Rx). Cyclophosphamid wird unter der Leitung eines onkologischen Fachdienstes von Ärzten angewendet, die in der Krebschemotherapie erfahren sind, dort, wo Einrichtungen für die regelmäßige klinische, biochemische und hämatologische Überwachung vorhanden sind. Das Pulver zur Injektion oder Infusion wird an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Die überzogenen Tabletten werden vom Patienten eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Als zytotoxisches Arzneimittel wird es nach den örtlichen Vorschriften für zytotoxische Arzneimittel gehandhabt und entsorgt, und eine Wärmeeinwirkung beim Transport wird vermieden, weil das Pulver schmelzen kann.