Kryzotynib

Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) oraz jej onkogennych wariantów (zdarzeń fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Hamuje także receptorowe kinazy tyrozynowe receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) oraz Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Mechanizm działania

• Hamowanie kinaz: kryzotynib hamował aktywność kinazową ALK, ROS1 i c-Met w sposób zależny od stężenia w testach biochemicznych oraz hamował fosforylację w testach komórkowych.
• Wpływ na komórki nowotworowe: zatrzymywał wzrost i indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych z fuzjami ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK), fuzjami ROS1 lub amplifikacją genu ALK lub MET.
• Modele zwierzęce: u myszy wykazywał wyraźne, zależne od dawki działanie przeciwnowotworowe wobec ksenoprzeszczepów wykazujących ekspresję białek fuzyjnych ALK oraz ksenoprzeszczepów zmodyfikowanych genetycznie tak, aby wykazywały ekspresję kluczowych ludzkich fuzji ROS1, co korelowało z hamowaniem fosforylacji ALK lub ROS1 w nowotworach.
• Linie komórkowe chłoniaka: w dwóch liniach komórkowych pochodzących z ALCL z NPM-ALK indukował apoptozę, a w jednej z nich hamował proliferację i sygnalizację zależną od ALK przy stężeniach osiągalnych klinicznie.
• Aktywny metabolit (DrugBank): zidentyfikowano jeden aktywny metabolit (PF-06260182, dwa diastereoizomery); in vitro jest on około 3–8 razy słabszy od kryzotynibu wobec ALK i 2,5–4 razy słabszy wobec c-Met.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (kapsułki twarde): po podaniu pojedynczej dawki na czczo maksymalne stężenia osiągane są po medianie od 4 do 6 godzin; stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni stosowania dwa razy na dobę. Bezwzględna biodostępność wynosi 43% po pojedynczej dawce 250 mg. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejszył AUC i Cmax o około 14%, dlatego kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Wchłanianie (granulat w kapsułkach do otwierania): biorównoważny z kapsułkami na czczo. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejszył AUC i Cmax odpowiednio o około 15% i 23%; można go również przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 1772 l po dawce dożylnej, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek; wiązanie z białkami osocza in vitro 91%, niezależne od stężenia. Kryzotynib jest substratem glikoproteiny P in vitro.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4/5. Główne szlaki to utlenianie pierścienia piperydynowego do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja z następczą koniugacją fazy 2. In vitro kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP2B6 i CYP3A oraz słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7; interakcje kliniczne za pośrednictwem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 lub 2D6 są mało prawdopodobne.
• Eliminacja (DrugBank): końcowy okres półtrwania około 42 godziny po pojedynczej dawce; pozorny klirens około 60 l/h w stanie stacjonarnym (około 100 l/h po pojedynczej dawce, prawdopodobnie z powodu autoinhibicji CYP3A). Po dawce 250 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych osób 63% odzyskano w kale (53% w postaci niezmienionego leku) i 22% w moczu (2,3% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie zmieniały istotnie ekspozycji w stanie stacjonarnym; w ciężkich zaburzeniach czynności nerek stężenia mogą rosnąć. Zaburzenia czynności wątroby omówiono w części Podawanie i dawkowanie. DrugBank dodaje, że wiek, płeć i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu oraz że u pacjentów w wieku poniżej 18 lat większa masa ciała wiązała się z mniejszą ekspozycją.

Xalkori jest wskazany w monoterapii w:

• Zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, pierwsza linia: leczeniu pierwszej linii dorosłych z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).
• Zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, po wcześniejszym leczeniu: leczeniu dorosłych z uprzednio leczonym zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP.
• Zaawansowanym ROS1-dodatnim NDRP: leczeniu dorosłych z zaawansowanym ROS1-dodatnim NDRP.
• ALK-dodatnim ALCL u dzieci: leczeniu pacjentów pediatrycznych (wiek ≥1 roku do poniżej 18 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALCL).
• ALK-dodatnim IMT u dzieci: leczeniu pacjentów pediatrycznych (wiek ≥1 roku do poniżej 18 lat) z nawracającym lub opornym na leczenie nieoperacyjnym ALK-dodatnim zapalnym guzem miofibroblastycznym (IMT).

• Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

U dorosłych (1722 pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP przyjmujących 250 mg dwa razy na dobę) najpoważniejszymi reakcjami były hepatotoksyczność, śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/pneumonitis, neutropenia i wydłużenie odstępu QT. Do najczęstszych (25% lub więcej) należały zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęki, zaparcie, zwiększona aktywność aminotransferaz, zmęczenie, zmniejszony apetyt, zawroty głowy i neuropatia. Neutropenia (11%), zwiększona aktywność aminotransferaz (7%), wymioty (5%) i nudności (4%) były najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia, a zwiększona aktywność aminotransferaz (4%) i neutropenia (3%) — zmniejszenia dawki. Zdarzenia niepożądane o jakiejkolwiek przyczynie doprowadziły do trwałego odstawienia leczenia u 18% pacjentów; najczęstsze to ILD i zwiększona aktywność aminotransferaz (po 1%).

Dorośli z NDRP (częstości w nawiasach):

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia (22%), niedokrwistość (15%), leukopenia (15%); zmniejszony apetyt (30%); neuropatia (25%), zaburzenia smaku (21%); zaburzenia widzenia (63%); zawroty głowy (26%), bradykardia (13%); wymioty (51%), biegunka (54%), nudności (57%), zaparcie (43%), ból brzucha (21%); zwiększona aktywność aminotransferaz (32%); wysypka (13%); obrzęki (47%), zmęczenie (30%).

Częste (≥1/100 do <1/10): hipofosfatemia (6%); niewydolność serca (1%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (4%), omdlenie (3%); śródmiąższowa choroba płuc (3%); zapalenie przełyku (2%), niestrawność (8%); zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (7%); torbiel nerki (3%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (8%); zmniejszone stężenie testosteronu we krwi (2%).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): perforacja przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby, nadwrażliwość na światło, ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi (wszystkie poniżej 1%).

Wybrane reakcje u dorosłych:

• Hepatotoksyczność: śmiertelne polekowe uszkodzenie wątroby wystąpiło u 0,1% pacjentów; zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 wystąpiło u 11% i 6%. Zwiększenia pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych 2 miesięcy (mediana czasu do wystąpienia 23 dni dla stopnia 1 lub 2, 43 dni dla stopnia 3 lub 4) i były zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia.
• ILD/pneumonitis: 3% pacjentów, stopnia 3 lub 4 u 1%, zakończone zgonem u mniej niż 1%; zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
• Wydłużenie odstępu QT: QTcF wynoszący 500 ms lub więcej u 2,1% pacjentów z EKG po wartości wyjściowej oraz wzrost o 60 ms lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową u 5,0%.
• Zaburzenia widzenia: 63%, z czego 95% o łagodnym nasileniu; głównie pogorszenie widzenia, fotopsja, nieostre widzenie i męty w ciele szklistym, zwykle rozpoczynające się w pierwszym tygodniu. Ubytek pola widzenia stopnia 4 z utratą wzroku zgłoszono u 4 pacjentów (0,2%).
• Działania żołądkowo-jelitowe: nudności i wymioty rozpoczynają się po medianie 3 dni i występują rzadziej po 3 tygodniach; biegunka i zaparcie rozpoczynają się po medianie 13 i 17 dni. Wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem po wprowadzeniu do obrotu.
• Inne: złożone torbiele nerek u 3% (u niektórych z miejscowym naciekiem torbielowatym poza nerkę); neutropenia stopnia 3 lub 4 u 12% (mediana czasu do wystąpienia 89 dni), neutropenia z gorączką u mniej niż 0,5%.

Pacjenci pediatryczni (analiza bezpieczeństwa 110 dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat z różnymi typami nowotworów, w tym 41 z ALK-dodatnim ALCL lub IMT): profil był ogólnie zgodny z obserwowanym u dorosłych. Neutropenia, leukopenia i biegunka stopnia 3 lub 4 występowały co najmniej o 10% częściej niż u dorosłych z NDRP.

Bardzo częste (≥1/10): neutropenia (71%), leukopenia (63%), niedokrwistość (52%), małopłytkowość (21%); hipofosfatemia (30%), zmniejszony apetyt (39%); neuropatia (26%), zaburzenia smaku (10%); zaburzenia widzenia (44%); bradykardia (14%), zawroty głowy (16%); wymioty (77%), biegunka (69%), nudności (71%), zaparcie (31%), niestrawność (10%), ból brzucha (43%); zwiększona aktywność aminotransferaz (87%), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (19%); zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (45%); obrzęki (20%), zmęczenie (46%).

Częste (≥1/100 do <1/10): wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (4%), zapalenie przełyku (4%), wysypka (3%).

U 41 dzieci z ALCL lub IMT wymioty (95%), biegunka (85%) i nudności (83%) były najczęstszymi zdarzeniami żołądkowo-jelitowymi, a zaburzenia widzenia wystąpiły u 61% (wszystkie stopnia 1 lub 2, z wyjątkiem jednego zaburzenia nerwu wzrokowego związanego z krótkowzrocznością stopnia 3, obecnego już na początku). Neutropenia była najczęstszą reakcją stopnia 3 lub 4.

Badania interakcji przeprowadzono u dorosłych.

• Silne inhibitory CYP3A (atazanawir, rytonawir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna): ketokonazol zwiększył ekspozycję na kryzotynib (AUC) po pojedynczej dawce około 3,2-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie; itrakonazol w stanie stacjonarnym zwiększył AUC 1,6-krotnie, a Cmax 1,3-krotnie. Należy unikać tego połączenia, chyba że korzyść przewyższa ryzyko, a wtedy ściśle monitorować zdarzenia niepożądane.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A (na przykład diltiazem, werapamil): symulacje przewidywały zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym o 17%; stosować ostrożnie.
• Induktory CYP3A: należy unikać silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4. Ziele dziurawca może zmniejszać stężenia kryzotynibu i należy go unikać.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: unikać jednoczesnego stosowania.
• Leki powodujące bradykardię (beta-adrenolityki, antagoniści wapnia niebędący pochodnymi dihydropirydyny, tacy jak werapamil i diltiazem, klonidyna, digoksyna): w miarę możliwości unikać z powodu ryzyka objawowej bradykardii.
• Leki wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: unikać połączenia (patrz Wydłużenie odstępu QT poniżej).
• Grejpfrut i sok grejpfrutowy: mogą zwiększać stężenia kryzotynibu i należy ich unikać.
• Inne interakcje, w tym wpływ kryzotynibu na substraty CYP2B6, CYP3A i UGT, opisano w punkcie 4.5 SmPC.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyboru pacjentów potrzebny jest zwalidowany test na ALK lub ROS1: status ALK-dodatniego NDRP, ROS1-dodatniego NDRP, ALK-dodatniego ALCL lub ALK-dodatniego IMT musi zostać ustalony przed rozpoczęciem leczenia w laboratoriach o udokumentowanej biegłości w stosowanej technologii.

Dorośli z zaawansowanym ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP

• 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły, w postaci kapsułek twardych.

Pacjenci pediatryczni z ALK-dodatnim ALCL lub IMT

• Dawka początkowa: 280 mg/m² doustnie dwa razy na dobę do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, ustalana na podstawie powierzchni ciała (BSA). Moce kapsułek łączy się w zależności od potrzeb. Dzieci są leczone pod nadzorem osoby dorosłej.
• BSA 1,34 m² lub więcej (kapsułki twarde): BSA 1,34–1,51 m², 400 mg dwa razy na dobę (2 × 200 mg), 800 mg na dobę; BSA 1,52–1,69 m², 450 mg dwa razy na dobę (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg na dobę; BSA 1,70 m² lub więcej, 500 mg dwa razy na dobę (2 × 250 mg), 1000 mg na dobę.
• BSA od 0,38 do 1,33 m² (granulat w kapsułkach do otwierania, 20, 50 i 150 mg; nie więcej niż 4 kapsułki na dawkę), dwa razy na dobę:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• Dawka dla BSA poniżej 0,38 m² nie została ustalona.
• Leczenie wspomagające: zaleca się leki przeciwwymiotne przed leczeniem i w jego trakcie, ze standardowymi lekami przeciwwymiotnymi i przeciwbiegunkowymi w razie toksyczności żołądkowo-jelitowej oraz nawodnieniem, wyrównaniem elektrolitów i wsparciem żywieniowym według wskazań.

Sposób przyjmowania

• Kapsułki twarde: połykane w całości, najlepiej popijane wodą; nie wolno ich rozgniatać, rozpuszczać ani otwierać.
• Granulat w kapsułkach do otwierania: nie należy go żuć, rozgniatać ani posypywać nim jedzenia. Otoczki kapsułki się nie połyka. Trzymać kapsułkę tak, aby nadrukowany napis „Pfizer” znajdował się u góry, i postukać w nią, aby granulat zgromadził się w dolnej połowie; delikatnie ścisnąć dół, obrócić górną i dolną część w przeciwnych kierunkach i rozdzielić. Zawartość wysypać bezpośrednio do ust pacjenta lub do suchego przyrządu do dawkowania (łyżki lub kubeczka do leków), a następnie do ust, postukując w kapsułkę, aby podać cały granulat. Jeśli nie można przyjąć całej dawki naraz, podaje się ją w porcjach, popijając po każdej porcji wystarczającą ilością wody, aby upewnić się, że wszystko zostało połknięte. Ulotka zawiera piktogramy.
• Obie postacie można przyjmować po posiłku lub na czczo. Należy unikać grejpfruta lub soku grejpfrutowego oraz ziela dziurawca.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni, chyba że do następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin — wtedy należy ją pominąć. Nigdy nie wolno przyjmować dwóch dawek naraz w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacje dawki

• Dorośli, poziomy dawki (od 250 mg dwa razy na dobę): pierwsze zmniejszenie do 200 mg dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie do 250 mg raz na dobę; trwale odstawić, jeśli 250 mg raz na dobę nie jest tolerowane.
• Dorośli, toksyczność hematologiczna (z wyjątkiem limfopenii, chyba że wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, takimi jak zakażenie oportunistyczne): stopień 3, wstrzymać do uzyskania stopnia 2 lub niższego i wznowić w tej samej dawce; stopień 4, wstrzymać do uzyskania stopnia 2 lub niższego i wznowić w następnej niższej dawce. Jeśli stopień 4 wystąpi ponownie, po ustąpieniu wznowić w dawce 250 mg raz na dobę, a w razie kolejnego nawrotu trwale odstawić.
• Dorośli, inna toksyczność: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 przy bilirubinie stopnia 1 lub niższego: wstrzymać do uzyskania stopnia 1 lub wartości wyjściowej, wznowić w dawce 250 mg raz na dobę i zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę, jeśli jest tolerowane. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia od 2 do 4 ze zwiększeniem stężenia bilirubiny stopnia od 2 do 4 (bez cholestazy lub hemolizy): trwale odstawić. ILD/pneumonitis dowolnego stopnia: wstrzymać w przypadku podejrzenia, trwale odstawić, jeśli jest związana z leczeniem. Wydłużenie QTc stopnia 3: wstrzymać do uzyskania stopnia 1 lub niższego, skorygować elektrolity, wznowić w następnej niższej dawce; stopień 4: trwale odstawić. Objawowa bradykardia (stopnia 2 lub 3): wstrzymać do uzyskania stopnia 1 lub niższego albo częstości akcji serca 60 lub wyższej, przejrzeć leki, które mogą się do niej przyczyniać, a następnie wznowić w poprzedniej dawce, jeśli lek przyczyniający się został odstawiony lub zmodyfikowany, w przeciwnym razie w dawce zmniejszonej. Bradykardia zagrażająca życiu (stopnia 4): trwale odstawić, chyba że zostanie znaleziony i odstawiony lek przyczyniający się, a wtedy wznowić w dawce 250 mg raz na dobę przy częstym monitorowaniu (trwale odstawić w razie nawrotu). Utrata wzroku stopnia 4: odstawić na czas oceny.
• Pediatryczne poziomy dawki (dwa razy na dobę; trwale odstawić, jeśli nie jest tolerowane po 2 zmniejszeniach). Kapsułki twarde: BSA 1,34–1,69 m², 250 mg, następnie 200 mg; BSA 1,70 m² lub więcej, 400 mg, następnie 250 mg. Granulat (pierwsze, następnie drugie zmniejszenie): 0,38–0,46 m², 90 mg, następnie 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg, następnie 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg, następnie 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg, następnie 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg, następnie 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg, następnie 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg, następnie 200 mg.
• Pediatryczna toksyczność hematologiczna: morfologię krwi z rozmazem sprawdza się co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co najmniej raz w miesiącu. Neutropenia stopnia 4: wstrzymać do uzyskania stopnia 2 lub niższego i wznowić w następnej niższej dawce; trwałe odstawienie w przypadku nawrotu powikłanego neutropenią z gorączką lub zakażeniem (niepowikłany nawrót można zakończyć trwałym odstawieniem lub postępować przez wstrzymanie i zmniejszenie dawki). Małopłytkowość stopnia 3 z krwawieniem lub niedokrwistość stopnia 3: wstrzymać do uzyskania stopnia 2 lub niższego i wznowić w tej samej dawce; stopień 4: wstrzymać, wznowić w następnej niższej dawce i trwale odstawić w razie nawrotu.
• Pediatryczna inna toksyczność: obowiązują te same zasady dotyczące wątroby, ILD i QTc jak u dorosłych (przy QTc stopnia 3 wznowić, gdy QTc spadnie poniżej 481 ms lub wróci do wartości wyjściowej). W objawowej bradykardii wznowić, gdy czynność serca w spoczynku wróci do normy dla wieku (1 rok do poniżej 2 lat, 91 uderzeń na minutę lub więcej; 2 do 3 lat, 82; 4 do 5 lat, 72; 6 do 8 lat, 64; powyżej 8 lat, 60). Nudności stopnia 3 lub wymioty lub biegunka stopnia 3 lub 4 mimo maksymalnego leczenia: wstrzymać do ustąpienia, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki. Utrata wzroku stopnia 3 lub 4: wstrzymać do czasu oceny i trwale odstawić, jeśli nie znaleziono innej przyczyny.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby (dorośli): łagodne (AspAT powyżej GGN i bilirubina na poziomie GGN lub niższa albo bilirubina do 1,5 × GGN): bez zmiany dawki początkowej. Umiarkowane (bilirubina powyżej 1,5 do 3 × GGN): 200 mg dwa razy na dobę. Ciężkie (bilirubina powyżej 3 × GGN): 250 mg raz na dobę. Dzieci: przy umiarkowanych zaburzeniach rozpoczyna się od pierwszego poziomu zmniejszenia dawki dla ich BSA, a przy ciężkich od drugiego.
• Zaburzenia czynności nerek (dorośli): bez dostosowania dawki w łagodnych (klirens kreatyniny 60 do poniżej 90 ml/min) lub umiarkowanych (30 do poniżej 60 ml/min) zaburzeniach. Ciężkie (poniżej 30 ml/min) niewymagające dializy: 250 mg raz na dobę, co można zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę po co najmniej 4 tygodniach, jeśli jest tolerowane. Dzieci: przy ciężkich zaburzeniach rozpoczyna się od drugiego poziomu zmniejszenia dawki i po co najmniej 4 tygodniach można przejść do pierwszego.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki początkowej.
• Stosowanie u dzieci: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP nie zostały ustalone. W ALCL zostały ustalone od 3 do poniżej 18 lat, a w IMT od 2 do poniżej 18 lat; brak danych dla ALCL poniżej 3 lat i IMT poniżej 2 lat.

Oznaczanie ALK i ROS1

Należy stosować dobrze zwalidowaną i rzetelną metodę, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano polekową hepatotoksyczność, u dorosłych także zakończoną zgonem. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą sprawdza się co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc i według wskazań klinicznych, częściej po zwiększeniach stopnia 2, 3 lub 4.

Śródmiąższowa choroba płuc/pneumonitis

Może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem ILD/pneumonitis. Pacjentów z objawami płucnymi monitoruje się, leczenie wstrzymuje się w razie podejrzenia, a kryzotynib odstawia się trwale, jeśli po wykluczeniu innych przyczyn rozpozna się ILD/pneumonitis związaną z leczeniem.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie QTc może zwiększać ryzyko komorowych tachyarytmii (takich jak torsade de pointes) lub nagłej śmierci. Przed rozpoczęciem leczenia ocenia się korzyści i ryzyko u pacjentów z bradykardią, z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub predyspozycją do niego, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT, z istotną chorobą serca lub zaburzeniami elektrolitowymi. EKG i elektrolity (wapń, magnez, potas) sprawdza się jak najbliżej pierwszej dawki, a następnie okresowo, zwłaszcza przy wymiotach, biegunce, odwodnieniu lub zaburzeniach czynności nerek. Jeśli QTc wzrośnie o 60 ms lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową, ale pozostanie poniżej 500 ms, kryzotynib się wstrzymuje i konsultuje się kardiologa; przy 500 ms lub więcej konieczna jest natychmiastowa porada kardiologa.

Bradykardia i niewydolność serca

• Bradykardia: zgłaszana u 13% dorosłych i 17% dzieci z ALCL lub IMT. Może wystąpić objawowa bradykardia (omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie), a pełny wpływ na czynność serca może ujawnić się dopiero po kilku tygodniach leczenia. Czynność serca i ciśnienie tętnicze monitoruje się regularnie; w bezobjawowej bradykardii nie jest potrzebna zmiana dawki.
• Niewydolność serca: u dorosłych zgłaszano przypadki ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem. Pacjentów monitoruje się pod kątem duszności, obrzęków i szybkiego przyrostu masy ciała z powodu zatrzymania płynów oraz rozważa się przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia.

Neutropenia i leukopenia

Neutropenia stopnia 3 lub 4 była bardzo częsta u dorosłych (12%) i u dzieci z ALCL lub IMT (68%); leukopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 3% dorosłych i 24% dzieci. Morfologię krwi z rozmazem monitoruje się, częściej w razie nieprawidłowości stopnia 3 lub 4, gorączki lub zakażenia.

Perforacja przewodu pokarmowego i działania dotyczące nerek

• Perforacja: po wprowadzeniu do obrotu wystąpiły przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka (na przykład z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego lub przyjmujących leki o rozpoznanym ryzyku perforacji); w razie jej wystąpienia kryzotynib odstawia się, a pacjentom zaleca się szybkie zgłoszenie się po pomoc przy pierwszych objawach.
• Nerki: u dorosłych obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie klirensu kreatyniny, niewydolność nerek (w tym przypadki zakończone zgonem i wymagające hemodializy) oraz hiperkaliemię stopnia 4. Czynność nerek monitoruje się na początku i w trakcie leczenia, zwłaszcza przy czynnikach ryzyka lub wcześniejszych zaburzeniach czynności nerek. U pacjentów, u których rozwijają się torbiele nerek, należy rozważyć okresowe badania obrazowe i badanie moczu.

Działania dotyczące narządu wzroku

Jako możliwe przyczyny utraty wzroku zgłaszano zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. Dzieci z ALCL lub IMT wymagają badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia, kontroli obejmującej siatkówkę w ciągu 1 miesiąca, następnie co 3 miesiące oraz przy każdym nowym objawie wzrokowym. W zaburzeniach stopnia 2 objawy się monitoruje i zgłasza okuliście oraz rozważa się zmniejszenie dawki; w stopniu 3 lub 4 kryzotynib się wstrzymuje do czasu oceny. U każdego pacjenta z nową ciężką utratą wzroku (najlepsza skorygowana ostrość wzroku poniżej 6/60 w jednym lub obu oczach) leczenie się przerywa i przeprowadza pełną ocenę okulistyczną.

Nadwrażliwość na światło

Pacjenci powinni unikać długotrwałej ekspozycji na słońce, a na zewnątrz stosować odzież ochronną lub preparat z filtrem przeciwsłonecznym.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa u dzieci

Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność żołądkowo-jelitową u dzieci z ALCL lub IMT (wymioty u 95%, biegunka u 85%). Leki przeciwwymiotne stosuje się przed leczeniem i w jego trakcie, w razie potrzeby z lekami przeciwbiegunkowymi, nawodnieniem i wsparciem żywieniowym.

NDRP o histologii innej niż gruczolakorak

Informacje dotyczące ALK-dodatniego i ROS1-dodatniego NDRP o histologii innej niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego, są ograniczone.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Stosuje się odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu.
• Ciąża: kryzotynib może powodować uszkodzenie płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży, pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kryzotynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; matki powinny unikać karmienia piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: dane niekliniczne wskazują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona, a zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

Sód i sacharoza

Każda kapsułka twarda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo nie zawiera sodu. Kapsułki z granulatem zawierają sacharozę (6 mg, 14 mg i 43 mg w kapsułkach po 20 mg, 50 mg i 150 mg); pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Xalkori wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność, ponieważ może wystąpić objawowa bradykardia (omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie), zaburzenia widzenia lub zmęczenie.

• Kapsułki twarde (200 mg, 250 mg): brak specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w butelkach z HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierających 60 kapsułek lub w blistrach z folii PVC po 10 kapsułek (pudełko po 60).
• Granulat w kapsułkach do otwierania (20 mg, 50 mg, 150 mg): przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Dostarczany jest w butelkach z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi i uszczelnieniem indukcyjnym, zawierających 60 kapsułek.
• Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Kapsułki twarde (200 mg i 250 mg): 4 lata. Granulat w kapsułkach do otwierania (20 mg, 50 mg i 150 mg): 2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalisty doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Xalkori przyjmuje się w domu, przez pacjenta lub, u dzieci, przez opiekuna pod nadzorem osoby dorosłej, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.