Crizotinib

O crizotinib é um inibidor seletivo de molécula pequena da tirosina cinase recetora da cinase do linfoma anaplásico (ALK) e das suas variantes oncogénicas (eventos de fusão de ALK e mutações selecionadas de ALK). Inibe também as tirosina cinases recetoras do recetor do fator de crescimento dos hepatócitos (HGFR, c-Met), de ROS1 (c-ros) e do Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Mecanismo de ação

• Inibição de cinases: o crizotinib inibiu a atividade cinásica de ALK, ROS1 e c-Met de forma dependente da concentração em ensaios bioquímicos e inibiu a fosforilação em ensaios celulares.
• Efeito nas células tumorais: interrompeu o crescimento e induziu apoptose em linhas celulares tumorais com fusões de ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK), fusões de ROS1 ou amplificação do gene ALK ou MET.
• Modelos animais: em ratinhos, apresentou atividade antitumoral acentuada e dependente da dose contra xenoenxertos que expressavam proteínas de fusão de ALK e contra xenoenxertos modificados para expressar fusões humanas fundamentais de ROS1, em correlação com a inibição da fosforilação de ALK ou ROS1 nos tumores.
• Linhas celulares de linfoma: em duas linhas celulares derivadas de LAGC com NPM-ALK induziu apoptose e, numa delas, inibiu a proliferação e a sinalização mediada por ALK em concentrações clinicamente alcançáveis.
• Metabolito ativo (DrugBank): foi identificado um metabolito ativo (PF-06260182, dois diastereómeros); in vitro é cerca de 3 a 8 vezes menos potente do que o crizotinib contra ALK e 2,5 a 4 vezes menos potente contra c-Met.

Farmacocinética

• Absorção (cápsulas duras): após uma dose única em jejum, as concentrações máximas são atingidas após uma mediana de 4 a 6 horas; o estado estacionário é atingido no prazo de 15 dias com a administração duas vezes por dia. A biodisponibilidade absoluta é de 43% após uma dose única de 250 mg. Uma refeição rica em gordura reduziu a AUC e a Cmax em cerca de 14%, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.
• Absorção (grânulos em cápsulas para abrir): bioequivalentes às cápsulas em jejum. Uma refeição rica em gordura e calorias reduziu a AUC e a Cmax em cerca de 15% e 23%; também podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de 1772 l após uma dose intravenosa, indicando uma extensa distribuição tecidular; ligação às proteínas plasmáticas de 91% in vitro, independente da concentração. O crizotinib é um substrato da glicoproteína P in vitro.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4/5. As principais vias são a oxidação do anel piperidina a lactama de crizotinib e a O-desalquilação seguida de conjugação de fase 2. In vitro, o crizotinib é um inibidor dependente do tempo da CYP2B6 e da CYP3A e um inibidor fraco da UGT1A1 e da UGT2B7; são improváveis interações clínicas através da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.
• Eliminação (DrugBank): semivida terminal de cerca de 42 horas após uma dose única; depuração aparente de cerca de 60 l/h no estado estacionário (cerca de 100 l/h após uma dose única, possivelmente devido à autoinibição da CYP3A). Após uma dose de 250 mg marcada radioativamente em indivíduos saudáveis, 63% foram recuperados nas fezes (53% como fármaco inalterado) e 22% na urina (2,3% inalterado).
• Populações especiais: o compromisso renal ligeiro ou moderado não alterou de forma significativa a exposição no estado estacionário; as concentrações podem aumentar no compromisso renal grave. O compromisso hepático é abordado em Administração e posologia. O DrugBank acrescenta que a idade, o sexo e a etnia não tiveram efeito clinicamente significativo e que, em doentes com menos de 18 anos, um peso corporal mais elevado se associou a uma menor exposição.

Xalkori está indicado em monoterapia para:

• CPCNP avançado ALK positivo, primeira linha: tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado ALK positivo.
• CPCNP avançado ALK positivo, tratado previamente: tratamento de adultos com CPCNP avançado ALK positivo tratado previamente.
• CPCNP avançado ROS1 positivo: tratamento de adultos com CPCNP avançado ROS1 positivo.
• LAGC ALK positivo em crianças: tratamento de doentes pediátricos (idade ≥1 a menos de 18 anos) com linfoma anaplásico de grandes células (LAGC) sistémico ALK positivo recidivante ou refratário.
• TMI ALK positivo em crianças: tratamento de doentes pediátricos (idade ≥1 a menos de 18 anos) com tumor miofibroblástico inflamatório (TMI) não ressecável ALK positivo recorrente ou refratário.

• Hipersensibilidade ao crizotinib ou a qualquer um dos excipientes.

Em adultos (1722 doentes com CPCNP avançado ALK positivo ou ROS1 positivo a tomar 250 mg duas vezes por dia), as reações mais graves foram hepatotoxicidade, doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite, neutropenia e prolongamento do intervalo QT. As mais frequentes (25% ou mais) foram perturbação visual, náuseas, diarreia, vómitos, edema, obstipação, aumento das transaminases, fadiga, diminuição do apetite, tonturas e neuropatia. A neutropenia (11%), o aumento das transaminases (7%), os vómitos (5%) e as náuseas (4%) foram os motivos mais frequentes de interrupção do tratamento, e o aumento das transaminases (4%) e a neutropenia (3%) de redução da dose. Os acontecimentos adversos de qualquer causa levaram à descontinuação definitiva em 18% dos doentes; os mais frequentes foram a DPI e o aumento das transaminases (1% cada).

Adultos com CPCNP (frequências entre parênteses):

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia (22%), anemia (15%), leucopenia (15%); diminuição do apetite (30%); neuropatia (25%), disgeusia (21%); perturbação visual (63%); tonturas (26%), bradicardia (13%); vómitos (51%), diarreia (54%), náuseas (57%), obstipação (43%), dor abdominal (21%); aumento das transaminases (32%); erupção cutânea (13%); edema (47%), fadiga (30%).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipofosfatemia (6%); insuficiência cardíaca (1%), prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (4%), síncope (3%); doença pulmonar intersticial (3%); esofagite (2%), dispepsia (8%); aumento da fosfatase alcalina no sangue (7%); quisto renal (3%), aumento da creatinina no sangue (8%); diminuição da testosterona no sangue (2%).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): perfuração gastrointestinal, insuficiência hepática, fotossensibilidade, insuficiência renal aguda, insuficiência renal, aumento da creatina fosfoquinase no sangue (todos abaixo de 1%).

Reações selecionadas em adultos:

• Hepatotoxicidade: ocorreu lesão hepática fatal induzida por medicamentos em 0,1% dos doentes; ocorreram aumentos da ALT ou da AST de grau 3 ou 4 em 11% e 6%. Os aumentos surgem habitualmente nos primeiros 2 meses (mediana de início de 23 dias para o grau 1 ou 2, 43 dias para o grau 3 ou 4) e foram geralmente reversíveis com a interrupção do tratamento.
• DPI/pneumonite: 3% dos doentes, de grau 3 ou 4 em 1%, fatal em menos de 1%; geralmente nos primeiros 3 meses após o início.
• Prolongamento do QT: QTcF de 500 ms ou mais em 2,1% dos doentes com um ECG após a avaliação inicial, e aumento de 60 ms ou mais em relação ao valor inicial em 5,0%.
• Perturbação visual: 63%, 95% dos quais ligeiros; sobretudo diminuição da acuidade visual, fotopsia, visão turva e moscas volantes, geralmente com início na primeira semana. Foi notificado um defeito do campo visual de grau 4 com perda de visão em 4 doentes (0,2%).
• Efeitos gastrointestinais: as náuseas e os vómitos começam após uma mediana de 3 dias e tornam-se menos frequentes após 3 semanas; a diarreia e a obstipação começam após uma mediana de 13 e 17 dias. Ocorreu perfuração gastrointestinal, incluindo casos fatais após a comercialização.
• Outros: quistos renais complexos em 3% (com invasão quística local para além do rim em alguns); neutropenia de grau 3 ou 4 em 12% (mediana de início de 89 dias), neutropenia febril em menos de 0,5%.

Doentes pediátricos (análise de segurança de 110 crianças com idades de 1 a menos de 18 anos com vários tipos de tumor, 41 das quais com LAGC ou TMI ALK positivo): o perfil foi geralmente consistente com o dos adultos. A neutropenia, a leucopenia e a diarreia de grau 3 ou 4 foram pelo menos 10% mais frequentes do que em adultos com CPCNP.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia (71%), leucopenia (63%), anemia (52%), trombocitopenia (21%); hipofosfatemia (30%), diminuição do apetite (39%); neuropatia (26%), disgeusia (10%); perturbação visual (44%); bradicardia (14%), tonturas (16%); vómitos (77%), diarreia (69%), náuseas (71%), obstipação (31%), dispepsia (10%), dor abdominal (43%); aumento das transaminases (87%), aumento da fosfatase alcalina no sangue (19%); aumento da creatinina no sangue (45%); edema (20%), fadiga (46%).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (4%), esofagite (4%), erupção cutânea (3%).

Nas 41 crianças com LAGC ou TMI, os vómitos (95%), a diarreia (85%) e as náuseas (83%) foram os acontecimentos gastrointestinais mais frequentes, e ocorreu perturbação visual em 61% (todas de grau 1 ou 2, exceto uma afeção do nervo ótico miópica de grau 3 já presente no início). A neutropenia foi a reação de grau 3 ou 4 mais frequente.

Os estudos de interação foram realizados em adultos.

• Inibidores fortes da CYP3A (atazanavir, ritonavir, cobicistato, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina): o cetoconazol aumentou a exposição ao crizotinib (AUC) após uma dose única cerca de 3,2 vezes e a Cmax 1,4 vezes; o itraconazol no estado estacionário aumentou a AUC 1,6 vezes e a Cmax 1,3 vezes. Evitar a associação, a menos que o benefício supere o risco, e nesse caso monitorizar de perto os acontecimentos adversos.
• Inibidores moderados da CYP3A (por exemplo diltiazem, verapamilo): as simulações previram um aumento de 17% na AUC no estado estacionário; utilizar com precaução.
• Indutores da CYP3A: devem evitar-se os indutores fortes e moderados da CYP3A4. A erva de São João pode diminuir as concentrações de crizotinib e deve ser evitada.
• Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito: evitar a utilização concomitante.
• Agentes bradicárdicos (bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio não di-hidropiridínicos como o verapamilo e o diltiazem, clonidina, digoxina): evitar sempre que possível devido ao risco de bradicardia sintomática.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT e antiarrítmicos: evitar a associação (ver Prolongamento do intervalo QT abaixo).
• Toranja e sumo de toranja: podem aumentar as concentrações de crizotinib e devem ser evitados.
• Outras interações, incluindo o efeito do crizotinib nos substratos da CYP2B6, da CYP3A e da UGT, são abordadas na secção 4.5 do RCM.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. É necessário um teste validado para ALK ou ROS1 para selecionar os doentes: o estado de CPCNP ALK positivo, CPCNP ROS1 positivo, LAGC ALK positivo ou TMI ALK positivo tem de ser estabelecido antes do início, em laboratórios com competência comprovada na tecnologia utilizada.

Adultos com CPCNP avançado ALK positivo ou ROS1 positivo

• 250 mg duas vezes por dia (500 mg por dia), tomados de forma contínua, sob a forma de cápsulas duras.

Doentes pediátricos com LAGC ou TMI ALK positivo

• Dose inicial: 280 mg/m² por via oral duas vezes por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, estabelecida pela superfície corporal (SC). Combinar as dosagens das cápsulas conforme necessário. As crianças são tratadas sob supervisão de um adulto.
• SC de 1,34 m² ou mais (cápsulas duras): SC 1,34–1,51 m², 400 mg duas vezes por dia (2 × 200 mg), 800 mg por dia; SC 1,52–1,69 m², 450 mg duas vezes por dia (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg por dia; SC 1,70 m² ou mais, 500 mg duas vezes por dia (2 × 250 mg), 1000 mg por dia.
• SC de 0,38 a 1,33 m² (grânulos em cápsulas para abrir, 20, 50 e 150 mg; no máximo 4 cápsulas por dose), duas vezes por dia:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• A dose para uma SC inferior a 0,38 m² não foi estabelecida.
• Tratamento de suporte: recomendam-se antieméticos antes e durante o tratamento, com antieméticos e antidiarreicos habituais para a toxicidade gastrointestinal, e hidratação, eletrólitos e suporte nutricional conforme indicado.

Como tomar

• Cápsulas duras: engolidas inteiras, de preferência com água; não esmagar, dissolver nem abrir.
• Grânulos em cápsulas para abrir: não mastigar, esmagar nem polvilhar sobre alimentos. O invólucro da cápsula não é engolido. Segurar na cápsula com a palavra «Pfizer» impressa na parte superior e bater-lhe para que os grânulos fiquem na metade inferior; apertar suavemente a parte inferior, rodar a parte superior e a inferior em sentidos opostos e separá-las. Esvaziar o conteúdo diretamente para a boca do doente ou para um dispositivo de dosagem seco (colher ou copo de medida) e depois para a boca, batendo na cápsula para que todos os grânulos sejam administrados. Se não for possível tomar a dose completa de uma só vez, administrá-la em porções, com água suficiente após cada porção para garantir que tudo é engolido. O folheto informativo tem pictogramas.
• Ambas as formas podem ser tomadas após uma refeição ou em jejum. Evitar toranja ou sumo de toranja e erva de São João.

Dose esquecida

Tomar uma dose esquecida assim que se lembrar, a menos que a dose seguinte esteja prevista para daqui a menos de 6 horas, caso em que se omite. Nunca tomar duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida.

Ajustes da dose

• Adultos, níveis de dose (a partir de 250 mg duas vezes por dia): primeira redução para 200 mg duas vezes por dia; segunda redução para 250 mg uma vez por dia; descontinuar definitivamente se 250 mg uma vez por dia não for tolerado.
• Adultos, toxicidade hematológica (exceto linfopenia, a menos que associada a acontecimentos clínicos como infeção oportunista): grau 3, suspender até grau 2 ou inferior e retomar com a mesma dose; grau 4, suspender até grau 2 ou inferior e retomar com a dose imediatamente inferior. Se o grau 4 recorrer, retomar com 250 mg uma vez por dia após a recuperação e descontinuar definitivamente se recorrer novamente.
• Adultos, outra toxicidade: aumento da ALT ou da AST de grau 3 ou 4 com bilirrubina de grau 1 ou inferior: suspender até grau 1 ou valor inicial, retomar com 250 mg uma vez por dia e aumentar para 200 mg duas vezes por dia se tolerado. Aumento da ALT ou da AST de grau 2 a 4 com aumento da bilirrubina de grau 2 a 4 (sem colestase ou hemólise): descontinuar definitivamente. DPI/pneumonite de qualquer grau: suspender se houver suspeita, descontinuar definitivamente se relacionada com o tratamento. Prolongamento do QTc de grau 3: suspender até grau 1 ou inferior, corrigir os eletrólitos, retomar com a dose imediatamente inferior; grau 4: descontinuar definitivamente. Bradicardia sintomática (grau 2 ou 3): suspender até grau 1 ou inferior ou frequência cardíaca de 60 ou superior, rever os medicamentos que contribuem e depois retomar com a dose anterior se um medicamento que contribuía tiver sido suspenso ou ajustado, caso contrário com uma dose reduzida. Bradicardia com risco de vida (grau 4): descontinuar definitivamente, a menos que seja encontrado e suspenso um medicamento que contribua, caso em que se retoma com 250 mg uma vez por dia com monitorização frequente (descontinuar definitivamente se recorrer). Perda de visão de grau 4: descontinuar durante a avaliação.
• Níveis de dose pediátricos (duas vezes por dia; descontinuar definitivamente se não for tolerado após 2 reduções). Cápsulas duras: SC 1,34–1,69 m², 250 mg e depois 200 mg; SC 1,70 m² ou mais, 400 mg e depois 250 mg. Grânulos (primeira e depois segunda redução): 0,38–0,46 m², 90 mg e depois 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg e depois 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg e depois 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg e depois 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg e depois 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg e depois 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg e depois 200 mg.
• Toxicidade hematológica pediátrica: o hemograma completo com fórmula leucocitária é verificado semanalmente no primeiro mês e pelo menos mensalmente depois disso. Neutropenia de grau 4: suspender até grau 2 ou inferior e retomar com a dosagem imediatamente inferior; descontinuação definitiva em caso de recorrência complicada por neutropenia febril ou infeção (uma recorrência não complicada pode ser descontinuada definitivamente ou gerida com suspensão e redução). Plaquetas baixas de grau 3 com hemorragia ou anemia de grau 3: suspender até grau 2 ou inferior e retomar com a mesma dosagem; grau 4: suspender, retomar com a dosagem imediatamente inferior e descontinuar definitivamente em caso de recorrência.
• Outra toxicidade pediátrica: aplicam-se as mesmas regras hepáticas, de DPI e de QTc que nos adultos (para QTc de grau 3, retomar quando o QTc for inferior a 481 ms ou voltar ao valor inicial). Para a bradicardia sintomática, retomar quando a frequência cardíaca em repouso voltar à norma para a idade (1 a menos de 2 anos, 91 bpm ou mais; 2 a 3 anos, 82; 4 a 5 anos, 72; 6 a 8 anos, 64; mais de 8 anos, 60). Náuseas de grau 3, ou vómitos ou diarreia de grau 3 ou 4 apesar da terapêutica médica máxima: suspender até resolução e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior. Perda de visão de grau 3 ou 4: suspender até à avaliação e descontinuar definitivamente se não for encontrada outra causa.

Populações especiais

• Compromisso hepático (adultos): ligeiro (AST acima do LSN e bilirrubina igual ou inferior ao LSN, ou bilirrubina até 1,5 × LSN): sem alteração da dose inicial. Moderado (bilirrubina acima de 1,5 e até 3 × LSN): 200 mg duas vezes por dia. Grave (bilirrubina acima de 3 × LSN): 250 mg uma vez por dia. Crianças: o compromisso moderado começa no primeiro nível de redução da dose para a sua SC e o grave no segundo.
• Compromisso renal (adultos): sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) ou moderado (30 a menos de 60 ml/min). Grave (menos de 30 ml/min) sem necessidade de diálise: 250 mg uma vez por dia, que pode ser aumentado para 200 mg duas vezes por dia após pelo menos 4 semanas se tolerado. Crianças: o compromisso grave começa no segundo nível de redução da dose e pode passar para o primeiro após pelo menos 4 semanas.
• Idosos: sem ajuste da dose inicial.
• Utilização pediátrica: a segurança e a eficácia em crianças com CPCNP ALK positivo ou ROS1 positivo não estão estabelecidas. No LAGC estão estabelecidas dos 3 aos menos de 18 anos e no TMI dos 2 aos menos de 18 anos; não existem dados para o LAGC abaixo dos 3 anos nem para o TMI abaixo dos 2 anos.

Testes de ALK e ROS1

Tem de ser utilizado um método bem validado e robusto para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos.

Hepatotoxicidade

Foi notificada hepatotoxicidade induzida por medicamentos, com casos fatais em adultos. A ALT, a AST e a bilirrubina total são verificadas semanalmente durante os primeiros 2 meses, depois mensalmente e conforme clinicamente indicado, com maior frequência após aumentos de grau 2, 3 ou 4.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite

Podem ocorrer DPI/pneumonite graves, com risco de vida ou fatais. Os doentes com sintomas pulmonares são monitorizados, o tratamento é suspenso se houver suspeita e o crizotinib é descontinuado definitivamente se for diagnosticada DPI/pneumonite relacionada com o tratamento após exclusão de outras causas.

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento do QTc pode aumentar o risco de taquiarritmias ventriculares (como torsade de pointes) ou de morte súbita. Antes do início, ponderam-se o benefício e o risco em doentes com bradicardia, antecedentes ou predisposição para prolongamento do QTc, antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, doença cardíaca significativa ou alterações eletrolíticas. O ECG e os eletrólitos (cálcio, magnésio, potássio) são verificados o mais próximo possível antes da primeira dose e periodicamente, em especial com vómitos, diarreia, desidratação ou função renal comprometida. Se o QTc aumentar 60 ms ou mais em relação ao valor inicial mas se mantiver abaixo de 500 ms, o crizotinib é suspenso e consulta-se um cardiologista; com 500 ms ou mais, é necessário aconselhamento imediato de um cardiologista.

Bradicardia e insuficiência cardíaca

• Bradicardia: notificada em 13% dos adultos e 17% das crianças com LAGC ou TMI. Pode ocorrer bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão) e o efeito completo na frequência cardíaca pode só surgir após várias semanas de tratamento. A frequência cardíaca e a tensão arterial são monitorizadas regularmente; não é necessária alteração da dose na bradicardia assintomática.
• Insuficiência cardíaca: foram notificados casos graves, com risco de vida ou fatais em adultos. Os doentes são monitorizados quanto a dispneia, edema e aumento rápido de peso por retenção de líquidos, e considera-se a interrupção, redução ou descontinuação do tratamento.

Neutropenia e leucopenia

A neutropenia de grau 3 ou 4 foi muito frequente em adultos (12%) e em crianças com LAGC ou TMI (68%); a leucopenia de grau 3 ou 4 ocorreu em 3% dos adultos e 24% das crianças. O hemograma completo com fórmula leucocitária é monitorizado, com maior frequência se ocorrerem alterações de grau 3 ou 4, febre ou infeção.

Perfuração gastrointestinal e efeitos renais

• Perfuração: ocorreram casos fatais após a comercialização. Ter precaução em doentes em risco (por exemplo, antecedentes de diverticulite, metástases gastrointestinais ou medicamentos com risco reconhecido de perfuração); descontinuar o crizotinib se ocorrer e dizer aos doentes que procurem ajuda rapidamente aos primeiros sinais.
• Rim: foram observados em adultos aumento da creatinina, diminuição da depuração da creatinina, insuficiência renal (incluindo casos fatais e casos que necessitaram de hemodiálise) e hipercaliemia de grau 4. A função renal é monitorizada no início e durante o tratamento, especialmente com fatores de risco ou compromisso renal anterior. Devem considerar-se exames de imagem e análise de urina periódicos nos doentes que desenvolvam quistos renais.

Efeitos visuais

Foram notificadas atrofia ótica e afeção do nervo ótico como possíveis causas de perda de visão. As crianças com LAGC ou TMI necessitam de um exame oftalmológico antes do início, de um seguimento que inclua a retina no prazo de 1 mês, depois a cada 3 meses e perante qualquer novo sintoma visual. Nas afeções de grau 2, os sintomas são monitorizados e comunicados a um oftalmologista e considera-se uma redução da dose; nas de grau 3 ou 4, o crizotinib é suspenso até à avaliação. Em qualquer doente com nova perda de visão grave (acuidade visual melhor corrigida inferior a 6/60 num ou em ambos os olhos), o tratamento é interrompido e é efetuada uma avaliação oftalmológica completa.

Fotossensibilidade

Os doentes devem evitar a exposição solar prolongada e, no exterior, usar vestuário de proteção ou protetor solar.

Toxicidade gastrointestinal em crianças

O crizotinib pode causar toxicidade gastrointestinal grave em crianças com LAGC ou TMI (vómitos em 95%, diarreia em 85%). São utilizados antieméticos antes e durante o tratamento, com antidiarreicos, hidratação e suporte nutricional conforme necessário.

CPCNP sem histologia de adenocarcinoma

A informação sobre o CPCNP ALK positivo e ROS1 positivo com histologia diferente de adenocarcinoma, incluindo carcinoma de células escamosas, é limitada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento. Utiliza-se contraceção adequada durante a terapêutica e durante pelo menos 90 dias após o seu termo.
• Gravidez: o crizotinib pode causar lesão fetal e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não existem dados em mulheres grávidas. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação da mãe exija tratamento. As mulheres grávidas, as doentes que engravidem durante o tratamento e os homens tratados cujas parceiras estejam grávidas devem ser informados do perigo para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o crizotinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; as mães devem evitar amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida, e tanto os homens como as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Sódio e sacarose

Cada cápsula dura contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é essencialmente isenta de sódio. As cápsulas de grânulos contêm sacarose (6 mg, 14 mg e 43 mg nas cápsulas de 20 mg, 50 mg e 150 mg); os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomá-las.

Efeito na condução

Xalkori tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve ter-se precaução, uma vez que podem ocorrer bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão), perturbação visual ou fadiga.

• Cápsulas duras (200 mg, 250 mg): sem condições especiais de conservação. São fornecidas em frascos de PEAD com fecho de polipropileno contendo 60 cápsulas, ou em blisters de PVC com folha de 10 cápsulas (embalagem de 60).
• Grânulos em cápsulas para abrir (20 mg, 50 mg, 150 mg): conservar abaixo de 25 °C. São fornecidos em frascos de PEAD com fecho resistente à abertura por crianças e selo de indução, contendo 60 cápsulas.
• Podem não estar comercializadas todas as apresentações.

Cápsulas duras (200 mg e 250 mg): 4 anos. Grânulos em cápsulas para abrir (20 mg, 50 mg e 150 mg): 2 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), prescrito por um especialista com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Xalkori é tomado em casa, pelo doente ou, no caso das crianças, por um cuidador sob supervisão de um adulto, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.