Crizotinib

Crizotinib è un inibitore selettivo a piccola molecola della tirosin-chinasi recettoriale della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e delle sue varianti oncogeniche (eventi di fusione di ALK e mutazioni selezionate di ALK). Inibisce inoltre le tirosin-chinasi recettoriali del recettore del fattore di crescita degli epatociti (HGFR, c-Met), di ROS1 (c-ros) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Meccanismo d’azione

• Inibizione delle chinasi: crizotinib ha inibito l’attività chinasica di ALK, ROS1 e c-Met in modo dipendente dalla concentrazione nei saggi biochimici e ha inibito la fosforilazione nei saggi su cellule.
• Effetto sulle cellule tumorali: ha arrestato la crescita e indotto apoptosi in linee cellulari tumorali con fusioni di ALK (incluse EML4-ALK e NPM-ALK), fusioni di ROS1 o amplificazione del gene ALK o MET.
• Modelli animali: nel topo ha mostrato un’attività antitumorale marcata e dose-dipendente contro xenotrapianti che esprimevano proteine di fusione di ALK e contro xenotrapianti ingegnerizzati per esprimere fusioni umane chiave di ROS1, correlata con l’inibizione della fosforilazione di ALK o ROS1 nei tumori.
• Linee cellulari di linfoma: in due linee cellulari derivate da ALCL portatrici di NPM-ALK ha indotto apoptosi e, in una di esse, ha inibito la proliferazione e la segnalazione mediata da ALK a concentrazioni clinicamente raggiungibili.
• Metabolita attivo (DrugBank): è stato identificato un metabolita attivo (PF-06260182, due diastereoisomeri); in vitro è circa 3–8 volte meno potente di crizotinib contro ALK e 2,5–4 volte meno potente contro c-Met.

Farmacocinetica

• Assorbimento (capsule rigide): dopo una dose singola a digiuno, le concentrazioni di picco vengono raggiunte dopo una mediana da 4 a 6 ore; lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni con la somministrazione due volte al giorno. La biodisponibilità assoluta è del 43% dopo una dose singola da 250 mg. Un pasto ricco di grassi ha ridotto l’AUC e la Cmax di circa il 14%, per cui le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
• Assorbimento (granuli in capsule da aprire): bioequivalenti alle capsule a digiuno. Un pasto ricco di grassi e di calorie ha ridotto l’AUC e la Cmax di circa il 15% e il 23%; anch’essi possono essere assunti con o senza cibo.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di 1.772 l dopo una dose endovenosa, indicativo di un’ampia distribuzione tissutale; legame alle proteine plasmatiche del 91% in vitro, indipendente dalla concentrazione. Crizotinib è un substrato della glicoproteina P in vitro.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4/5. Le vie principali sono l’ossidazione dell’anello piperidinico a crizotinib lattame e la O-dealchilazione seguita da coniugazione di fase 2. In vitro, crizotinib è un inibitore tempo-dipendente del CYP2B6 e del CYP3A e un debole inibitore di UGT1A1 e UGT2B7; interazioni cliniche attraverso CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 sono improbabili.
• Eliminazione (DrugBank): emivita terminale di circa 42 ore dopo una dose singola; clearance apparente di circa 60 l/h allo stato stazionario (circa 100 l/h dopo una dose singola, forse a causa dell’autoinibizione del CYP3A). Dopo una dose di 250 mg radiomarcata in soggetti sani, il 63% è stato recuperato nelle feci (il 53% come farmaco immodificato) e il 22% nelle urine (il 2,3% immodificato).
• Popolazioni speciali: la compromissione renale lieve o moderata non ha modificato in modo significativo l’esposizione allo stato stazionario; le concentrazioni possono aumentare nella compromissione renale grave. La compromissione epatica è trattata in Somministrazione e posologia. DrugBank aggiunge che età, sesso ed etnia non hanno avuto un effetto clinicamente significativo e che nei pazienti di età inferiore a 18 anni un peso corporeo maggiore era associato a un’esposizione inferiore.

Xalkori è indicato come monoterapia per:

• NSCLC avanzato ALK-positivo, prima linea: trattamento di prima linea degli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ALK-positivo.
• NSCLC avanzato ALK-positivo, precedentemente trattato: trattamento degli adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo precedentemente trattato.
• NSCLC avanzato ROS1-positivo: trattamento degli adulti con NSCLC avanzato ROS1-positivo.
• ALCL ALK-positivo nei bambini: trattamento di pazienti pediatrici (età ≥1 anno e inferiore a 18 anni) con linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) sistemico ALK-positivo recidivante o refrattario.
• IMT ALK-positivo nei bambini: trattamento di pazienti pediatrici (età ≥1 anno e inferiore a 18 anni) con tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) non resecabile ALK-positivo ricorrente o refrattario.

• Ipersensibilità a crizotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Negli adulti (1.722 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo che assumevano 250 mg due volte al giorno), le reazioni più gravi sono state epatotossicità, malattia polmonare interstiziale (ILD)/pneumonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT. Le più comuni (25% o più) sono state disturbi della vista, nausea, diarrea, vomito, edema, stipsi, aumento delle transaminasi, affaticamento, appetito ridotto, capogiro e neuropatia. Neutropenia (11%), aumento delle transaminasi (7%), vomito (5%) e nausea (4%) sono stati i motivi più frequenti di interruzione del trattamento, e aumento delle transaminasi (4%) e neutropenia (3%) di riduzione della dose. Eventi avversi di qualsiasi causa hanno portato alla sospensione definitiva nel 18% dei pazienti; i più frequenti sono stati ILD e aumento delle transaminasi (1% ciascuno).

Adulti con NSCLC (frequenze tra parentesi):

Molto comuni (≥1/10): neutropenia (22%), anemia (15%), leucopenia (15%); appetito ridotto (30%); neuropatia (25%), disgeusia (21%); disturbi della vista (63%); capogiro (26%), bradicardia (13%); vomito (51%), diarrea (54%), nausea (57%), stipsi (43%), dolore addominale (21%); aumento delle transaminasi (32%); eruzione cutanea (13%); edema (47%), affaticamento (30%).

Comuni (≥1/100, <1/10): ipofosfatemia (6%); insufficienza cardiaca (1%), prolungamento del QT all’elettrocardiogramma (4%), sincope (3%); malattia polmonare interstiziale (3%); esofagite (2%), dispepsia (8%); aumento della fosfatasi alcalina ematica (7%); cisti renale (3%), aumento della creatinina ematica (8%); diminuzione del testosterone ematico (2%).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica, fotosensibilità, insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinfosfochinasi ematica (tutte inferiori all’1%).

Reazioni selezionate negli adulti:

• Epatotossicità: danno epatico fatale indotto dal farmaco si è verificato nello 0,1% dei pazienti; aumenti di ALT o AST di grado 3 o 4 si sono verificati nell’11% e nel 6%. Gli aumenti compaiono solitamente entro i primi 2 mesi (insorgenza mediana di 23 giorni per il grado 1 o 2, 43 giorni per il grado 3 o 4) e sono stati in genere reversibili con l’interruzione del trattamento.
• ILD/pneumonite: 3% dei pazienti, di grado 3 o 4 nell’1%, fatale in meno dell’1%; in genere entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.
• Prolungamento del QT: QTcF di 500 ms o più nel 2,1% dei pazienti con un ECG successivo al basale e aumento di 60 ms o più rispetto al basale nel 5,0%.
• Disturbi della vista: 63%, il 95% dei quali di lieve entità; per lo più compromissione della vista, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti vitreali, di solito con esordio entro la prima settimana. Un difetto del campo visivo di grado 4 con perdita della vista è stato segnalato in 4 pazienti (0,2%).
• Effetti gastrointestinali: nausea e vomito iniziano a una mediana di 3 giorni e diventano meno frequenti dopo 3 settimane; diarrea e stipsi iniziano a una mediana di 13 e 17 giorni. Si è verificata perforazione gastrointestinale, inclusi casi fatali dopo la commercializzazione.
• Altro: cisti renali complesse nel 3% (con invasione cistica locale oltre il rene in alcuni); neutropenia di grado 3 o 4 nel 12% (insorgenza mediana di 89 giorni), neutropenia febbrile in meno dello 0,5%.

Pazienti pediatrici (analisi di sicurezza su 110 bambini di età compresa tra 1 e meno di 18 anni con vari tipi di tumore, 41 dei quali con ALCL o IMT ALK-positivo): il profilo era in genere coerente con quello degli adulti. Neutropenia, leucopenia e diarrea di grado 3 o 4 sono state almeno il 10% più frequenti rispetto agli adulti con NSCLC.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia (71%), leucopenia (63%), anemia (52%), trombocitopenia (21%); ipofosfatemia (30%), appetito ridotto (39%); neuropatia (26%), disgeusia (10%); disturbi della vista (44%); bradicardia (14%), capogiro (16%); vomito (77%), diarrea (69%), nausea (71%), stipsi (31%), dispepsia (10%), dolore addominale (43%); aumento delle transaminasi (87%), aumento della fosfatasi alcalina ematica (19%); aumento della creatinina ematica (45%); edema (20%), affaticamento (46%).

Comuni (≥1/100, <1/10): prolungamento del QT all’elettrocardiogramma (4%), esofagite (4%), eruzione cutanea (3%).

Nei 41 bambini con ALCL o IMT, vomito (95%), diarrea (85%) e nausea (83%) sono stati gli eventi gastrointestinali più frequenti, e i disturbi della vista si sono verificati nel 61% (tutti di grado 1 o 2 tranne un disturbo del nervo ottico miopico di grado 3 già presente al basale). La neutropenia è stata la reazione di grado 3 o 4 più frequente.

Gli studi di interazione sono stati condotti negli adulti.

• Forti inibitori del CYP3A (atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, eritromicina): il ketoconazolo ha aumentato l’esposizione (AUC) a crizotinib dopo dose singola di circa 3,2 volte e la Cmax di 1,4 volte; l’itraconazolo allo stato stazionario ha aumentato l’AUC di 1,6 volte e la Cmax di 1,3 volte. Evitare l’associazione a meno che il beneficio non superi il rischio e, in tal caso, monitorare attentamente gli eventi avversi.
• Inibitori moderati del CYP3A (per esempio diltiazem, verapamil): le simulazioni hanno previsto un aumento dell’AUC allo stato stazionario del 17%; usare con cautela.
• Induttori del CYP3A: gli induttori forti e moderati del CYP3A4 devono essere evitati. L’erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni di crizotinib e deve essere evitata.
• Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto: evitare l’uso concomitante.
• Agenti bradicardizzanti (beta-bloccanti, calcio-antagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina): evitare ove possibile per il rischio di bradicardia sintomatica.
• Medicinali che prolungano il QT e antiaritmici: evitare l’associazione (vedere Prolungamento dell’intervallo QT più avanti).
• Pompelmo e succo di pompelmo: possono aumentare le concentrazioni di crizotinib e devono essere evitati.
• Altre interazioni, incluso l’effetto di crizotinib sui substrati di CYP2B6, CYP3A e UGT, sono trattate nel paragrafo 4.5 dell’RCP.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Per selezionare i pazienti è necessario un test validato per ALK o ROS1: lo stato di NSCLC ALK-positivo, NSCLC ROS1-positivo, ALCL ALK-positivo o IMT ALK-positivo deve essere accertato prima dell’inizio, in laboratori con competenza comprovata nella tecnologia utilizzata.

Adulti con NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo

• 250 mg due volte al giorno (500 mg al giorno), assunti in modo continuo, come capsule rigide.

Pazienti pediatrici con ALCL o IMT ALK-positivo

• Dose iniziale: 280 mg/m² per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, stabilita in base alla superficie corporea (BSA). Combinare i dosaggi delle capsule secondo necessità. I bambini sono trattati sotto la supervisione di un adulto.
• BSA di 1,34 m² o più (capsule rigide): BSA 1,34–1,51 m², 400 mg due volte al giorno (2 × 200 mg), 800 mg al giorno; BSA 1,52–1,69 m², 450 mg due volte al giorno (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg al giorno; BSA 1,70 m² o più, 500 mg due volte al giorno (2 × 250 mg), 1.000 mg al giorno.
• BSA da 0,38 a 1,33 m² (granuli in capsule da aprire, 20, 50 e 150 mg; non più di 4 capsule per dose), due volte al giorno:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• La dose per una BSA inferiore a 0,38 m² non è stata stabilita.
• Terapia di supporto: si raccomandano antiemetici prima e durante il trattamento, con antiemetici e antidiarroici standard per la tossicità gastrointestinale, e idratazione, supporto elettrolitico e nutrizionale secondo indicazione.

Come assumerlo

• Capsule rigide: deglutite intere, preferibilmente con acqua; non frantumate, sciolte o aperte.
• Granuli in capsule da aprire: non masticati, frantumati o cosparsi sul cibo. L’involucro della capsula non viene deglutito. Tenere la capsula con la scritta «Pfizer» stampata in alto e picchiettarla in modo che i granuli si depositino nella metà inferiore; premere delicatamente la parte inferiore, ruotare la parte superiore e quella inferiore in direzioni opposte e separarle. Svuotare il contenuto direttamente nella bocca del paziente o in un dispositivo di dosaggio asciutto (cucchiaio o misurino) e poi nella bocca, picchiettando la capsula in modo da somministrare tutti i granuli. Se non è possibile assumere l’intera dose in una volta sola, somministrarla in porzioni, con acqua sufficiente dopo ciascuna porzione per accertarsi che tutto venga deglutito. Il foglio illustrativo contiene pittogrammi.
• Entrambe le forme possono essere assunte dopo un pasto o a digiuno. Evitare pompelmo o succo di pompelmo ed erba di San Giovanni.

Dose dimenticata

Assumere una dose dimenticata non appena ci si ricorda, a meno che la dose successiva non sia prevista entro meno di 6 ore, nel qual caso va saltata. Non assumere mai due dosi insieme per compensare una dose dimenticata.

Modifiche della dose

• Adulti, livelli di dose (a partire da 250 mg due volte al giorno): prima riduzione a 200 mg due volte al giorno; seconda riduzione a 250 mg una volta al giorno; interrompere definitivamente se 250 mg una volta al giorno non è tollerato.
• Adulti, tossicità ematologica (esclusa la linfopenia, a meno che non sia associata a eventi clinici come un’infezione opportunistica): grado 3, sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere alla stessa dose; grado 4, sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere alla dose inferiore successiva. Se il grado 4 si ripresenta, riprendere con 250 mg una volta al giorno dopo il recupero e interrompere definitivamente se si ripresenta ancora.
• Adulti, altra tossicità: aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 con bilirubina di grado 1 o inferiore: sospendere fino al grado 1 o al basale, riprendere con 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg due volte al giorno se tollerato. Aumento di ALT o AST di grado da 2 a 4 con aumento della bilirubina di grado da 2 a 4 (senza colestasi o emolisi): interrompere definitivamente. ILD/pneumonite di qualsiasi grado: sospendere in caso di sospetto, interrompere definitivamente se correlata al trattamento. Prolungamento del QTc di grado 3: sospendere fino al grado 1 o inferiore, correggere gli elettroliti, riprendere alla dose inferiore successiva; grado 4: interrompere definitivamente. Bradicardia sintomatica (grado 2 o 3): sospendere fino al grado 1 o inferiore o a una frequenza cardiaca di 60 o più, rivedere i medicinali concomitanti che contribuiscono, poi riprendere alla dose precedente se un medicinale che contribuiva è stato sospeso o modificato, altrimenti a una dose ridotta. Bradicardia pericolosa per la vita (grado 4): interrompere definitivamente a meno che si individui e si sospenda un medicinale che contribuisce, nel qual caso riprendere con 250 mg una volta al giorno con monitoraggio frequente (interrompere definitivamente in caso di recidiva). Perdita della vista di grado 4: interrompere durante la valutazione.
• Livelli di dose pediatrici (due volte al giorno; interrompere definitivamente se non tollerato dopo 2 riduzioni). Capsule rigide: BSA 1,34–1,69 m², 250 mg poi 200 mg; BSA 1,70 m² o più, 400 mg poi 250 mg. Granuli (prima, poi seconda riduzione): 0,38–0,46 m², 90 mg poi 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg poi 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg poi 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg poi 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg poi 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg poi 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg poi 200 mg.
• Tossicità ematologica pediatrica: l’emocromo completo con formula leucocitaria viene controllato ogni settimana per il primo mese e almeno ogni mese in seguito. Neutropenia di grado 4: sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere al dosaggio inferiore successivo; interruzione definitiva in caso di recidiva complicata da neutropenia febbrile o infezione (una recidiva non complicata può comportare l’interruzione definitiva o essere gestita con sospensione e riduzione). Piastrine basse di grado 3 con sanguinamento o anemia di grado 3: sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere allo stesso dosaggio; grado 4: sospendere, riprendere al dosaggio inferiore successivo e interrompere definitivamente in caso di recidiva.
• Altra tossicità pediatrica: si applicano le stesse regole epatiche, per ILD e per QTc previste negli adulti (per il QTc di grado 3, riprendere quando il QTc è inferiore a 481 ms o è tornato al basale). Per la bradicardia sintomatica, riprendere quando la frequenza cardiaca a riposo è tornata alla norma per l’età (da 1 a meno di 2 anni, 91 bpm o più; da 2 a 3 anni, 82; da 4 a 5 anni, 72; da 6 a 8 anni, 64; oltre 8 anni, 60). Nausea di grado 3, o vomito o diarrea di grado 3 o 4 nonostante la massima terapia medica: sospendere fino alla risoluzione, poi riprendere al livello di dose inferiore successivo. Perdita della vista di grado 3 o 4: sospendere in attesa della valutazione e interrompere definitivamente se non si trova un’altra causa.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica (adulti): lieve (AST superiore all’ULN e bilirubina uguale o inferiore all’ULN, oppure bilirubina fino a 1,5 × ULN): nessuna modifica della dose iniziale. Moderata (bilirubina superiore a 1,5 e fino a 3 × ULN): 200 mg due volte al giorno. Grave (bilirubina superiore a 3 × ULN): 250 mg una volta al giorno. Bambini: la compromissione moderata inizia dal primo livello di riduzione della dose per la loro BSA e quella grave dal secondo.
• Compromissione renale (adulti): nessun aggiustamento per la compromissione lieve (clearance della creatinina da 60 a meno di 90 ml/min) o moderata (da 30 a meno di 60 ml/min). Grave (meno di 30 ml/min) senza necessità di dialisi: 250 mg una volta al giorno, che può essere aumentato a 200 mg due volte al giorno dopo almeno 4 settimane se tollerato. Bambini: la compromissione grave inizia dal secondo livello di riduzione della dose e può passare al primo dopo almeno 4 settimane.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale.
• Uso pediatrico: la sicurezza e l’efficacia nei bambini con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo non sono state stabilite. Nell’ALCL sono state stabilite da 3 a meno di 18 anni e nell’IMT da 2 a meno di 18 anni; non esistono dati per l’ALCL al di sotto dei 3 anni o per l’IMT al di sotto dei 2 anni.

Test per ALK e ROS1

Deve essere utilizzato un metodo ben validato e robusto per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

Epatotossicità

È stata segnalata epatotossicità indotta dal farmaco, con casi fatali negli adulti. ALT, AST e bilirubina totale vengono controllate ogni settimana nei primi 2 mesi, poi ogni mese e secondo indicazione clinica, più spesso dopo aumenti di grado 2, 3 o 4.

Malattia polmonare interstiziale/pneumonite

Possono verificarsi ILD/pneumonite gravi, pericolose per la vita o fatali. I pazienti con sintomi polmonari vengono monitorati, il trattamento viene sospeso in caso di sospetto e crizotinib viene interrotto definitivamente se viene diagnosticata una ILD/pneumonite correlata al trattamento dopo aver escluso altre cause.

Prolungamento dell’intervallo QT

Il prolungamento del QTc può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari (come la torsione di punta) o di morte improvvisa. Prima dell’inizio si valutano benefici e rischi nei pazienti con bradicardia, anamnesi o predisposizione al prolungamento del QTc, antiaritmici o altri medicinali che prolungano il QT, cardiopatia significativa o alterazioni elettrolitiche. ECG ed elettroliti (calcio, magnesio, potassio) vengono controllati il più vicino possibile alla prima dose e periodicamente, in particolare in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale compromessa. Se il QTc aumenta di 60 ms o più rispetto al basale ma resta inferiore a 500 ms, crizotinib viene sospeso e si consulta un cardiologo; a 500 ms o più è necessario il parere immediato di un cardiologo.

Bradicardia e insufficienza cardiaca

• Bradicardia: segnalata nel 13% degli adulti e nel 17% dei bambini con ALCL o IMT. Può verificarsi bradicardia sintomatica (sincope, capogiro, ipotensione) e l’effetto completo sulla frequenza cardiaca può non comparire se non dopo diverse settimane di trattamento. Frequenza cardiaca e pressione arteriosa vengono monitorate regolarmente; nella bradicardia asintomatica non è necessaria alcuna modifica della dose.
• Insufficienza cardiaca: negli adulti sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali. I pazienti vengono monitorati per dispnea, edema e rapido aumento di peso da ritenzione di liquidi, e si valuta l’interruzione, la riduzione o la sospensione definitiva del trattamento.

Neutropenia e leucopenia

La neutropenia di grado 3 o 4 è stata molto comune negli adulti (12%) e nei bambini con ALCL o IMT (68%); la leucopenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 3% degli adulti e nel 24% dei bambini. L’emocromo completo con formula leucocitaria viene monitorato, più spesso in caso di anomalie di grado 3 o 4, febbre o infezione.

Perforazione gastrointestinale ed effetti renali

• Perforazione: dopo la commercializzazione si sono verificati casi fatali. Usare cautela nei pazienti a rischio (per esempio anamnesi di diverticolite, metastasi gastrointestinali o medicinali con rischio noto di perforazione); interrompere crizotinib se si verifica e dire ai pazienti di chiedere rapidamente aiuto ai primi segni.
• Rene: negli adulti sono stati osservati aumento della creatinina, riduzione della clearance della creatinina, insufficienza renale (inclusi casi fatali e casi che hanno richiesto emodialisi) e iperkaliemia di grado 4. La funzionalità renale viene monitorata al basale e durante il trattamento, in particolare in presenza di fattori di rischio o di precedente compromissione renale. Nei pazienti che sviluppano cisti renali si devono considerare imaging e analisi delle urine periodici.

Effetti visivi

Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati segnalati come possibili cause di perdita della vista. I bambini con ALCL o IMT necessitano di una visita oculistica prima dell’inizio, di un controllo che comprenda la retina entro 1 mese, poi ogni 3 mesi e a ogni nuovo sintomo visivo. Per i disturbi di grado 2, i sintomi vengono monitorati e segnalati a un oculista e si valuta una riduzione della dose; per il grado 3 o 4, crizotinib viene sospeso in attesa della valutazione. In qualsiasi paziente con nuova grave perdita della vista (acuità visiva meglio corretta inferiore a 6/60 in uno o entrambi gli occhi), il trattamento viene interrotto e viene eseguita una valutazione oculistica completa.

Fotosensibilità

I pazienti devono evitare l’esposizione prolungata al sole e, all’aperto, usare indumenti protettivi o una crema solare.

Tossicità gastrointestinale nei bambini

Crizotinib può causare grave tossicità gastrointestinale nei bambini con ALCL o IMT (vomito nel 95%, diarrea nell’85%). Gli antiemetici vengono usati prima e durante il trattamento, con antidiarroici, idratazione e supporto nutrizionale secondo necessità.

NSCLC non adenocarcinoma

Le informazioni sull’NSCLC ALK-positivo e ROS1-positivo con istologia diversa dall’adenocarcinoma, incluso il carcinoma squamocellulare, sono limitate.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento. Durante la terapia e per almeno 90 giorni dopo la sua conclusione viene usata una contraccezione adeguata.
• Gravidanza: crizotinib può causare danni al feto e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione della madre non richieda il trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento e gli uomini trattati le cui partner sono in gravidanza devono essere informati del rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se crizotinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno; le madri devono evitare di allattare durante il trattamento.
• Fertilità: i risultati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa, e sia gli uomini sia le donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Sodio e saccarosio

Ogni capsula rigida contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio. Le capsule di granuli contengono saccarosio (6 mg, 14 mg e 43 mg nelle capsule da 20 mg, 50 mg e 150 mg); i pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumerle.

Effetti sulla guida

Xalkori ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Prestare attenzione, poiché possono verificarsi bradicardia sintomatica (sincope, capogiro, ipotensione), disturbi della vista o affaticamento.

• Capsule rigide (200 mg, 250 mg): nessuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in flaconi di HDPE con chiusura in polipropilene contenenti 60 capsule, oppure in blister di PVC e lamina da 10 capsule (astuccio da 60).
• Granuli in capsule da aprire (20 mg, 50 mg, 150 mg): conservare al di sotto di 25 °C. Sono forniti in flaconi di HDPE con chiusura a prova di bambino e sigillo a induzione, contenenti 60 capsule.
• Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

Capsule rigide (200 mg e 250 mg): 4 anni. Granuli in capsule da aprire (20 mg, 50 mg e 150 mg): 2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Xalkori viene assunto a domicilio, dal paziente o, per i bambini, da chi se ne prende cura sotto la supervisione di un adulto, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.