Кризотиниб

Кризотиниб — селективный низкомолекулярный ингибитор рецепторной тирозинкиназы киназы анапластической лимфомы (ALK) и её онкогенных вариантов (событий слияния ALK и отдельных мутаций ALK). Он также ингибирует рецепторные тирозинкиназы рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Механизм действия

• Ингибирование киназ: кризотиниб подавлял киназную активность ALK, ROS1 и c-Met в зависимости от концентрации в биохимических тестах и подавлял фосфорилирование в клеточных тестах.
• Влияние на опухолевые клетки: он останавливал рост и вызывал апоптоз в опухолевых клеточных линиях со слиянием ALK (включая EML4-ALK и NPM-ALK), слиянием ROS1 или амплификацией гена ALK или MET.
• Животные модели: у мышей он оказывал выраженное дозозависимое противоопухолевое действие в отношении ксенотрансплантатов, экспрессирующих белки слияния ALK, и ксенотрансплантатов, генетически модифицированных для экспрессии основных человеческих вариантов слияния ROS1, что коррелировало с подавлением фосфорилирования ALK или ROS1 в опухолях.
• Клеточные линии лимфомы: в двух клеточных линиях, полученных из АККЛ и несущих NPM-ALK, он вызывал апоптоз, а в одной из них подавлял пролиферацию и ALK-опосредованную передачу сигнала в клинически достижимых концентрациях.
• Активный метаболит (DrugBank): выявлен один активный метаболит (PF-06260182, два диастереомера); in vitro он примерно в 3–8 раз менее активен, чем кризотиниб, в отношении ALK и в 2,5–4 раза менее активен в отношении c-Met.

Фармакокинетика

• Всасывание (твёрдые капсулы): после однократной дозы натощак максимальные концентрации достигаются через 4–6 часов (медиана); равновесное состояние достигается в течение 15 дней при приёме два раза в сутки. Абсолютная биодоступность составляет 43 % после однократной дозы 250 мг. Жирная пища снижала AUC и Cmax примерно на 14 %, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.
• Всасывание (гранулы в капсулах для вскрытия): биоэквивалентны капсулам натощак. Жирная высококалорийная пища снижала AUC и Cmax примерно на 15 % и 23 %; их также можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии — 1 772 л после внутривенной дозы, что указывает на обширное распределение в тканях; связывание с белками плазмы in vitro — 91 %, не зависящее от концентрации. Кризотиниб является субстратом P-гликопротеина in vitro.
• Метаболизм: главным образом при участии CYP3A4/5. Основные пути — окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующей конъюгацией 2-й фазы. In vitro кризотиниб — времязависимый ингибитор CYP2B6 и CYP3A и слабый ингибитор UGT1A1 и UGT2B7; клинические взаимодействия через CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6 маловероятны.
• Выведение (DrugBank): терминальный период полувыведения около 42 часов после однократной дозы; кажущийся клиренс около 60 л/ч в равновесном состоянии (около 100 л/ч после однократной дозы, возможно, из-за аутоингибирования CYP3A). После приёма радиоактивно меченной дозы 250 мг у здоровых добровольцев 63 % обнаружено в кале (53 % в неизменённом виде) и 22 % в моче (2,3 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: лёгкая или умеренная почечная недостаточность существенно не изменяла экспозицию в равновесном состоянии; при тяжёлой почечной недостаточности концентрации могут повышаться. Печёночная недостаточность рассматривается в разделе «Применение и дозировка». DrugBank добавляет, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния, а у пациентов младше 18 лет более высокая масса тела была связана с более низкой экспозицией.

Xalkori показан в качестве монотерапии при:

• ALK-положительном распространённом НМРЛ, первая линия: терапия первой линии у взрослых с ALK-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).
• ALK-положительном распространённом НМРЛ, ранее получавшем лечение: лечение взрослых с ранее леченным ALK-положительным распространённым НМРЛ.
• ROS1-положительном распространённом НМРЛ: лечение взрослых с ROS1-положительным распространённым НМРЛ.
• ALK-положительной АККЛ у детей: лечение детей (возраст ≥1 года и младше 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ).
• ALK-положительной ВМО у детей: лечение детей (возраст ≥1 года и младше 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной неоперабельной ALK-положительной воспалительной миофибробластической опухолью (ВМО).

• Гиперчувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных веществ.

У взрослых (1 722 пациента с ALK-положительным или ROS1-положительным распространённым НМРЛ, принимавших 250 мг два раза в сутки) наиболее серьёзными реакциями были гепатотоксичность, интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT. Наиболее частыми (25 % и более) были нарушение зрения, тошнота, диарея, рвота, отёки, запор, повышение активности трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия. Нейтропения (11 %), повышение активности трансаминаз (7 %), рвота (5 %) и тошнота (4 %) были наиболее частыми причинами прерывания лечения, а повышение активности трансаминаз (4 %) и нейтропения (3 %) — снижения дозы. Нежелательные явления любой причины привели к окончательной отмене лечения у 18 % пациентов; наиболее частыми были ИЗЛ и повышение активности трансаминаз (по 1 %).

Взрослые с НМРЛ (частота указана в скобках):

Очень частые (≥1/10): нейтропения (22 %), анемия (15 %), лейкопения (15 %); снижение аппетита (30 %); нейропатия (25 %), дисгевзия (21 %); нарушение зрения (63 %); головокружение (26 %), брадикардия (13 %); рвота (51 %), диарея (54 %), тошнота (57 %), запор (43 %), боль в животе (21 %); повышение активности трансаминаз (32 %); сыпь (13 %); отёки (47 %), утомляемость (30 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): гипофосфатемия (6 %); сердечная недостаточность (1 %), удлинение интервала QT на электрокардиограмме (4 %), обморок (3 %); интерстициальное заболевание лёгких (3 %); эзофагит (2 %), диспепсия (8 %); повышение щелочной фосфатазы в крови (7 %); киста почки (3 %), повышение креатинина в крови (8 %); снижение тестостерона в крови (2 %).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): перфорация желудочно-кишечного тракта, печёночная недостаточность, фоточувствительность, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение креатинфосфокиназы в крови (все менее 1 %).

Отдельные реакции у взрослых:

• Гепатотоксичность: смертельное лекарственное поражение печени развилось у 0,1 % пациентов; повышение АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени — у 11 % и 6 %. Повышение обычно появляется в первые 2 месяца (медиана времени до начала — 23 дня при 1-й или 2-й степени, 43 дня при 3-й или 4-й степени) и в целом было обратимым при прерывании лечения.
• ИЗЛ/пневмонит: 3 % пациентов, 3-й или 4-й степени — у 1 %, со смертельным исходом — менее чем у 1 %; как правило, в течение 3 месяцев после начала лечения.
• Удлинение интервала QT: QTcF 500 мс или более у 2,1 % пациентов, у которых проводилась ЭКГ после исходной, и повышение на 60 мс или более от исходного уровня у 5,0 %.
• Нарушение зрения: 63 %, из них 95 % лёгкой степени; преимущественно ухудшение зрения, фотопсия, нечёткость зрения и плавающие помутнения стекловидного тела, обычно начинающиеся в течение первой недели. Дефект поля зрения 4-й степени с потерей зрения отмечен у 4 пациентов (0,2 %).
• Желудочно-кишечные эффекты: тошнота и рвота начинаются через 3 дня (медиана) и становятся реже через 3 недели; диарея и запор начинаются через 13 и 17 дней (медиана). Отмечалась перфорация желудочно-кишечного тракта, включая случаи со смертельным исходом после начала продаж.
• Прочее: сложные кисты почек у 3 % (у некоторых — с локальным кистозным прорастанием за пределы почки); нейтропения 3-й или 4-й степени у 12 % (медиана времени до начала — 89 дней), фебрильная нейтропения менее чем у 0,5 %.

Педиатрические пациенты (анализ безопасности у 110 детей в возрасте от 1 года и младше 18 лет с различными типами опухолей, из них 41 с ALK-положительной АККЛ или ВМО): профиль в целом соответствовал таковому у взрослых. Нейтропения, лейкопения и диарея 3-й или 4-й степени встречались как минимум на 10 % чаще, чем у взрослых с НМРЛ.

Очень частые (≥1/10): нейтропения (71 %), лейкопения (63 %), анемия (52 %), тромбоцитопения (21 %); гипофосфатемия (30 %), снижение аппетита (39 %); нейропатия (26 %), дисгевзия (10 %); нарушение зрения (44 %); брадикардия (14 %), головокружение (16 %); рвота (77 %), диарея (69 %), тошнота (71 %), запор (31 %), диспепсия (10 %), боль в животе (43 %); повышение активности трансаминаз (87 %), повышение щелочной фосфатазы в крови (19 %); повышение креатинина в крови (45 %); отёки (20 %), утомляемость (46 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): удлинение интервала QT на электрокардиограмме (4 %), эзофагит (4 %), сыпь (3 %).

У 41 ребёнка с АККЛ или ВМО наиболее частыми желудочно-кишечными явлениями были рвота (95 %), диарея (85 %) и тошнота (83 %), а нарушение зрения отмечено у 61 % (все 1-й или 2-й степени, кроме одного нарушения зрительного нерва 3-й степени при миопии, имевшегося уже исходно). Нейтропения была наиболее частой реакцией 3-й или 4-й степени.

Исследования взаимодействий проводились у взрослых.

• Сильные ингибиторы CYP3A (атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, эритромицин): кетоконазол повышал экспозицию кризотиниба (AUC) после однократной дозы примерно в 3,2 раза, а Cmax — в 1,4 раза; итраконазол в равновесном состоянии повышал AUC в 1,6 раза, а Cmax — в 1,3 раза. Комбинации следует избегать, если только польза не превышает риск, и в таком случае необходимо тщательно наблюдать за нежелательными явлениями.
• Умеренные ингибиторы CYP3A (например, дилтиазем, верапамил): моделирование предсказало повышение AUC в равновесном состоянии на 17 %; применять с осторожностью.
• Индукторы CYP3A: следует избегать сильных и умеренных индукторов CYP3A4. Зверобой может снижать концентрации кризотиниба, поэтому его следует избегать.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом: избегать одновременного применения.
• Препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин): по возможности избегать из-за риска симптомной брадикардии.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические средства: избегать комбинации (см. «Удлинение интервала QT» ниже).
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок: могут повышать концентрации кризотиниба, поэтому их следует избегать.
• Другие взаимодействия, включая влияние кризотиниба на субстраты CYP2B6, CYP3A и UGT, описаны в разделе 4.5 SmPC.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Для отбора пациентов необходим валидированный тест на ALK или ROS1: ALK-положительный статус НМРЛ, ROS1-положительный статус НМРЛ, ALK-положительный статус АККЛ или ALK-положительный статус ВМО должен быть установлен до начала лечения в лабораториях с подтверждённой компетентностью в используемой технологии.

Взрослые с ALK-положительным или ROS1-положительным распространённым НМРЛ

• 250 мг два раза в сутки (500 мг в сутки), непрерывно, в виде твёрдых капсул.

Дети с ALK-положительной АККЛ или ВМО

• Начальная доза: 280 мг/м² внутрь два раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, определяется по площади поверхности тела (ППТ). Дозировки капсул комбинируют по мере необходимости. Дети получают лечение под наблюдением взрослого.
• ППТ 1,34 м² или более (твёрдые капсулы): ППТ 1,34–1,51 м² — 400 мг два раза в сутки (2 × 200 мг), 800 мг в сутки; ППТ 1,52–1,69 м² — 450 мг два раза в сутки (1 × 200 мг + 1 × 250 мг), 900 мг в сутки; ППТ 1,70 м² или более — 500 мг два раза в сутки (2 × 250 мг), 1 000 мг в сутки.
• ППТ от 0,38 до 1,33 м² (гранулы в капсулах для вскрытия, 20, 50 и 150 мг; не более 4 капсул на дозу), два раза в сутки:
  • 0,38–0,46 м²: 120 мг (1 × 20 мг + 2 × 50 мг)
  • 0,47–0,51 м²: 140 мг (2 × 20 мг + 2 × 50 мг)
  • 0,52–0,61 м²: 150 мг (1 × 150 мг)
  • 0,62–0,80 м²: 200 мг (1 × 50 мг + 1 × 150 мг)
  • 0,81–0,97 м²: 250 мг (2 × 50 мг + 1 × 150 мг)
  • 0,98–1,16 м²: 300 мг (2 × 150 мг)
  • 1,17–1,33 м²: 350 мг (1 × 50 мг + 2 × 150 мг)
• Доза при ППТ менее 0,38 м² не установлена.
• Поддерживающая терапия: рекомендуются противорвотные средства до и во время лечения, при желудочно-кишечной токсичности — стандартные противорвотные и противодиарейные средства, а также гидратация, коррекция электролитов и нутритивная поддержка по показаниям.

Способ приёма

• Твёрдые капсулы: проглатывают целиком, предпочтительно запивая водой; не измельчают, не растворяют и не вскрывают.
• Гранулы в капсулах для вскрытия: не разжёвывают, не измельчают и не посыпают ими пищу. Оболочку капсулы не глотают. Держите капсулу так, чтобы напечатанная надпись «Pfizer» находилась сверху, и постучите по ней, чтобы гранулы собрались в нижней половине; слегка сожмите нижнюю часть, поверните верхнюю и нижнюю части в противоположных направлениях и разделите их. Высыпьте содержимое прямо в рот пациенту или в сухое дозирующее устройство (ложку или мерный стаканчик), а затем в рот, постукивая по капсуле, чтобы были даны все гранулы. Если всю дозу невозможно принять сразу, её дают порциями, запивая каждую порцию достаточным количеством воды, чтобы убедиться, что всё проглочено. В листке-вкладыше есть пиктограммы.
• Обе формы можно принимать после еды или натощак. Следует избегать грейпфрута или грейпфрутового сока и зверобоя.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу принимают, как только о ней вспомнили, если только следующая доза не должна быть принята менее чем через 6 часов; в этом случае её пропускают. Никогда не принимайте две дозы сразу, чтобы возместить пропущенную.

Коррекция дозы

• Взрослые, ступени снижения дозы (от 250 мг два раза в сутки): первое снижение — 200 мг два раза в сутки; второе снижение — 250 мг один раз в сутки; окончательно прекратить лечение, если 250 мг один раз в сутки не переносится.
• Взрослые, гематологическая токсичность (кроме лимфопении, если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистической инфекцией): 3-я степень — приостановить до снижения до 2-й степени или ниже и возобновить в прежней дозе; 4-я степень — приостановить до снижения до 2-й степени или ниже и возобновить в следующей более низкой дозе. Если 4-я степень повторяется, после восстановления возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки, а при ещё одном повторении окончательно прекратить лечение.
• Взрослые, другая токсичность: повышение АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени при билирубине 1-й степени или ниже: приостановить до снижения до 1-й степени или исходного уровня, возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки и при переносимости повысить до 200 мг два раза в сутки. Повышение АЛТ или АСТ 2–4-й степени при повышении билирубина 2–4-й степени (без холестаза и гемолиза): окончательно прекратить лечение. ИЗЛ/пневмонит любой степени: приостановить при подозрении, окончательно прекратить, если связан с лечением. Удлинение QTc 3-й степени: приостановить до снижения до 1-й степени или ниже, скорректировать электролиты, возобновить в следующей более низкой дозе; 4-я степень: окончательно прекратить лечение. Симптомная брадикардия (2-й или 3-й степени): приостановить до снижения до 1-й степени или ниже либо до частоты сердечных сокращений 60 или выше, пересмотреть препараты, которые могут способствовать брадикардии, затем возобновить в прежней дозе, если способствующий препарат был отменён или скорректирован, в остальных случаях — в сниженной дозе. Жизнеугрожающая брадикардия (4-й степени): окончательно прекратить лечение, если только не найден и не отменён способствующий препарат; в этом случае возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки с частым наблюдением (при повторении окончательно прекратить). Потеря зрения 4-й степени: прекратить приём на время обследования.
• Ступени снижения дозы у детей (два раза в сутки; окончательно прекратить, если не переносится после 2 снижений). Твёрдые капсулы: ППТ 1,34–1,69 м² — 250 мг, затем 200 мг; ППТ 1,70 м² или более — 400 мг, затем 250 мг. Гранулы (первое, затем второе снижение): 0,38–0,46 м² — 90 мг, затем 70 мг; 0,47–0,51 м² — 100 мг, затем 80 мг; 0,52–0,61 м² — 120 мг, затем 90 мг; 0,62–0,80 м² — 150 мг, затем 120 мг; 0,81–0,97 м² — 200 мг, затем 150 мг; 0,98–1,16 м² — 220 мг, затем 170 мг; 1,17–1,33 м² — 250 мг, затем 200 мг.
• Гематологическая токсичность у детей: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой проводят еженедельно в течение первого месяца и далее не реже одного раза в месяц. Нейтропения 4-й степени: приостановить до снижения до 2-й степени или ниже и возобновить в следующей более низкой дозе; окончательная отмена при повторении, осложнённом фебрильной нейтропенией или инфекцией (неосложнённое повторение может привести к окончательной отмене или корректироваться приостановкой и снижением дозы). Низкое число тромбоцитов 3-й степени с кровотечением или анемия 3-й степени: приостановить до снижения до 2-й степени или ниже и возобновить в прежней дозе; 4-я степень: приостановить, возобновить в следующей более низкой дозе и окончательно прекратить при повторении.
• Другая токсичность у детей: действуют те же правила в отношении печени, ИЗЛ и QTc, что и у взрослых (при удлинении QTc 3-й степени возобновить лечение, когда QTc станет ниже 481 мс или вернётся к исходному уровню). При симптомной брадикардии возобновить лечение, когда частота сердечных сокращений в покое вернётся к норме для возраста (от 1 года до 2 лет — 91 уд/мин или выше; 2–3 года — 82; 4–5 лет — 72; 6–8 лет — 64; старше 8 лет — 60). Тошнота 3-й степени либо рвота или диарея 3-й или 4-й степени, несмотря на максимальную медикаментозную терапию: приостановить до разрешения, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы. Потеря зрения 3-й или 4-й степени: приостановить до обследования и окончательно прекратить лечение, если другая причина не найдена.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность (взрослые): лёгкая (АСТ выше ВГН и билирубин на уровне ВГН или ниже либо билирубин до 1,5 × ВГН): изменения начальной дозы не требуется. Умеренная (билирубин выше 1,5 и до 3 × ВГН): 200 мг два раза в сутки. Тяжёлая (билирубин выше 3 × ВГН): 250 мг один раз в сутки. Дети: при умеренной недостаточности начинают с первого уровня снижения дозы для их ППТ, при тяжёлой — со второго.
• Почечная недостаточность (взрослые): коррекция не требуется при лёгкой (клиренс креатинина от 60 до менее 90 мл/мин) или умеренной (от 30 до менее 60 мл/мин) недостаточности. Тяжёлая (менее 30 мл/мин), не требующая диализа: 250 мг один раз в сутки, при переносимости через не менее чем 4 недели дозу можно повысить до 200 мг два раза в сутки. Дети: при тяжёлой недостаточности начинают со второго уровня снижения дозы и через не менее чем 4 недели можно перейти на первый.
• Пожилые пациенты: коррекции начальной дозы не требуется.
• Применение у детей: безопасность и эффективность у детей с ALK-положительным или ROS1-положительным НМРЛ не установлены. При АККЛ они установлены в возрасте от 3 до младше 18 лет, а при ВМО — от 2 до младше 18 лет; данных по АККЛ в возрасте младше 3 лет и по ВМО в возрасте младше 2 лет нет.

Определение ALK и ROS1

Необходимо использовать хорошо валидированный и надёжный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Гепатотоксичность

Сообщалось о лекарственной гепатотоксичности, у взрослых — в том числе со смертельным исходом. АЛТ, АСТ и общий билирубин контролируют еженедельно в течение первых 2 месяцев, затем ежемесячно и по клиническим показаниям, чаще — после повышения 2-й, 3-й или 4-й степени.

Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит

Могут развиваться тяжёлые, жизнеугрожающие или смертельные ИЗЛ/пневмонит. За пациентами с лёгочными симптомами наблюдают, при подозрении лечение приостанавливают, а кризотиниб окончательно отменяют, если после исключения других причин диагностированы ИЗЛ/пневмонит, связанные с лечением.

Удлинение интервала QT

Удлинение QTc может повышать риск желудочковых тахиаритмий (таких как пируэтная тахикардия, torsade de pointes) или внезапной смерти. Перед началом лечения оценивают пользу и риск у пациентов с брадикардией, удлинением QTc в анамнезе или предрасположенностью к нему, получающих антиаритмические или другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также при значительном заболевании сердца или нарушениях электролитного баланса. ЭКГ и электролиты (кальций, магний, калий) контролируют как можно ближе к первой дозе и периодически, особенно при рвоте, диарее, обезвоживании или нарушении функции почек. Если QTc повышается на 60 мс или более от исходного уровня, но остаётся ниже 500 мс, кризотиниб приостанавливают и консультируются с кардиологом; при 500 мс или более немедленно необходима консультация кардиолога.

Брадикардия и сердечная недостаточность

• Брадикардия: отмечена у 13 % взрослых и 17 % детей с АККЛ или ВМО. Может развиться симптомная брадикардия (обморок, головокружение, гипотензия), а полное влияние на частоту сердечных сокращений может проявиться лишь через несколько недель лечения. Частоту сердечных сокращений и артериальное давление контролируют регулярно; при бессимптомной брадикардии изменение дозы не требуется.
• Сердечная недостаточность: у взрослых сообщалось о тяжёлых, жизнеугрожающих или смертельных случаях. За пациентами наблюдают в отношении одышки, отёков и быстрой прибавки массы тела из-за задержки жидкости и рассматривают прерывание, снижение дозы или отмену лечения.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения 3-й или 4-й степени была очень частой у взрослых (12 %) и у детей с АККЛ или ВМО (68 %); лейкопения 3-й или 4-й степени отмечена у 3 % взрослых и 24 % детей. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой контролируют, чаще — при отклонениях 3-й или 4-й степени, лихорадке или инфекции.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и влияние на почки

• Перфорация: после начала продаж отмечены случаи со смертельным исходом. Следует соблюдать осторожность у пациентов группы риска (например, с дивертикулитом в анамнезе, метастазами в желудочно-кишечном тракте или получающих препараты с известным риском перфорации); при её развитии кризотиниб отменяют, а пациентам объясняют, что при первых признаках нужно быстро обратиться за помощью.
• Почки: у взрослых наблюдались повышение креатинина, снижение клиренса креатинина, почечная недостаточность (включая случаи со смертельным исходом и случаи, потребовавшие гемодиализа) и гиперкалиемия 4-й степени. Функцию почек контролируют исходно и во время лечения, особенно при наличии факторов риска или почечной недостаточности в анамнезе. У пациентов, у которых развиваются кисты почек, следует рассмотреть периодическое проведение визуализирующих исследований и анализа мочи.

Влияние на зрение

Сообщалось об атрофии зрительного нерва и нарушении зрительного нерва как возможных причинах потери зрения. Детям с АККЛ или ВМО необходим осмотр глаз до начала лечения, повторный осмотр с исследованием сетчатки в течение 1 месяца, затем каждые 3 месяца и при любом новом нарушении зрения. При нарушениях 2-й степени симптомы наблюдают и сообщают офтальмологу, рассматривая снижение дозы; при нарушениях 3-й или 4-й степени кризотиниб приостанавливают до обследования. У любого пациента с новой тяжёлой потерей зрения (максимальная корригированная острота зрения ниже 6/60 на одном или обоих глазах) лечение прекращают и проводят полное обследование глаз.

Фоточувствительность

Пациентам следует избегать длительного пребывания на солнце и на открытом воздухе пользоваться защитной одеждой или солнцезащитным средством.

Желудочно-кишечная токсичность у детей

Кризотиниб может вызывать тяжёлую желудочно-кишечную токсичность у детей с АККЛ или ВМО (рвота у 95 %, диарея у 85 %). Противорвотные средства применяют до и во время лечения, при необходимости с противодиарейными средствами, гидратацией и нутритивной поддержкой.

НМРЛ без аденокарциномы

Информация об ALK-положительном и ROS1-положительном НМРЛ с гистологией, отличной от аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак, ограничена.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности во время лечения. Во время терапии и не менее 90 дней после её окончания используют надёжную контрацепцию.
• Беременность: кризотиниб может причинять вред плоду, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Данных о применении у беременных женщин нет. Его не следует применять во время беременности, если только состояние матери не требует лечения. Беременных женщин, пациенток, забеременевших во время лечения, и получающих лечение мужчин, чьи партнёрши беременны, следует информировать об опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли кризотиниб или его метаболиты в грудное молоко; матерям следует избегать грудного вскармливания во время лечения.
• Фертильность: доклинические данные позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена, и как мужчинам, так и женщинам следует до начала лечения проконсультироваться по вопросу сохранения фертильности.

Натрий и сахароза

Каждая твёрдая капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия. Капсулы с гранулами содержат сахарозу (6 мг, 14 мг и 43 мг в капсулах по 20 мг, 50 мг и 150 мг); пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы принимать их не следует.

Влияние на вождение

Xalkori оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность, так как могут возникнуть симптомная брадикардия (обморок, головокружение, гипотензия), нарушение зрения или утомляемость.

• Твёрдые капсулы (200 мг, 250 мг): особые условия хранения не требуются. Поставляются во флаконах из ПЭВП с закрывающей крышкой из полипропилена по 60 капсул или в блистерах из ПВХ и фольги по 10 капсул (картонная пачка по 60).
• Гранулы в капсулах для вскрытия (20 мг, 50 мг, 150 мг): хранить при температуре ниже 25 °C. Поставляются во флаконах из ПЭВП с защищённой от детей крышкой и индукционной мембраной по 60 капсул.
• Не все размеры упаковок могут находиться в продаже.

Твёрдые капсулы (200 мг и 250 мг): 4 года. Гранулы в капсулах для вскрытия (20 мг, 50 мг и 150 мг): 2 года.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Xalkori принимают дома — сам пациент или, в случае детей, лицо, осуществляющее уход, под наблюдением взрослого, поэтому препарат поставляется пациенту или в лечебную клинику по рецепту.