Кризотиніб

Кризотиніб — селективний низькомолекулярний інгібітор рецепторної тирозинкінази кінази анапластичної лімфоми (ALK) та її онкогенних варіантів (подій злиття ALK та окремих мутацій ALK). Він також інгібує рецепторні тирозинкінази рецептора фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) та Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Механізм дії

• Інгібування кіназ: кризотиніб пригнічував кіназну активність ALK, ROS1 та c-Met залежно від концентрації в біохімічних тестах і пригнічував фосфорилювання в клітинних тестах.
• Вплив на пухлинні клітини: він зупиняв ріст і спричиняв апоптоз у пухлинних клітинних лініях зі злиттям ALK (зокрема EML4-ALK і NPM-ALK), злиттям ROS1 або ампліфікацією гена ALK чи MET.
• Тваринні моделі: у мишей він мав виражену дозозалежну протипухлинну активність щодо ксенотрансплантатів, що експресують білки злиття ALK, і ксенотрансплантатів, генетично модифікованих для експресії основних людських варіантів злиття ROS1, що корелювало з пригніченням фосфорилювання ALK або ROS1 у пухлинах.
• Клітинні лінії лімфоми: у двох клітинних лініях, отриманих з АВКЛ і несучих NPM-ALK, він спричиняв апоптоз, а в одній з них пригнічував проліферацію та ALK-опосередковану передачу сигналу в клінічно досяжних концентраціях.
• Активний метаболіт (DrugBank): виявлено один активний метаболіт (PF-06260182, два діастереомери); in vitro він приблизно у 3–8 разів менш активний, ніж кризотиніб, щодо ALK і у 2,5–4 рази менш активний щодо c-Met.

Фармакокінетика

• Всмоктування (тверді капсули): після одноразової дози натще максимальні концентрації досягаються через 4–6 годин (медіана); рівноважний стан досягається протягом 15 днів при прийомі двічі на добу. Абсолютна біодоступність становить 43 % після одноразової дози 250 мг. Жирна їжа знижувала AUC і Cmax приблизно на 14 %, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Всмоктування (гранули в капсулах для розкриття): біоеквівалентні капсулам натще. Жирна висококалорійна їжа знижувала AUC і Cmax приблизно на 15 % і 23 %; їх також можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані — 1 772 л після внутрішньовенної дози, що свідчить про широкий розподіл у тканинах; зв’язування з білками плазми in vitro — 91 %, незалежне від концентрації. Кризотиніб є субстратом P-глікопротеїну in vitro.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4/5. Основні шляхи — окиснення піперидинового кільця до лактаму кризотинібу та O-деалкілування з подальшою кон’югацією 2-ї фази. In vitro кризотиніб є часозалежним інгібітором CYP2B6 і CYP3A та слабким інгібітором UGT1A1 і UGT2B7; клінічні взаємодії через CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 або 2D6 малоймовірні.
• Виведення (DrugBank): термінальний період напіввиведення близько 42 годин після одноразової дози; уявний кліренс близько 60 л/год у рівноважному стані (близько 100 л/год після одноразової дози, можливо, через автоінгібування CYP3A). Після прийому радіоактивно міченої дози 250 мг у здорових добровольців 63 % виявлено в калі (53 % у незміненому вигляді) і 22 % у сечі (2,3 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: легка або помірна ниркова недостатність суттєво не змінювала експозицію в рівноважному стані; при тяжкій нирковій недостатності концентрації можуть підвищуватися. Печінкова недостатність розглядається в розділі «Застосування та дозування». DrugBank додає, що вік, стать та етнічна належність не мали клінічно значущого впливу, а у пацієнтів віком до 18 років вища маса тіла асоціювалася з нижчою експозицією.

Xalkori показаний як монотерапія при:

• ALK-позитивному поширеному НДРЛ, перша лінія: терапія першої лінії у дорослих з ALK-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ).
• ALK-позитивному поширеному НДРЛ, раніше лікованому: лікування дорослих з раніше лікованим ALK-позитивним поширеним НДРЛ.
• ROS1-позитивному поширеному НДРЛ: лікування дорослих з ROS1-позитивним поширеним НДРЛ.
• ALK-позитивній АВКЛ у дітей: лікування дітей (вік ≥1 року та молодше 18 років) з рецидивуючою або рефрактерною системною ALK-позитивною анапластичною великоклітинною лімфомою (АВКЛ).
• ALK-позитивній ЗМП у дітей: лікування дітей (вік ≥1 року та молодше 18 років) з рецидивуючою або рефрактерною неоперабельною ALK-позитивною запальною міофібробластичною пухлиною (ЗМП).

• Гіперчутливість до кризотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У дорослих (1 722 пацієнти з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДРЛ, які приймали 250 мг двічі на добу) найтяжчими реакціями були гепатотоксичність, інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт, нейтропенія та подовження інтервалу QT. Найчастішими (25 % і більше) були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки, запор, підвищення активності трансаміназ, втома, зниження апетиту, запаморочення та нейропатія. Нейтропенія (11 %), підвищення активності трансаміназ (7 %), блювання (5 %) і нудота (4 %) були найчастішими причинами переривання лікування, а підвищення активності трансаміназ (4 %) і нейтропенія (3 %) — зниження дози. Небажані явища будь-якої причини призвели до остаточного припинення лікування у 18 % пацієнтів; найчастішими були ІЗЛ і підвищення активності трансаміназ (по 1 %).

Дорослі з НДРЛ (частота вказана в дужках):

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія (22 %), анемія (15 %), лейкопенія (15 %); зниження апетиту (30 %); нейропатія (25 %), дисгевзія (21 %); порушення зору (63 %); запаморочення (26 %), брадикардія (13 %); блювання (51 %), діарея (54 %), нудота (57 %), запор (43 %), біль у животі (21 %); підвищення активності трансаміназ (32 %); висип (13 %); набряки (47 %), втома (30 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпофосфатемія (6 %); серцева недостатність (1 %), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (4 %), синкопе (3 %); інтерстиціальне захворювання легень (3 %); езофагіт (2 %), диспепсія (8 %); підвищення лужної фосфатази в крові (7 %); кіста нирки (3 %), підвищення креатиніну в крові (8 %); зниження тестостерону в крові (2 %).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): перфорація шлунково-кишкового тракту, печінкова недостатність, фоточутливість, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, підвищення креатинфосфокінази в крові (усі менше 1 %).

Окремі реакції у дорослих:

• Гепатотоксичність: летальне лікарське ураження печінки виникло у 0,1 % пацієнтів; підвищення АЛТ або АСТ 3-го або 4-го ступеня — у 11 % і 6 %. Підвищення зазвичай з’являється протягом перших 2 місяців (медіана часу до початку — 23 дні при 1-му або 2-му ступені, 43 дні при 3-му або 4-му ступені) і було загалом оборотним при перериванні лікування.
• ІЗЛ/пневмоніт: 3 % пацієнтів, 3-го або 4-го ступеня — у 1 %, з летальним наслідком — менше ніж у 1 %; як правило, протягом 3 місяців після початку лікування.
• Подовження інтервалу QT: QTcF 500 мс або більше у 2,1 % пацієнтів, яким проводили ЕКГ після вихідної, та підвищення на 60 мс або більше від вихідного рівня у 5,0 %.
• Порушення зору: 63 %, з них 95 % легкого ступеня; переважно погіршення зору, фотопсія, нечіткість зору та плаваючі помутніння склоподібного тіла, що зазвичай починаються протягом першого тижня. Дефект поля зору 4-го ступеня з втратою зору зареєстровано у 4 пацієнтів (0,2 %).
• Шлунково-кишкові ефекти: нудота й блювання починаються через 3 дні (медіана) і стають рідшими через 3 тижні; діарея та запор починаються через 13 і 17 днів (медіана). Відзначалася перфорація шлунково-кишкового тракту, зокрема випадки з летальним наслідком після виходу на ринок.
• Інше: складні кісти нирок у 3 % (у деяких — з локальним кістозним проростанням за межі нирки); нейтропенія 3-го або 4-го ступеня у 12 % (медіана часу до початку — 89 днів), фебрильна нейтропенія менше ніж у 0,5 %.

Педіатричні пацієнти (аналіз безпеки у 110 дітей віком від 1 року та молодше 18 років з різними типами пухлин, з яких 41 з ALK-позитивною АВКЛ або ЗМП): профіль загалом відповідав такому у дорослих. Нейтропенія, лейкопенія та діарея 3-го або 4-го ступеня траплялися щонайменше на 10 % частіше, ніж у дорослих з НДРЛ.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія (71 %), лейкопенія (63 %), анемія (52 %), тромбоцитопенія (21 %); гіпофосфатемія (30 %), зниження апетиту (39 %); нейропатія (26 %), дисгевзія (10 %); порушення зору (44 %); брадикардія (14 %), запаморочення (16 %); блювання (77 %), діарея (69 %), нудота (71 %), запор (31 %), диспепсія (10 %), біль у животі (43 %); підвищення активності трансаміназ (87 %), підвищення лужної фосфатази в крові (19 %); підвищення креатиніну в крові (45 %); набряки (20 %), втома (46 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (4 %), езофагіт (4 %), висип (3 %).

У 41 дитини з АВКЛ або ЗМП найчастішими шлунково-кишковими явищами були блювання (95 %), діарея (85 %) та нудота (83 %), а порушення зору відзначено у 61 % (усі 1-го або 2-го ступеня, крім одного порушення зорового нерва 3-го ступеня при міопії, яке вже було наявне на початку). Нейтропенія була найчастішою реакцією 3-го або 4-го ступеня.

Дослідження взаємодій проводили у дорослих.

• Сильні інгібітори CYP3A (атазанавір, ритонавір, кобіцистат, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, еритроміцин): кетоконазол підвищував експозицію кризотинібу (AUC) після одноразової дози приблизно у 3,2 раза, а Cmax — у 1,4 раза; ітраконазол у рівноважному стані підвищував AUC у 1,6 раза, а Cmax — у 1,3 раза. Комбінації слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик, і в такому разі необхідно ретельно спостерігати за небажаними явищами.
• Помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем, верапаміл): моделювання передбачило підвищення AUC у рівноважному стані на 17 %; застосовувати з обережністю.
• Індуктори CYP3A: слід уникати сильних і помірних індукторів CYP3A4. Звіробій може знижувати концентрації кризотинібу, тому його слід уникати.
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом: уникати одночасного застосування.
• Засоби, що спричиняють брадикардію (бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів недигідропіридинового ряду, такі як верапаміл і дилтіазем, клонідин, дигоксин): за можливості уникати через ризик симптомної брадикардії.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, та антиаритмічні засоби: уникати комбінації (див. «Подовження інтервалу QT» нижче).
• Грейпфрут і грейпфрутовий сік: можуть підвищувати концентрації кризотинібу, тому їх слід уникати.
• Інші взаємодії, зокрема вплив кризотинібу на субстрати CYP2B6, CYP3A та UGT, описано в розділі 4.5 SmPC.

Лікування повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Для відбору пацієнтів потрібен валідований тест на ALK або ROS1: ALK-позитивний статус НДРЛ, ROS1-позитивний статус НДРЛ, ALK-позитивний статус АВКЛ або ALK-позитивний статус ЗМП має бути встановлений до початку лікування в лабораторіях з підтвердженою компетентністю в застосовуваній технології.

Дорослі з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДРЛ

• 250 мг двічі на добу (500 мг на добу), безперервно, у вигляді твердих капсул.

Діти з ALK-позитивною АВКЛ або ЗМП

• Початкова доза: 280 мг/м² перорально двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності, визначається за площею поверхні тіла (ППТ). Дозування капсул комбінують за потреби. Діти отримують лікування під наглядом дорослого.
• ППТ 1,34 м² або більше (тверді капсули): ППТ 1,34–1,51 м² — 400 мг двічі на добу (2 × 200 мг), 800 мг на добу; ППТ 1,52–1,69 м² — 450 мг двічі на добу (1 × 200 мг + 1 × 250 мг), 900 мг на добу; ППТ 1,70 м² або більше — 500 мг двічі на добу (2 × 250 мг), 1 000 мг на добу.
• ППТ від 0,38 до 1,33 м² (гранули в капсулах для розкриття, 20, 50 і 150 мг; не більше 4 капсул на дозу), двічі на добу:
  • 0,38–0,46 м²: 120 мг (1 × 20 мг + 2 × 50 мг)
  • 0,47–0,51 м²: 140 мг (2 × 20 мг + 2 × 50 мг)
  • 0,52–0,61 м²: 150 мг (1 × 150 мг)
  • 0,62–0,80 м²: 200 мг (1 × 50 мг + 1 × 150 мг)
  • 0,81–0,97 м²: 250 мг (2 × 50 мг + 1 × 150 мг)
  • 0,98–1,16 м²: 300 мг (2 × 150 мг)
  • 1,17–1,33 м²: 350 мг (1 × 50 мг + 2 × 150 мг)
• Доза при ППТ менше 0,38 м² не встановлена.
• Підтримувальна терапія: рекомендуються протиблювотні засоби до та під час лікування, при шлунково-кишковій токсичності — стандартні протиблювотні та протидіарейні засоби, а також гідратація, корекція електролітів і нутритивна підтримка за показаннями.

Спосіб прийому

• Тверді капсули: ковтають цілими, бажано запиваючи водою; не подрібнюють, не розчиняють і не розкривають.
• Гранули в капсулах для розкриття: не жують, не подрібнюють і не посипають ними їжу. Оболонку капсули не ковтають. Тримайте капсулу так, щоб надрукований напис «Pfizer» був угорі, і постукайте по ній, щоб гранули зібралися в нижній половині; злегка стисніть нижню частину, поверніть верхню й нижню частини в протилежних напрямках і роз’єднайте їх. Висипте вміст безпосередньо в рот пацієнту або в сухий дозувальний пристрій (ложку чи мірний стаканчик), а потім у рот, постукуючи по капсулі, щоб було дано всі гранули. Якщо всю дозу неможливо прийняти одразу, її дають порціями, запиваючи кожну порцію достатньою кількістю води, щоб переконатися, що все проковтнуто. У листку-вкладці є піктограми.
• Обидві форми можна приймати після їжі або натще. Слід уникати грейпфрута чи грейпфрутового соку та звіробою.

Пропущена доза

Пропущену дозу приймають, щойно про неї згадали, якщо тільки наступну дозу не потрібно прийняти менш ніж через 6 годин — у такому разі пропущену дозу пропускають. Ніколи не приймайте дві дози одночасно, щоб надолужити пропущену.

Корекція дози

• Дорослі, ступені зниження дози (від 250 мг двічі на добу): перше зниження — 200 мг двічі на добу; друге зниження — 250 мг один раз на добу; остаточно припинити лікування, якщо 250 мг один раз на добу не переноситься.
• Дорослі, гематологічна токсичність (крім лімфопенії, якщо вона не пов’язана з клінічними явищами, наприклад опортуністичною інфекцією): 3-й ступінь — призупинити до зниження до 2-го ступеня або нижче та відновити в попередній дозі; 4-й ступінь — призупинити до зниження до 2-го ступеня або нижче та відновити в наступній нижчій дозі. Якщо 4-й ступінь повторюється, після відновлення поновити прийом у дозі 250 мг один раз на добу, а при ще одному повторенні остаточно припинити лікування.
• Дорослі, інша токсичність: підвищення АЛТ або АСТ 3-го або 4-го ступеня при білірубіні 1-го ступеня або нижче: призупинити до зниження до 1-го ступеня або вихідного рівня, відновити в дозі 250 мг один раз на добу та за переносимості підвищити до 200 мг двічі на добу. Підвищення АЛТ або АСТ 2–4-го ступеня при підвищенні білірубіну 2–4-го ступеня (без холестазу та гемолізу): остаточно припинити лікування. ІЗЛ/пневмоніт будь-якого ступеня: призупинити при підозрі, остаточно припинити, якщо пов’язаний з лікуванням. Подовження QTc 3-го ступеня: призупинити до зниження до 1-го ступеня або нижче, скоригувати електроліти, відновити в наступній нижчій дозі; 4-й ступінь: остаточно припинити лікування. Симптомна брадикардія (2-го або 3-го ступеня): призупинити до зниження до 1-го ступеня або нижче чи до частоти серцевих скорочень 60 або вище, переглянути препарати, які можуть сприяти брадикардії, потім відновити в попередній дозі, якщо препарат, що сприяв, було скасовано або скориговано, в інших випадках — у зниженій дозі. Життєзагрозна брадикардія (4-го ступеня): остаточно припинити лікування, якщо тільки не знайдено й не скасовано препарат, що сприяє; у такому разі відновити в дозі 250 мг один раз на добу з частим спостереженням (при повторенні остаточно припинити). Втрата зору 4-го ступеня: припинити прийом на час обстеження.
• Ступені зниження дози у дітей (двічі на добу; остаточно припинити, якщо не переноситься після 2 знижень). Тверді капсули: ППТ 1,34–1,69 м² — 250 мг, потім 200 мг; ППТ 1,70 м² або більше — 400 мг, потім 250 мг. Гранули (перше, потім друге зниження): 0,38–0,46 м² — 90 мг, потім 70 мг; 0,47–0,51 м² — 100 мг, потім 80 мг; 0,52–0,61 м² — 120 мг, потім 90 мг; 0,62–0,80 м² — 150 мг, потім 120 мг; 0,81–0,97 м² — 200 мг, потім 150 мг; 0,98–1,16 м² — 220 мг, потім 170 мг; 1,17–1,33 м² — 250 мг, потім 200 мг.
• Гематологічна токсичність у дітей: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою проводять щотижня протягом першого місяця, а надалі щонайменше щомісяця. Нейтропенія 4-го ступеня: призупинити до зниження до 2-го ступеня або нижче та відновити в наступній нижчій дозі; остаточне припинення при повторенні, ускладненому фебрильною нейтропенією або інфекцією (неускладнене повторення може призвести до остаточного припинення або коригуватися призупиненням і зниженням дози). Низька кількість тромбоцитів 3-го ступеня з кровотечею або анемія 3-го ступеня: призупинити до зниження до 2-го ступеня або нижче та відновити в попередній дозі; 4-й ступінь: призупинити, відновити в наступній нижчій дозі й остаточно припинити при повторенні.
• Інша токсичність у дітей: діють ті самі правила щодо печінки, ІЗЛ і QTc, що й у дорослих (при подовженні QTc 3-го ступеня відновити лікування, коли QTc стане нижче 481 мс або повернеться до вихідного рівня). При симптомній брадикардії відновити лікування, коли частота серцевих скорочень у спокої повернеться до норми для віку (від 1 року до 2 років — 91 уд/хв або вище; 2–3 роки — 82; 4–5 років — 72; 6–8 років — 64; старше 8 років — 60). Нудота 3-го ступеня або блювання чи діарея 3-го або 4-го ступеня, незважаючи на максимальну медикаментозну терапію: призупинити до розв’язання, потім відновити на наступному нижчому рівні дози. Втрата зору 3-го або 4-го ступеня: призупинити до обстеження й остаточно припинити лікування, якщо іншу причину не знайдено.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність (дорослі): легка (АСТ вище ВМН і білірубін на рівні ВМН або нижче чи білірубін до 1,5 × ВМН): зміни початкової дози не потрібно. Помірна (білірубін вище 1,5 і до 3 × ВМН): 200 мг двічі на добу. Тяжка (білірубін вище 3 × ВМН): 250 мг один раз на добу. Діти: при помірній недостатності починають з першого рівня зниження дози для їхньої ППТ, при тяжкій — з другого.
• Ниркова недостатність (дорослі): корекція не потрібна при легкій (кліренс креатиніну від 60 до менше 90 мл/хв) або помірній (від 30 до менше 60 мл/хв) недостатності. Тяжка (менше 30 мл/хв), що не потребує діалізу: 250 мг один раз на добу, за переносимості через щонайменше 4 тижні дозу можна підвищити до 200 мг двічі на добу. Діти: при тяжкій недостатності починають з другого рівня зниження дози, і через щонайменше 4 тижні можна перейти на перший.
• Особи літнього віку: корекції початкової дози не потрібно.
• Застосування у дітей: безпека та ефективність у дітей з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДРЛ не встановлені. При АВКЛ вони встановлені у віці від 3 років та молодше 18 років, а при ЗМП — від 2 років та молодше 18 років; даних щодо АВКЛ у віці молодше 3 років і щодо ЗМП у віці молодше 2 років немає.

Визначення ALK і ROS1

Необхідно використовувати добре валідований і надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про лікарську гепатотоксичність, у дорослих — зокрема з летальним наслідком. АЛТ, АСТ і загальний білірубін контролюють щотижня протягом перших 2 місяців, потім щомісяця та за клінічними показаннями, частіше — після підвищення 2-го, 3-го або 4-го ступеня.

Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт

Можуть розвиватися тяжкі, життєзагрозні або летальні ІЗЛ/пневмоніт. За пацієнтами з легеневими симптомами спостерігають, при підозрі лікування призупиняють, а кризотиніб остаточно скасовують, якщо після виключення інших причин діагностовано пов’язані з лікуванням ІЗЛ/пневмоніт.

Подовження інтервалу QT

Подовження QTc може підвищувати ризик шлуночкових тахіаритмій (таких як піруетна тахікардія, torsade de pointes) або раптової смерті. Перед початком лікування оцінюють користь і ризик у пацієнтів із брадикардією, подовженням QTc в анамнезі або схильністю до нього, які отримують антиаритмічні чи інші препарати, що подовжують інтервал QT, а також при значущому захворюванні серця або порушеннях електролітного балансу. ЕКГ і електроліти (кальцій, магній, калій) контролюють якомога ближче до першої дози та періодично, особливо при блюванні, діареї, зневодненні або порушенні функції нирок. Якщо QTc підвищується на 60 мс або більше від вихідного рівня, але залишається нижче 500 мс, кризотиніб призупиняють і консультуються з кардіологом; при 500 мс або більше негайно потрібна консультація кардіолога.

Брадикардія та серцева недостатність

• Брадикардія: відзначена у 13 % дорослих і 17 % дітей з АВКЛ або ЗМП. Може розвинутися симптомна брадикардія (синкопе, запаморочення, гіпотензія), а повний вплив на частоту серцевих скорочень може проявитися лише через кілька тижнів лікування. Частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск контролюють регулярно; при безсимптомній брадикардії зміна дози не потрібна.
• Серцева недостатність: у дорослих повідомлялося про тяжкі, життєзагрозні або летальні випадки. За пацієнтами спостерігають щодо задишки, набряків і швидкого збільшення маси тіла через затримку рідини та розглядають переривання, зниження дози або скасування лікування.

Нейтропенія та лейкопенія

Нейтропенія 3-го або 4-го ступеня була дуже частою у дорослих (12 %) і у дітей з АВКЛ або ЗМП (68 %); лейкопенія 3-го або 4-го ступеня відзначена у 3 % дорослих і 24 % дітей. Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою контролюють, частіше — при відхиленнях 3-го або 4-го ступеня, лихоманці або інфекції.

Перфорація шлунково-кишкового тракту та вплив на нирки

• Перфорація: після виходу на ринок відзначалися випадки з летальним наслідком. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів групи ризику (наприклад, з дивертикулітом в анамнезі, метастазами в шлунково-кишковому тракті або які отримують препарати з відомим ризиком перфорації); при її виникненні кризотиніб скасовують, а пацієнтам пояснюють, що при перших ознаках потрібно швидко звернутися по допомогу.
• Нирки: у дорослих спостерігалися підвищення креатиніну, зниження кліренсу креатиніну, ниркова недостатність (зокрема випадки з летальним наслідком і випадки, що потребували гемодіалізу) та гіперкаліємія 4-го ступеня. Функцію нирок контролюють на початку та під час лікування, особливо за наявності факторів ризику або ниркової недостатності в анамнезі. У пацієнтів, у яких розвиваються кісти нирок, слід розглянути періодичне проведення візуалізаційних досліджень та аналізу сечі.

Вплив на зір

Повідомлялося про атрофію зорового нерва та порушення зорового нерва як можливі причини втрати зору. Дітям з АВКЛ або ЗМП потрібен огляд очей до початку лікування, повторний огляд із дослідженням сітківки протягом 1 місяця, потім кожні 3 місяці та при будь-якому новому порушенні зору. При порушеннях 2-го ступеня симптоми спостерігають і повідомляють офтальмологу, розглядаючи зниження дози; при порушеннях 3-го або 4-го ступеня кризотиніб призупиняють до обстеження. У будь-якого пацієнта з новою тяжкою втратою зору (найкраща коригована гострота зору нижче 6/60 на одному або обох очах) лікування припиняють і проводять повне обстеження очей.

Фоточутливість

Пацієнтам слід уникати тривалого перебування на сонці та на відкритому повітрі користуватися захисним одягом або сонцезахисним засобом.

Шлунково-кишкова токсичність у дітей

Кризотиніб може спричиняти тяжку шлунково-кишкову токсичність у дітей з АВКЛ або ЗМП (блювання у 95 %, діарея у 85 %). Протиблювотні засоби застосовують до та під час лікування, за потреби з протидіарейними засобами, гідратацією та нутритивною підтримкою.

НДРЛ без аденокарциноми

Інформація про ALK-позитивний і ROS1-позитивний НДРЛ із гістологією, відмінною від аденокарциноми, зокрема плоскоклітинний рак, обмежена.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності під час лікування. Під час терапії та щонайменше 90 днів після її завершення використовують надійну контрацепцію.
• Вагітність: кризотиніб може завдавати шкоди плоду, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан матері не потребує лікування. Вагітних жінок, пацієнток, які завагітніли під час лікування, і чоловіків, які отримують лікування і чиї партнерки вагітні, слід поінформувати про небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають кризотиніб або його метаболіти в грудне молоко; матерям слід уникати годування груддю під час лікування.
• Фертильність: доклінічні дані дозволяють припустити, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена, і як чоловікам, так і жінкам слід до початку лікування проконсультуватися щодо збереження фертильності.

Натрій і сахароза

Кожна тверда капсула містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію. Капсули з гранулами містять сахарозу (6 мг, 14 мг і 43 мг у капсулах по 20 мг, 50 мг і 150 мг); пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази приймати їх не слід.

Вплив на керування транспортними засобами

Xalkori чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Слід дотримуватися обережності, оскільки можуть виникнути симптомна брадикардія (синкопе, запаморочення, гіпотензія), порушення зору або втома.

• Тверді капсули (200 мг, 250 мг): особливих умов зберігання не потрібно. Постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою по 60 капсул або в блістерах із ПВХ і фольги по 10 капсул (картонна пачка по 60).
• Гранули в капсулах для розкриття (20 мг, 50 мг, 150 мг): зберігати при температурі нижче 25 °C. Постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності з захищеною від дітей кришкою та індукційною мембраною по 60 капсул.
• Не всі розміри упаковок можуть бути в продажу.

Тверді капсули (200 мг і 250 мг): 4 роки. Гранули в капсулах для розкриття (20 мг, 50 мг і 150 мг): 2 роки.

Тільки за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Xalkori приймають удома — сам пацієнт або, у дітей, особа, що здійснює догляд, під наглядом дорослого, тому препарат постачається пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.