Crizotinib

Crizotinib is een selectieve remmer met een klein molecuul van de receptortyrosinekinase anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) en de oncogene varianten daarvan (ALK-fusiegebeurtenissen en geselecteerde ALK-mutaties). Het remt ook de receptortyrosinekinasen van de hepatocytengroeifactorreceptor (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) en Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Werkingsmechanisme

• Kinaseremming: crizotinib remde in biochemische assays de kinaseactiviteit van ALK, ROS1 en c-Met concentratieafhankelijk en remde in celgebaseerde assays de fosforylering.
• Effect op tumorcellen: het stopte de groei en induceerde apoptose in tumorcellijnen met ALK-fusies (waaronder EML4-ALK en NPM-ALK), ROS1-fusies of amplificatie van het ALK- of MET-gen.
• Diermodellen: bij muizen had het een duidelijke, dosisafhankelijke antitumoractiviteit tegen xenografts die ALK-fusie-eiwitten tot expressie brachten en tegen xenografts die waren gemodificeerd om belangrijke menselijke ROS1-fusies tot expressie te brengen, in correlatie met remming van de ALK- of ROS1-fosforylering in de tumoren.
• Lymfoomcellijnen: in twee van ALCL afgeleide cellijnen met NPM-ALK induceerde het apoptose en in een van beide remde het de proliferatie en ALK-gemedieerde signalering bij klinisch haalbare concentraties.
• Actieve metaboliet (DrugBank): er is één actieve metaboliet geïdentificeerd (PF-06260182, twee diastereomeren); in vitro is deze ongeveer 3- tot 8-voudig minder werkzaam dan crizotinib tegen ALK en 2,5- tot 4-voudig minder werkzaam tegen c-Met.

Farmacokinetiek

• Absorptie (harde capsules): na een enkelvoudige dosis in nuchtere toestand worden piekconcentraties bereikt na een mediaan van 4 tot 6 uur; steady state wordt bij tweemaal daagse dosering binnen 15 dagen bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt 43% na een enkelvoudige dosis van 250 mg. Een vetrijke maaltijd verlaagde de AUC en Cmax met ongeveer 14%, zodat de capsules met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Absorptie (granulaat in capsules om te openen): bio-equivalent met de capsules in nuchtere toestand. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagde de AUC en Cmax met ongeveer 15% en 23%; ook deze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Distributie: distributievolume bij steady state 1.772 l na een intraveneuze dosis, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie; in vitro 91% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie. Crizotinib is in vitro een substraat van P-glycoproteïne.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A4/5. De belangrijkste routes zijn oxidatie van de piperidinering tot crizotinib-lactam en O-dealkylering gevolgd door fase 2-conjugatie. In vitro is crizotinib een tijdsafhankelijke remmer van CYP2B6 en CYP3A en een zwakke remmer van UGT1A1 en UGT2B7; klinische interacties via CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 of 2D6 zijn onwaarschijnlijk.
• Eliminatie (DrugBank): terminale halfwaardetijd ongeveer 42 uur na een enkelvoudige dosis; schijnbare klaring ongeveer 60 l/u bij steady state (ongeveer 100 l/u na een enkelvoudige dosis, mogelijk door auto-inhibitie van CYP3A). Na een radioactief gemerkte dosis van 250 mg bij gezonde proefpersonen werd 63% teruggevonden in de feces (53% als onveranderd geneesmiddel) en 22% in de urine (2,3% onveranderd).
• Speciale populaties: lichte of matige nierfunctiestoornis veranderde de blootstelling bij steady state niet noemenswaardig; bij ernstige nierfunctiestoornis kunnen de concentraties stijgen. Leverfunctiestoornis wordt behandeld onder Toediening en dosering. DrugBank voegt toe dat leeftijd, geslacht en etniciteit geen klinisch significant effect hadden en dat bij patiënten jonger dan 18 jaar een hoger lichaamsgewicht geassocieerd was met een lagere blootstelling.

Xalkori is geïndiceerd als monotherapie voor:

• ALK-positieve gevorderde NSCLC, eerstelijns: eerstelijnsbehandeling van volwassenen met ALK-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
• ALK-positieve gevorderde NSCLC, eerder behandeld: behandeling van volwassenen met eerder behandelde ALK-positieve gevorderde NSCLC.
• ROS1-positieve gevorderde NSCLC: behandeling van volwassenen met ROS1-positieve gevorderde NSCLC.
• ALK-positieve ALCL bij kinderen: behandeling van pediatrische patiënten (leeftijd ≥1 tot jonger dan 18 jaar) met gerecidiveerd of refractair systemisch ALK-positief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL).
• ALK-positieve IMT bij kinderen: behandeling van pediatrische patiënten (leeftijd ≥1 tot jonger dan 18 jaar) met recidiverende of refractaire niet-reseceerbare ALK-positieve inflammatoire myofibroblastaire tumor (IMT).

• Overgevoeligheid voor crizotinib of voor een van de hulpstoffen.

Bij volwassenen (1.722 patiënten met ALK-positieve of ROS1-positieve gevorderde NSCLC die tweemaal daags 250 mg gebruikten) waren de ernstigste reacties hepatotoxiciteit, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, neutropenie en verlenging van het QT-interval. De meest voorkomende (25% of meer) waren visusstoornis, misselijkheid, diarree, braken, oedeem, obstipatie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid, verminderde eetlust, duizeligheid en neuropathie. Neutropenie (11%), verhoogde transaminasen (7%), braken (5%) en misselijkheid (4%) waren de meest voorkomende redenen voor onderbreking van de behandeling, en verhoogde transaminasen (4%) en neutropenie (3%) voor dosisverlaging. Ongewenste voorvallen van welke oorzaak dan ook leidden bij 18% van de patiënten tot definitieve stopzetting; de meest voorkomende waren ILD en verhoogde transaminasen (elk 1%).

Volwassenen met NSCLC (frequenties tussen haakjes):

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie (22%), anemie (15%), leukopenie (15%); verminderde eetlust (30%); neuropathie (25%), dysgeusie (21%); visusstoornis (63%); duizeligheid (26%), bradycardie (13%); braken (51%), diarree (54%), misselijkheid (57%), obstipatie (43%), buikpijn (21%); verhoogde transaminasen (32%); uitslag (13%); oedeem (47%), vermoeidheid (30%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypofosfatemie (6%); hartfalen (1%), verlengd QT-interval op het elektrocardiogram (4%), syncope (3%); interstitiële longziekte (3%); oesofagitis (2%), dyspepsie (8%); verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (7%); niercyste (3%), verhoogd creatinine in het bloed (8%); verlaagd testosteron in het bloed (2%).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): gastro-intestinale perforatie, leverfalen, fotosensitiviteit, acuut nierfalen, nierfalen, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed (allemaal minder dan 1%).

Geselecteerde reacties bij volwassenen:

• Hepatotoxiciteit: fatale geneesmiddelgeïnduceerde leverschade trad op bij 0,1% van de patiënten; verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 traden op bij 11% en 6%. De verhogingen verschijnen meestal binnen de eerste 2 maanden (mediane tijd tot begin 23 dagen voor graad 1 of 2, 43 dagen voor graad 3 of 4) en waren over het algemeen reversibel bij onderbreking.
• ILD/pneumonitis: 3% van de patiënten, graad 3 of 4 bij 1%, fataal bij minder dan 1%; over het algemeen binnen 3 maanden na aanvang.
• QT-verlenging: QTcF van 500 ms of meer bij 2,1% van de patiënten met een ECG na baseline, en een stijging van 60 ms of meer ten opzichte van baseline bij 5,0%.
• Visusstoornis: 63%, waarvan 95% licht; meestal verminderd gezichtsvermogen, fotopsie, wazig zien en glasvochttroebelingen, meestal beginnend binnen de eerste week. Een gezichtsvelddefect van graad 4 met verlies van gezichtsvermogen werd gemeld bij 4 patiënten (0,2%).
• Gastro-intestinale effecten: misselijkheid en braken beginnen na een mediaan van 3 dagen en worden na 3 weken minder frequent; diarree en obstipatie beginnen na een mediaan van 13 en 17 dagen. Gastro-intestinale perforatie trad op, ook fatale gevallen na het in de handel brengen.
• Overig: complexe niercysten bij 3% (bij sommigen met lokale cystische invasie buiten de nier); neutropenie van graad 3 of 4 bij 12% (mediane tijd tot begin 89 dagen), febriele neutropenie bij minder dan 0,5%.

Pediatrische patiënten (veiligheidsanalyse van 110 kinderen van 1 tot jonger dan 18 jaar met verschillende tumortypen, van wie 41 met ALK-positieve ALCL of IMT): het profiel was over het algemeen consistent met dat bij volwassenen. Neutropenie, leukopenie en diarree van graad 3 of 4 kwamen minstens 10% vaker voor dan bij volwassenen met NSCLC.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie (71%), leukopenie (63%), anemie (52%), trombocytopenie (21%); hypofosfatemie (30%), verminderde eetlust (39%); neuropathie (26%), dysgeusie (10%); visusstoornis (44%); bradycardie (14%), duizeligheid (16%); braken (77%), diarree (69%), misselijkheid (71%), obstipatie (31%), dyspepsie (10%), buikpijn (43%); verhoogde transaminasen (87%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (19%); verhoogd creatinine in het bloed (45%); oedeem (20%), vermoeidheid (46%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verlengd QT-interval op het elektrocardiogram (4%), oesofagitis (4%), uitslag (3%).

Bij de 41 kinderen met ALCL of IMT waren braken (95%), diarree (85%) en misselijkheid (83%) de meest voorkomende gastro-intestinale voorvallen, en visusstoornis trad op bij 61% (allemaal graad 1 of 2, behalve één myope oogzenuwaandoening van graad 3 die al bij baseline aanwezig was). Neutropenie was de meest voorkomende reactie van graad 3 of 4.

Interactiestudies zijn uitgevoerd bij volwassenen.

• Sterke CYP3A-remmers (atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, erytromycine): ketoconazol verhoogde de blootstelling aan crizotinib (AUC) na een enkelvoudige dosis ongeveer 3,2-voudig en de Cmax 1,4-voudig; itraconazol verhoogde bij steady state de AUC 1,6-voudig en de Cmax 1,3-voudig. Vermijd de combinatie tenzij het voordeel opweegt tegen het risico, en controleer dan nauwgezet op bijwerkingen.
• Matige CYP3A-remmers (bijvoorbeeld diltiazem, verapamil): simulaties voorspelden een stijging van de AUC bij steady state met 17%; met voorzichtigheid gebruiken.
• CYP3A-inductoren: sterke en matige CYP3A4-inductoren moeten worden vermeden. Sint-janskruid kan de crizotinibconcentraties verlagen en moet worden vermeden.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: gelijktijdig gebruik vermijden.
• Middelen die bradycardie veroorzaken (bètablokkers, niet-dihydropyridine-calciumantagonisten zoals verapamil en diltiazem, clonidine, digoxine): indien mogelijk vermijden vanwege het risico op symptomatische bradycardie.
• QT-verlengende geneesmiddelen en anti-aritmica: vermijd de combinatie (zie Verlenging van het QT-interval hieronder).
• Grapefruit en grapefruitsap: kunnen de crizotinibconcentraties verhogen en moeten worden vermeden.
• Overige interacties, waaronder het effect van crizotinib op CYP2B6-, CYP3A- en UGT-substraten, staan in rubriek 4.5 van de SmPC.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Voor de selectie van patiënten is een gevalideerde test voor ALK of ROS1 nodig: de status als ALK-positieve NSCLC, ROS1-positieve NSCLC, ALK-positieve ALCL of ALK-positieve IMT moet vóór aanvang worden vastgesteld in laboratoria met aangetoonde bekwaamheid in de gebruikte technologie.

Volwassenen met ALK-positieve of ROS1-positieve gevorderde NSCLC

• Tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag), continu ingenomen, als harde capsules.

Pediatrische patiënten met ALK-positieve ALCL of IMT

• Startdosis: 280 mg/m² oraal tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, vastgesteld op basis van het lichaamsoppervlak (BSA). Combineer de capsulesterktes naar behoefte. Kinderen worden behandeld onder toezicht van een volwassene.
• BSA 1,34 m² of meer (harde capsules): BSA 1,34–1,51 m², tweemaal daags 400 mg (2 × 200 mg), 800 mg per dag; BSA 1,52–1,69 m², tweemaal daags 450 mg (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg per dag; BSA 1,70 m² of meer, tweemaal daags 500 mg (2 × 250 mg), 1.000 mg per dag.
• BSA 0,38 tot 1,33 m² (granulaat in capsules om te openen, 20, 50 en 150 mg; niet meer dan 4 capsules per dosis), tweemaal daags:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• De dosis voor BSA onder 0,38 m² is niet vastgesteld.
• Ondersteunende zorg: antiemetica vóór en tijdens de behandeling worden aanbevolen, met standaard antiemetica en antidiarreemiddelen bij gastro-intestinale toxiciteit, en hydratatie, elektrolyten- en voedingsondersteuning naar behoefte.

Inname

• Harde capsules: heel doorgeslikt, bij voorkeur met water; niet fijngemaakt, opgelost of geopend.
• Granulaat in capsules om te openen: niet gekauwd, fijngemaakt of over voedsel gestrooid. Het capsuleomhulsel wordt niet doorgeslikt. Houd de capsule vast met de opgedrukte tekst ‘Pfizer’ bovenaan en tik erop zodat het granulaat in de onderste helft ligt; knijp zachtjes in de onderkant, draai boven- en onderkant in tegengestelde richting en trek ze uit elkaar. Leeg de inhoud rechtstreeks in de mond van de patiënt of in een droog doseerhulpmiddel (lepel of doseerbekertje) en vervolgens in de mond, waarbij op de capsule wordt getikt zodat al het granulaat wordt toegediend. Als de hele dosis niet in één keer kan worden ingenomen, wordt deze in porties gegeven, met na elke portie voldoende water om er zeker van te zijn dat alles wordt doorgeslikt. De bijsluiter bevat pictogrammen.
• Beide vormen kunnen na een maaltijd of nuchter worden ingenomen. Vermijd grapefruit of grapefruitsap en sint-janskruid.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis wordt ingenomen zodra men eraan denkt, tenzij de volgende dosis over minder dan 6 uur moet worden ingenomen; in dat geval wordt deze overgeslagen. Er worden nooit twee doses tegelijk ingenomen om een gemiste dosis in te halen.

Dosisaanpassingen

• Volwassenen, dosisstappen (vanaf tweemaal daags 250 mg): eerste verlaging tweemaal daags 200 mg; tweede verlaging eenmaal daags 250 mg; definitief stoppen als eenmaal daags 250 mg niet wordt verdragen.
• Volwassenen, hematologische toxiciteit (behalve lymfopenie, tenzij gekoppeld aan klinische voorvallen zoals een opportunistische infectie): graad 3, onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met dezelfde dosis; graad 4, onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met de eerstvolgende lagere dosis. Als graad 4 terugkeert, na herstel hervatten met eenmaal daags 250 mg en definitief stoppen als het opnieuw terugkeert.
• Volwassenen, overige toxiciteit: stijging van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 met bilirubine van graad 1 of lager: onderbreken tot graad 1 of baseline, hervatten met eenmaal daags 250 mg en opvoeren naar tweemaal daags 200 mg indien verdragen. Stijging van ALAT of ASAT van graad 2 tot 4 met stijging van bilirubine van graad 2 tot 4 (zonder cholestase of hemolyse): definitief stoppen. ILD/pneumonitis van elke graad: onderbreken bij verdenking, definitief stoppen indien behandelingsgerelateerd. QTc-verlenging van graad 3: onderbreken tot graad 1 of lager, elektrolyten corrigeren, hervatten met de eerstvolgende lagere dosis; graad 4: definitief stoppen. Symptomatische bradycardie (graad 2 of 3): onderbreken tot graad 1 of lager of een hartfrequentie van 60 of hoger, bijdragende geneesmiddelen beoordelen en dan hervatten met de vorige dosis als een bijdragend geneesmiddel is gestaakt of aangepast, anders met een verlaagde dosis. Levensbedreigende (graad 4) bradycardie: definitief stoppen, tenzij een bijdragend geneesmiddel wordt gevonden en gestaakt, in welk geval wordt hervat met eenmaal daags 250 mg met frequente controle (definitief stoppen bij terugkeer). Verlies van gezichtsvermogen graad 4: staken tijdens de beoordeling.
• Pediatrische dosisstappen (tweemaal daags; definitief stoppen indien niet verdragen na 2 verlagingen). Harde capsules: BSA 1,34–1,69 m², 250 mg dan 200 mg; BSA 1,70 m² of meer, 400 mg dan 250 mg. Granulaat (eerste, dan tweede verlaging): 0,38–0,46 m², 90 mg dan 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg dan 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg dan 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg dan 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg dan 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg dan 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg dan 200 mg.
• Pediatrische hematologische toxiciteit: het volledige bloedbeeld met differentiatie wordt gedurende de eerste maand wekelijks gecontroleerd en daarna minstens maandelijks. Neutropenie graad 4: onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met de eerstvolgende lagere dosering; definitief staken bij een terugkeer die gecompliceerd wordt door febriele neutropenie of infectie (een ongecompliceerde terugkeer kan definitief worden gestaakt of worden behandeld met onderbreking en verlaging). Laag aantal bloedplaatjes graad 3 met bloeding of anemie graad 3: onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met dezelfde dosering; graad 4: onderbreken, hervatten met de eerstvolgende lagere dosering en definitief stoppen bij terugkeer.
• Pediatrische overige toxiciteit: dezelfde regels voor lever, ILD en QTc als bij volwassenen zijn van toepassing (bij QTc graad 3 hervatten zodra de QTc onder 481 ms ligt of terug is op baseline). Bij symptomatische bradycardie hervatten zodra de rusthartfrequentie terug is op de leeftijdsnorm (1 tot jonger dan 2 jaar, 91 slagen per minuut of hoger; 2 tot 3 jaar, 82; 4 tot 5 jaar, 72; 6 tot 8 jaar, 64; ouder dan 8 jaar, 60). Misselijkheid graad 3, of braken of diarree graad 3 of 4 ondanks maximale medische therapie: onderbreken tot herstel, daarna hervatten op het eerstvolgende lagere dosisniveau. Verlies van gezichtsvermogen graad 3 of 4: onderbreken in afwachting van beoordeling en definitief stoppen als geen andere oorzaak wordt gevonden.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis (volwassenen): licht (ASAT boven ULN en bilirubine op of onder ULN, of bilirubine tot 1,5 × ULN): geen wijziging van de startdosis. Matig (bilirubine boven 1,5 en tot 3 × ULN): tweemaal daags 200 mg. Ernstig (bilirubine boven 3 × ULN): eenmaal daags 250 mg. Kinderen: bij matige stoornis wordt gestart met het eerste dosisverlagingsniveau voor hun BSA en bij ernstige stoornis met het tweede.
• Nierfunctiestoornis (volwassenen): geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60 tot minder dan 90 ml/min) of matige (30 tot minder dan 60 ml/min) stoornis. Ernstig (minder dan 30 ml/min) zonder dialyse: eenmaal daags 250 mg, wat na minstens 4 weken kan worden verhoogd naar tweemaal daags 200 mg indien verdragen. Kinderen: bij ernstige stoornis wordt gestart met het tweede dosisverlagingsniveau en kan na minstens 4 weken worden overgegaan op het eerste.
• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis.
• Pediatrisch gebruik: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen met ALK-positieve of ROS1-positieve NSCLC zijn niet vastgesteld. Bij ALCL zijn ze vastgesteld vanaf 3 tot jonger dan 18 jaar en bij IMT vanaf 2 tot jonger dan 18 jaar; er zijn geen gegevens voor ALCL onder 3 jaar of IMT onder 2 jaar.

ALK- en ROS1-testen

Er moet een goed gevalideerde en robuuste methode worden gebruikt om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen.

Hepatotoxiciteit

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit, met fatale gevallen bij volwassenen, is gemeld. ALAT, ASAT en totaal bilirubine worden de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd, daarna maandelijks en naar klinische indicatie, vaker na stijgingen van graad 2, 3 of 4.

Interstitiële longziekte/pneumonitis

Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD/pneumonitis kan optreden. Patiënten met pulmonale symptomen worden gecontroleerd, de behandeling wordt onderbroken bij verdenking en crizotinib wordt definitief gestaakt als behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis wordt vastgesteld nadat andere oorzaken zijn uitgesloten.

Verlenging van het QT-interval

QTc-verlenging kan het risico op ventriculaire tachyaritmieën (zoals torsade de pointes) of plotselinge dood verhogen. Voor aanvang worden voordeel en risico afgewogen bij patiënten met bradycardie, een voorgeschiedenis van of aanleg voor QTc-verlenging, anti-aritmica of andere QT-verlengende geneesmiddelen, significante hartziekte of elektrolytenstoornissen. ECG en elektrolyten (calcium, magnesium, kalium) worden zo kort mogelijk vóór de eerste dosis en periodiek gecontroleerd, met name bij braken, diarree, dehydratie of verminderde nierfunctie. Als de QTc met 60 ms of meer ten opzichte van baseline stijgt maar onder 500 ms blijft, wordt crizotinib onderbroken en een cardioloog geraadpleegd; bij 500 ms of meer is onmiddellijk advies van een cardioloog nodig.

Bradycardie en hartfalen

• Bradycardie: gemeld bij 13% van de volwassenen en 17% van de kinderen met ALCL of IMT. Symptomatische bradycardie (syncope, duizeligheid, hypotensie) kan optreden en het volledige effect op de hartfrequentie kan pas na enkele weken behandeling optreden. Hartfrequentie en bloeddruk worden regelmatig gecontroleerd; bij asymptomatische bradycardie is geen dosiswijziging nodig.
• Hartfalen: ernstige, levensbedreigende of fatale gevallen werden gemeld bij volwassenen. Patiënten worden gecontroleerd op dyspneu, oedeem en snelle gewichtstoename door vochtretentie, en onderbreking, verlaging of staken wordt overwogen.

Neutropenie en leukopenie

Neutropenie van graad 3 of 4 kwam zeer vaak voor bij volwassenen (12%) en bij kinderen met ALCL of IMT (68%); leukopenie van graad 3 of 4 trad op bij 3% van de volwassenen en 24% van de kinderen. Het volledige bloedbeeld met differentiatie wordt gecontroleerd, vaker bij afwijkingen van graad 3 of 4, koorts of infectie.

Gastro-intestinale perforatie en effecten op de nieren

• Perforatie: na het in de handel brengen traden fatale gevallen op. Wees voorzichtig bij patiënten met een risico (bijvoorbeeld voorgeschiedenis van diverticulitis, gastro-intestinale metastasen of geneesmiddelen met een erkend perforatierisico); staak crizotinib als het optreedt en zeg patiënten dat ze bij de eerste tekenen snel hulp moeten zoeken.
• Nier: verhoogd creatinine, verlaagde creatinineklaring, nierfalen (waaronder fatale gevallen en gevallen waarvoor hemodialyse nodig was) en hyperkaliëmie van graad 4 werden gezien bij volwassenen. De nierfunctie wordt bij baseline en tijdens de behandeling gecontroleerd, vooral bij risicofactoren of eerdere nierfunctiestoornis. Periodieke beeldvorming en urineonderzoek moeten worden overwogen bij patiënten die niercysten ontwikkelen.

Visuele effecten

Optische atrofie en oogzenuwaandoening zijn gemeld als mogelijke oorzaken van verlies van gezichtsvermogen. Kinderen met ALCL of IMT hebben vóór aanvang een oogonderzoek nodig, binnen 1 maand een vervolgonderzoek inclusief het netvlies, daarna elke 3 maanden en bij elk nieuw visueel symptoom. Bij stoornissen van graad 2 worden de symptomen gecontroleerd en gemeld aan een oogarts en wordt een dosisverlaging overwogen; bij graad 3 of 4 wordt crizotinib onderbroken in afwachting van beoordeling. Bij elke patiënt met nieuw ernstig verlies van gezichtsvermogen (beste gecorrigeerde gezichtsscherpte onder 6/60 in een of beide ogen) wordt de behandeling gestaakt en een volledige oogbeoordeling uitgevoerd.

Fotosensitiviteit

Patiënten moeten langdurige blootstelling aan de zon vermijden en buiten beschermende kleding of zonnebrandmiddel gebruiken.

Gastro-intestinale toxiciteit bij kinderen

Crizotinib kan ernstige gastro-intestinale toxiciteit veroorzaken bij kinderen met ALCL of IMT (braken bij 95%, diarree bij 85%). Antiemetica worden vóór en tijdens de behandeling gebruikt, met antidiarreemiddelen, hydratatie en voedingsondersteuning naar behoefte.

NSCLC zonder adenocarcinoomhistologie

De informatie over ALK-positieve en ROS1-positieve NSCLC met een andere histologie dan adenocarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom, is beperkt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling vermijden zwanger te worden. Tijdens de therapie en gedurende ten minste 90 dagen na het einde ervan wordt adequate anticonceptie gebruikt.
• Zwangerschap: crizotinib kan schade aan de foetus veroorzaken en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de toestand van de moeder behandeling vereist. Zwangere vrouwen, patiënten die tijdens de behandeling zwanger worden en behandelde mannen van wie de partner zwanger is, moeten worden geïnformeerd over het gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of crizotinib of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen; moeders moeten tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: niet-klinische bevindingen wijzen erop dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast, en zowel mannen als vrouwen moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Natrium en sucrose

Elke harde capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat zij in wezen natriumvrij is. De capsules met granulaat bevatten sucrose (6 mg, 14 mg en 43 mg in de capsules van 20 mg, 50 mg en 150 mg); patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen deze niet innemen.

Effect op het rijden

Xalkori heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Wees voorzichtig, aangezien symptomatische bradycardie (syncope, duizeligheid, hypotensie), visusstoornis of vermoeidheid kunnen optreden.

• Harde capsules (200 mg, 250 mg): geen bijzondere bewaarcondities. Ze worden geleverd in HDPE-flessen met een polypropyleen sluiting met 60 capsules, of in PVC-folieblisters van 10 capsules (doos van 60).
• Granulaat in capsules om te openen (20 mg, 50 mg, 150 mg): bewaren beneden 25 °C. Ze worden geleverd in HDPE-flessen met een kindveilige sluiting en een inductieverzegeling, met 60 capsules.
• Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

Harde capsules (200 mg en 250 mg): 4 jaar. Granulaat in capsules om te openen (20 mg, 50 mg en 150 mg): 2 jaar.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Xalkori wordt thuis ingenomen, door de patiënt of, bij kinderen, door een verzorger onder toezicht van een volwassene, zodat het op recept wordt geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.