Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è un agente citotossico fosforamidico del gruppo delle mostarde azotate. È un profarmaco che il fegato deve attivare, motivo per cui sono preferite la somministrazione orale e quella endovenosa. I suoi metaboliti attivi danneggiano il DNA e l’RCP descrive l’azione come specifica della fase S del ciclo cellulare. Sopprime inoltre in modo marcato la risposta immunitaria, che è alla base del suo impiego nel trapianto e nelle malattie autoimmuni.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: gli enzimi del citocromo P450 epatico convertono la ciclofosfamide in intermedi 4-idrossilati e quindi nei metaboliti attivi mostarda fosforamidica e acroleina (l’RCP cita anche l’aldofosfamide e la nor-mostarda azotata). DrugBank indica la quota attivata in circa il 75% di una dose. Il CYP2B6 ha la più alta attività 4-idrossilasica e contribuiscono anche CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 e 2C19.
• Alchilazione del DNA: i metaboliti attivi legano gruppi alchilici ad atomi nucleofili delle basi nucleiche e formano legami crociati inter- e intracatena nella doppia elica del DNA. I filamenti non possono più separarsi, quindi replicazione e trascrizione sono bloccate e la cellula non può dividersi. L’appaiamento errato delle basi può inoltre causare mutazioni.
• Autoinduzione: con somministrazioni ripetute, la ciclofosfamide sembra indurre il proprio metabolismo, con aumento della clearance, maggiore formazione di metaboliti 4-idrossilati e riduzione dell’emivita.
• Resistenza crociata: non si può escludere una resistenza crociata con citostatici simili come l’ifosfamide o con altri agenti alchilanti.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale è di circa il 76%. Dopo una dose orale, le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano dopo circa 1 ora.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente 0,62 l/kg; il farmaco è ampiamente distribuito e attraversa la barriera ematoencefalica. Circa il 14% della ciclofosfamide è legato alle proteine plasmatiche, contro circa il 60% dei suoi metaboliti attivi.
• Metabolismo: nel fegato, in metaboliti con significativa attività biologica (vedere sopra).
• Eliminazione: principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti (85–90% di una dose). L’emivita di eliminazione è di 4–7,5 ore per la ciclofosfamide e di 8,7 ore per l’aldofosfamide. L’emodialisi o la dialisi peritoneale possono rimuovere il 30–60% di una dose.
• Popolazioni speciali: nell’insufficienza renale l’emivita si allunga a circa 10 ore per la ciclofosfamide e 13 ore per l’aldofosfamide, e la ridotta escrezione può aumentare i livelli del farmaco e dei suoi metaboliti. Una grave insufficienza epatica può ridurre l’attivazione e quindi alterare l’efficacia.

La ciclofosfamide è indicata nell’ambito di un regime di chemioterapia combinata o in monoterapia nelle seguenti condizioni. Lo stesso elenco vale per le compresse rivestite e per la polvere per iniezione o infusione.

• Linfoma e mieloma: linfoma di Hodgkin, linfomi non Hodgkin e mieloma multiplo.
• Leucemia: leucemia linfocitica cronica, leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide cronica e leucemia linfoblastica acuta.
• Tumori solidi: sarcoma di Ewing; neuroblastoma avanzato o metastatico; carcinoma mammario e ovarico metastatici; trattamento adiuvante del carcinoma mammario; carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Trapianto: come immunosoppressore nel trapianto di organi e di midollo osseo.
• Malattie autoimmuni e reumatologiche: malattie autoimmuni come la granulomatosi di Wegener (granulomatosi con poliangioite) e le forme gravi progressive di lupus eritematoso sistemico (nefrite lupica).

L’RCP afferma inoltre che la ciclofosfamide non deve essere usata nelle malattie non maligne, tranne che per l’immunosoppressione in situazioni potenzialmente letali (vedere Controindicazioni).

• Ipersensibilità alla ciclofosfamide, a uno qualsiasi dei suoi metaboliti o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezioni attive.
• Grave disfunzione del midollo osseo, in particolare nei pazienti pretrattati con medicinali citotossici o radioterapia.
• Cistite (infiammazione della vescica) e ostruzione delle vie urinarie.
• Tossicità uroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia.
• Gravidanza e allattamento.
• Malattia non maligna: l’RCP afferma che non deve essere usata per trattarla, tranne che per l’immunosoppressione in situazioni potenzialmente letali.

Le frequenze riportate di seguito derivano da studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione, e molte reazioni dipendono dalla dose. Soppressione del midollo osseo, immunosoppressione, nausea e vomito, perdita dei capelli e irritazione della vescica sono le più tipiche; nausea e vomito da moderati a gravi si verificano in circa la metà dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione, leucopenia, neutropenia, immunosoppressione, nausea, vomito, alopecia, cistite, ematuria microscopica, febbre.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia febbrile, infezioni, cistite emorragica, ematuria macroscopica, alterata spermatogenesi, calvizie, brividi, astenia, affaticamento, malessere, mucosite.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombocitopenia, anemia, polmonite, sepsi, anoressia, cardiomiopatia, miocardite, insufficienza cardiaca, tachicardia, neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia, ipersensibilità e reazioni anafilattiche o anafilattoidi, disturbi dell’ovulazione, riduzione dei livelli degli ormoni sessuali femminili, amenorrea, aumento della lattato deidrogenasi e della proteina C-reattiva, alterazioni dell’ECG, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aritmie ventricolari e sopraventricolari, convulsioni, visione offuscata, stomatite, diarrea, stipsi, dolore addominale, infiammazione della ghiandola parotide, disidratazione, eruzione cutanea, dermatite, infiammazione cutanea, emorragia, dolore toracico, funzionalità epatica alterata, epatite, azoospermia, oligospermia persistente e tumori secondari (leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta, sindrome mielodisplastica, tumore della vescica e delle vie urinarie, altri tumori secondari).

Molto rari (<1/10.000): coagulazione intravascolare disseminata, sindrome emolitico-uremica; arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare, angina pectoris, infarto del miocardio, pericardite; disturbi visivi, congiuntivite, edema oculare; sordità; sindrome da distress respiratorio acuto, fibrosi polmonare interstiziale cronica, edema polmonare tossico, broncospasmo, dispnea, ipossia, tosse, versamento pleurico; enterocolite emorragica, pancreatite acuta, ascite, ulcerazione della mucosa, emorragia gastrointestinale, colite, enterite, tiflite; edema della parete vescicale, infiammazione interstiziale della vescica con fibrosi e sclerosi, emorragia suburetrale, compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica; sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, altre reazioni cutanee gravi, alterazione del colore di palmi, piante dei piedi e unghie, eritema nell’area irradiata, eruzione cutanea tossica; rabdomiolisi, crampi muscolari; iponatriemia, ritenzione di liquidi; shock settico; sindrome da lisi tumorale; tromboembolia, ipertensione, ipotensione; cefalea, dolore, insufficienza multiorgano; malattia veno-occlusiva epatica, attivazione del virus dell’epatite, epatomegalia, ittero; confusione; shock anafilattico; disgeusia, ipogeusia, capogiro, encefalopatia epatica, parestesia; aumento di peso.

Non nota: pancitopenia, agranulocitosi, granulocitopenia, linfopenia, riduzione dell’emoglobina; fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, shock cardiogeno, versamento pericardico, emorragia miocardica, insufficienza ventricolare sinistra, bradicardia, palpitazioni, prolungamento del QT; morte fetale, malformazione fetale, ritardo di crescita fetale e tossicità; sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, mielopatia, disestesia, ipoestesia, parosmia, encefalopatia; aumento della lacrimazione; compromissione dell’udito, tinnito; pneumonite, malattia veno-occlusiva polmonare, bronchiolite obliterante, polmonite organizzata, alveolite allergica; necrosi tubulare renale e disturbo tubulare, nefropatia tossica, ureterite emorragica, cistite ulcerativa, contrattura vescicale, diabete insipido nefrogenico, cellule epiteliali vescicali atipiche, aumento dell’azoto ureico ematico; prurito, eritema multiforme, eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, bolle, gonfiore del viso, iperidrosi; sclerodermia, spasmi muscolari, mialgia, artralgia; intossicazione da acqua; aumento o diminuzione della glicemia; progressione del tumore sottostante, linfoma non Hodgkin, sarcoma, carcinoma a cellule renali, tumore della pelvi renale o della tiroide, effetto cancerogeno nella prole; embolia polmonare, trombosi venosa, vasculite, ischemia periferica, vampate di calore; piressia, edema, sintomi simil-influenzali; parto prematuro; epatite colestatica e citolitica, colestasi, epatotossicità con insufficienza epatica, aumento della bilirubina e degli enzimi epatici; infertilità, insufficienza ovarica, oligomenorrea, atrofia testicolare, riduzione degli estrogeni, aumento delle gonadotropine; fastidio addominale.

Il testo dell’RCP aggiunge che, a seconda della dose, la mielosoppressione causa molto frequentemente leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con maggior rischio di sanguinamento) e anemia; l’anemia di solito compare solo dopo diversi cicli. I valori più bassi di leucociti e piastrine si osservano di solito nelle settimane 1 e 2 e i valori ematici di norma si normalizzano in circa 20 giorni.

Tra le reazioni gravi da tenere sotto controllo vi sono la cistite emorragica (molto raramente fatale) e la fibrosi della vescica; la cardiotossicità (miocardite, insufficienza cardiaca, aritmie, molto raramente fatale); la tossicità polmonare (pneumonite e fibrosi, che possono comparire anni dopo il trattamento); la malattia veno-occlusiva epatica; le infezioni gravi o fatali, inclusa la riattivazione di infezioni latenti; le reazioni anafilattiche; l’iponatriemia con intossicazione da acqua e una sindrome simile alla SIADH; le reazioni cutanee gravi; e i tumori secondari, che possono comparire diversi anni dopo il trattamento.

Le combinazioni che aumentano la probabilità o la gravità degli effetti tossici, attraverso interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche, richiedono una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio e uno stretto monitoraggio. I pazienti che assumono medicinali che riducono l’attivazione della ciclofosfamide sono monitorati per la perdita di effetto e per la necessità di adeguare la dose. L’RCP elenca altri medicinali che interagiscono, quindi il medico prescrittore e il farmacista esaminano ogni terapia concomitante.

• Medicinali che rallentano l’attivazione (possibile perdita di efficacia): aprepitant; bupropione (un antidepressivo); busulfano; ciprofloxacina; cloramfenicolo; e antimicotici triazolici come fluconazolo e itraconazolo, che inibiscono il citocromo P450 e quindi il metabolismo della ciclofosfamide.
• Busulfano: la ciclofosfamide ad alte dosi somministrata meno di 24 ore dopo il busulfano ad alte dosi può essere eliminata più lentamente e avere un’emivita più lunga, con possibile aumento dell’incidenza di malattia veno-occlusiva epatica e di mucosite. Un precedente o concomitante trattamento con busulfano aumenta inoltre il rischio di cistite emorragica.
• Antibiotici fluorochinolonici: la ciprofloxacina e antibiotici simili somministrati prima della ciclofosfamide, in particolare prima di un trapianto di midollo osseo, possono ridurne l’effetto e permettere la recidiva della malattia di base.
• Cloramfenicolo: prolunga l’emivita della ciclofosfamide e ne ritarda il metabolismo.
• Altri trattamenti mielosoppressivi e radioterapia: nei pazienti trattati in precedenza o che ricevono contemporaneamente chemioterapia o radioterapia è prevista una mielosoppressione più grave e può essere necessario ridurre la dose.
• Trattamento cardiotossico: il rischio di cardiotossicità aumenta con antracicline, pentostatina e precedente radioterapia della regione cardiaca.
• Radioterapia della vescica: una precedente o concomitante irradiazione della vescica aumenta il rischio di cistite emorragica.
• Insulina e altri medicinali ipoglicemizzanti: la ciclofosfamide può interagire con essi, quindi si consiglia cautela nelle persone con diabete.
• Alcol: può aumentare la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.
• Cibi e bevande: bere molti liquidi fa parte del trattamento (l’RCP richiede una quantità adeguata durante e dopo ogni dose; DrugBank suggerisce da 2 a 3 litri al giorno). DrugBank rileva inoltre che assumere le compresse con il cibo può ridurre l’irritazione gastrica.

La ciclofosfamide deve essere somministrata solo dove esistono le strutture per un monitoraggio regolare dei parametri clinici, biochimici ed ematologici prima, durante e dopo la somministrazione, e sotto la direzione di un servizio specialistico di oncologia. La polvere per iniezione o infusione viene somministrata solo da medici esperti in chemioterapia antitumorale. La dose e la durata dipendono dall’indicazione, dal regime di combinazione, dalle condizioni generali e dalla funzione degli organi del paziente e dai risultati di laboratorio, in particolare dall’emocromo. Le raccomandazioni posologiche si riferiscono principalmente all’uso come singolo agente; in associazione con altri citostatici di tossicità simile possono essere necessari una dose inferiore o intervalli più lunghi senza trattamento. I fattori stimolanti le colonie e gli agenti stimolanti l’eritropoiesi possono essere presi in considerazione per ridurre le complicanze mielosoppressive o per aiutare a somministrare la dose prevista.

Poiché l’attivazione richiede il metabolismo epatico, sono preferite la somministrazione orale e quella endovenosa. Durante o subito dopo ogni dose si beve o si infonde una quantità sufficiente di liquidi per forzare la diuresi e ridurre il rischio di tossicità uroteliale, quindi la ciclofosfamide viene somministrata al mattino.

Dosi raccomandate

• Compresse rivestite, trattamento continuo: lo schema generale è di 50–200 mg di ciclofosfamide al giorno (da 1 a 4 compresse da 50 mg); se necessario si possono assumere più compresse. Il medico decide in base alle attuali linee guida di trattamento.
• Iniezione o infusione, trattamento continuo (adulti e bambini): 3–6 mg/kg di peso corporeo al giorno (120–240 mg/m² di superficie corporea).
• Iniezione o infusione, trattamento intermittente (adulti e bambini): 10–15 mg/kg (400–600 mg/m²) a intervalli da 2 a 5 giorni.
• Iniezione o infusione, trattamento intermittente ad alte dosi (adulti e bambini): 20–40 mg/kg (800–1.600 mg/m²) a intervalli da 21 a 28 giorni.
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche: si possono usare dosi più alte, 60 mg/kg al giorno per 2 giorni. In tal caso la protezione con mesna e un’adeguata idratazione sono obbligatorie per prevenire la cistite emorragica.
• Durata: i cicli di un regime intermittente possono essere ripetuti ogni 3–4 settimane. La durata del trattamento e degli intervalli dipende dall’indicazione, dal protocollo di combinazione, dalle condizioni generali, dai risultati di laboratorio e dal recupero dell’emocromo.

Aggiustamenti della dose

• Mielosoppressione: leucociti superiori a 4.000/µl e piastrine superiori a 100.000/µl, 100% della dose prevista; leucociti 2.500–4.000/µl e piastrine 50.000–100.000/µl, 50% della dose prevista; leucociti inferiori a 2.500/µl e piastrine inferiori a 50.000/µl, rinviare fino alla normalizzazione dei valori o decidere caso per caso.
• Associazione con altri medicinali mielosoppressivi: può essere necessaria una riduzione della dose e le dosi dei citostatici vengono mantenute al minimo. Per gli altri medicinali citotossici, consultare le rispettive tabelle di aggiustamento della dose basate sull’emocromo all’inizio del ciclo.
• Insufficienza epatica: l’uso nei pazienti con insufficienza epatica prima del trattamento viene valutato caso per caso. Una grave insufficienza epatica richiede una riduzione della dose ed è raccomandata una riduzione del 25% quando la bilirubina sierica è da 3,1 a 5 mg/100 ml.
• Insufficienza renale: è raccomandata una riduzione della dose del 50% quando la clearance della creatinina è inferiore a 10 ml/min.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: si usano dosi simili a quelle raccomandate per gli adulti, sulla base di regimi di trattamento consolidati.
• Pazienti anziani e debilitati: la dose viene scelta con cautela, tenendo conto della maggiore frequenza di funzione epatica, renale o cardiaca compromessa, di malattie concomitanti e di trattamento con altri medicinali.
• Insufficienza renale ed epatica: vedere Aggiustamenti della dose.

Modo di somministrazione

• Compresse rivestite: assunte per bocca al mattino, deglutite intere, con sufficiente liquido durante o subito dopo la dose.
• Polvere per iniezione o infusione: somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione a 20 mg/ml (i volumi sono indicati nella sezione 6.6 dell’RCP). La soluzione ricostituita o diluita può essere usata per un massimo di 24 ore, conservata a 8 °C o meno.

Manipolazione dei medicinali citotossici

La ciclofosfamide è un medicinale citotossico. Viene preparata, manipolata e smaltita secondo i requisiti locali per i medicinali citotossici. I flaconcini di polvere in cui il principio attivo si è fuso devono essere eliminati (vedere Condizioni di conservazione).

Soppressione del midollo osseo, immunosoppressione e infezioni

• Mielosoppressione e immunosoppressione: la ciclofosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con maggior rischio di sanguinamento) e anemia, insieme a una marcata soppressione della risposta immunitaria. Una grave immunosoppressione ha portato a infezioni gravi e talvolta fatali, tra cui polmonite, sepsi, shock settico e infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie. Le infezioni latenti possono essere riattivate, tra cui epatite virale, tubercolosi, virus JC con leucoencefalopatia multifocale progressiva (anch’essa fatale), Pneumocystis jirovecii, herpes zoster e Strongyloides.
• Gestione: le infezioni devono essere trattate in modo appropriato. Nella neutropenia può essere indicata una profilassi antimicrobica a discrezione del medico, e la neutropenia febbrile richiede antibiotici e/o antimicotici. La ciclofosfamide può essere inadatta, o dover essere interrotta o ridotta, nei pazienti con un’infezione grave.
• Quando non somministrarla: se non è essenziale, non viene somministrata quando i leucociti sono inferiori a 2.500/µl e/o le piastrine inferiori a 50.000/µl. Si usa con cautela nella grave compromissione del midollo osseo e nella grave immunosoppressione.
• Tempistica: le diminuzioni dei valori ematici e il tempo di recupero tendono ad aumentare con dosi più alte. Nei pazienti trattati in precedenza o che ricevono contemporaneamente chemioterapia o radioterapia è prevista una marcata mielosoppressione.
• Monitoraggio: in tutti i pazienti è indicato uno stretto controllo ematologico. La conta dei leucociti viene eseguita prima di ogni somministrazione e regolarmente durante il trattamento, ogni 5–7 giorni all’inizio e ogni 2 giorni se la conta scende sotto 3.000/mm³. I valori di piastrine ed emoglobina vengono rilevati prima di ogni somministrazione e poi a intervalli adeguati.

Tossicità delle vie urinarie e dei reni

• Vescica e vie urinarie: sono state segnalate cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria, e possono svilupparsi tumori vescicali secondari con ulcerazione o necrosi, fibrosi e contrattura. L’urotossicità può verificarsi con l’uso a breve e a lungo termine e dopo dosi singole, è stata fatale e può richiedere l’interruzione del trattamento. Può essere necessaria una cistectomia in caso di fibrosi, sanguinamento o tumore secondario. Una precedente o concomitante irradiazione della vescica, o il trattamento con busulfano, aumenta il rischio.
• Prima e durante il trattamento: prima di iniziare, l’ostruzione delle vie urinarie deve essere esclusa o corretta. Il sedimento urinario viene controllato regolarmente alla ricerca di globuli rossi e di altri segni di uro- o nefrotossicità. Usare con cautela in caso di infezione attiva delle vie urinarie.
• Protezione: il mesna o un’idratazione intensiva possono ridurre notevolmente la frequenza e la gravità della tossicità vescicale, e i pazienti devono svuotare la vescica a intervalli regolari. L’ematuria di solito si risolve entro pochi giorni dall’interruzione ma può persistere, e una cistite emorragica grave comporta normalmente l’interruzione del trattamento.
• Reni ed equilibrio idrico: la nefrotossicità, inclusa la necrosi tubulare renale, è stata associata alla ciclofosfamide. Sono stati segnalati iponatriemia con aumento dell’acqua corporea totale, intossicazione da acqua e una sindrome simile alla SIADH (secrezione inappropriata di ormone antidiuretico), alcuni casi fatali.

Cardiotossicità

Miocardite e miopericardite, che possono associarsi a versamento pericardico e tamponamento cardiaco, hanno causato insufficienza cardiaca congestizia grave e talvolta fatale. È stata segnalata tossicità cardiaca acuta dopo una dose singola inferiore a 20 mg/kg. Si sono verificate aritmie sopraventricolari (inclusi fibrillazione e flutter atriali) e aritmie ventricolari (incluso un grave prolungamento del QT con tachiaritmia ventricolare), con o senza altri segni di cardiotossicità. Il rischio aumenta con dosi elevate, età avanzata, precedente radioterapia della regione cardiaca e agenti cardiotossici precedenti o concomitanti. È necessaria particolare cautela nei pazienti con fattori di rischio o cardiopatia preesistente.

Tossicità polmonare

Sono state segnalate pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare, che possono portare a insufficienza respiratoria. L’incidenza è bassa, ma la prognosi dei pazienti colpiti è sfavorevole. La pneumonite a insorgenza tardiva (più di 6 mesi dopo l’inizio del trattamento) sembra comportare una mortalità particolarmente elevata, e la pneumonite può svilupparsi anni dopo il trattamento. Una tossicità polmonare acuta è seguita a una dose singola.

Malattia veno-occlusiva epatica

È stata segnalata malattia veno-occlusiva epatica, compresi casi fatali. Un regime di condizionamento prima del trapianto di midollo osseo che associa la ciclofosfamide a irradiazione corporea totale, busulfano o altri agenti è un importante fattore di rischio. Si verifica in circa il 15–50% dei pazienti che ricevono ciclofosfamide ad alte dosi con busulfano o radioterapia corporea totale per un trapianto allogenico, e molto raramente con ciclofosfamide ad alte dosi da sola nell’anemia aplastica. La sindrome compare tipicamente entro 1–3 settimane con improvviso aumento di peso, epatomegalia dolorosa, ascite, aumento della bilirubina e ittero, e può evolvere in sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano. È stato segnalato anche uno sviluppo graduale con l’uso immunosoppressivo a lungo termine a basse dosi. I fattori di rischio comprendono una preesistente compromissione della funzione epatica, una precedente radioterapia addominale e un basso performance status.

Tumori maligni secondari

Come per tutti i trattamenti citotossici, la ciclofosfamide comporta un rischio di tumori secondari e dei loro precursori come sequele tardive. Il rischio di tumori delle vie urinarie e di alterazioni mielodisplastiche, alcune delle quali evolvono in leucemia acuta, è aumentato. Sono stati segnalati anche linfoma, tumore della tiroide e sarcomi. I tumori secondari possono svilupparsi diversi anni dopo la fine della chemioterapia e dopo un’esposizione in utero. Il rischio di tumore della vescica può essere ridotto notevolmente prevenendo la cistite emorragica.

Anafilassi, guarigione delle ferite e altre precauzioni

• Anafilassi: sono state segnalate reazioni anafilattiche, compresi casi fatali, e sono possibili reazioni crociate con altri agenti alchilanti.
• Guarigione delle ferite: la ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.
• Perdita dei capelli, nausea e piaghe in bocca: l’alopecia è molto comune e dipendente dalla dose e può evolvere in calvizie; i capelli possono ricrescere con una consistenza o un colore diversi. Per nausea e vomito si devono seguire le attuali linee guida antiemetiche, e l’alcol può peggiorarli. Può comparire stomatite (mucosite orale) e si devono seguire le attuali indicazioni per la prevenzione e il sollievo.
• Insufficienza renale: una ridotta escrezione renale, soprattutto nell’insufficienza grave, può aumentare i livelli di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti e quindi la tossicità.
• Insufficienza epatica: una grave insufficienza può ridurre l’attivazione della ciclofosfamide e alterarne l’efficacia.
• Porfiria acuta: la ciclofosfamide è porfirinogenica, quindi i pazienti con porfiria acuta vengono trattati con cautela.
• Pazienti surrenalectomizzati: i pazienti con insufficienza surrenalica possono avere bisogno di una dose sostitutiva di corticosteroidi più alta sotto lo stress della tossicità citostatica.
• Diabete: cautela, perché la ciclofosfamide può interagire con l’insulina e con altri medicinali ipoglicemizzanti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Genotossicità e contraccezione: la ciclofosfamide è genotossica e mutagena nelle cellule somatiche e nelle cellule germinali maschili e femminili. Le donne devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 12 mesi successivi, e gli uomini devono evitare di concepire un figlio durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Gli uomini e le donne sessualmente attivi utilizzano una contraccezione efficace durante questi periodi. I dati sugli animali suggeriscono che l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può ridurre i tassi di impianto e di gravidanze vitali e aumentare il rischio di malformazioni, e lo sviluppo follicolare nell’uomo può durare più di 12 mesi.
• Test di gravidanza: il trattamento non deve essere iniziato nelle donne in età fertile a meno che un test di gravidanza eseguito prima del trattamento sia negativo.
• Gravidanza: controindicata. Sono state segnalate malformazioni nei figli di madri trattate nel primo trimestre, sebbene siano nati anche bambini senza malformazioni. L’esposizione in utero può causare aborto spontaneo, ritardo di crescita fetale ed effetti fetotossici nel neonato (leucopenia, anemia, pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo, gastroenterite). Le donne vengono informate del rischio di gravi danni fetali nel primo trimestre. Dopo il primo trimestre, se il trattamento non può essere rinviato, l’RCP consente di iniziare la chemioterapia una volta che la paziente è stata informata del lieve ma possibile rischio teratogeno e del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: la ciclofosfamide passa nel latte materno, e sono stati segnalati neutropenia, trombocitopenia, emoglobina bassa e diarrea nei lattanti allattati da madri trattate. È controindicata durante l’allattamento.
• Fertilità: la ciclofosfamide interferisce con l’oogenesi e la spermatogenesi e può causare sterilità in entrambi i sessi, in base alla dose, alla durata del trattamento e alla funzione gonadica in quel momento. La sterilità può essere irreversibile in alcuni pazienti. Gli uomini devono essere informati sulla conservazione degli spermatozoi prima del trattamento.
• Donne: l’amenorrea transitoria o permanente con aumento delle gonadotropine e riduzione degli estrogeni è comune ed è più spesso permanente nelle donne più anziane. Le ragazze trattate prima della pubertà di solito sviluppano caratteri sessuali secondari normali e mestruazioni regolari e possono concepire in seguito, ma quelle che conservano la funzione ovarica hanno un rischio più elevato di menopausa precoce (prima dei 40 anni).
• Uomini: possono svilupparsi oligospermia o azoospermia con aumento della gonadotropina e normale secrezione di testosterone, con una certa atrofia testicolare; potenza e libido normalmente non sono influenzate. L’azoospermia è reversibile in alcuni pazienti, a volte solo dopo diversi anni, e uomini resi sterili dalla ciclofosfamide hanno in seguito avuto figli.

Lattosio e saccarosio

Le compresse rivestite contengono lattosio e saccarosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle, e neppure i pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi.

Effetti sulla capacità di guidare

Nausea e vomito, capogiro, visione offuscata e altri disturbi visivi possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il medico decide caso per caso se il paziente può guidare o usare macchinari.

Compresse rivestite di Genoxal: conservare al di sotto di 25 °C nella confezione originale, che le protegge dalla luce. Evitare la luce solare diretta e le fonti di calore, che possono modificare l’aspetto delle compresse senza alterare il principio attivo.

Polvere per iniezione o infusione: non conservare a temperatura superiore a 25 °C e tenere nella confezione originale per proteggere dalla luce. La temperatura durante il trasporto e la conservazione può fondere il principio attivo. I flaconcini con contenuto fuso sono facili da riconoscere: la ciclofosfamide fusa è un liquido viscoso limpido o giallastro, visibile come fase separata o come gocce nel flaconcino. Tali flaconcini devono essere eliminati. Non è richiesta refrigerazione, ma per questo motivo durante il trasporto devono essere evitati sbalzi di temperatura oltre il limite indicato. Per la conservazione dopo ricostituzione o diluizione, vedere Durata di conservazione.

3 anni per le compresse rivestite e per la polvere per iniezione o infusione non aperta. Dopo la ricostituzione, sia la soluzione ricostituita sia quella diluita possono essere usate per un massimo di 24 ore (non conservare a temperatura superiore a 8 °C).

Solo su prescrizione medica (Rx). La ciclofosfamide viene usata sotto la direzione di un servizio di oncologia da medici esperti in chemioterapia antitumorale, dove esistono strutture per un monitoraggio clinico, biochimico ed ematologico regolare. La polvere per iniezione o infusione viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Le compresse rivestite sono assunte dal paziente, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. In quanto medicinale citotossico, viene manipolata e smaltita secondo le norme locali per i citotossici, e si evita l’esposizione al calore durante il trasporto perché la polvere può fondere.