Crizotinib

Crizotinib es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la tirosina quinasa receptora de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y de sus variantes oncogénicas (eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). También inhibe las tirosina quinasas receptoras del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Mecanismo de acción

• Inhibición de quinasas: crizotinib inhibió la actividad quinasa de ALK, ROS1 y c-Met de forma dependiente de la concentración en ensayos bioquímicos, e inhibió la fosforilación en ensayos celulares.
• Efecto en las células tumorales: detuvo el crecimiento e indujo apoptosis en líneas celulares tumorales con fusiones de ALK (incluidas EML4-ALK y NPM-ALK), fusiones de ROS1 o amplificación del gen ALK o MET.
• Modelos animales: en ratones, mostró una actividad antitumoral marcada y dependiente de la dosis frente a xenoinjertos que expresaban proteínas de fusión de ALK y frente a xenoinjertos modificados para expresar fusiones humanas clave de ROS1, correlacionada con la inhibición de la fosforilación de ALK o ROS1 en los tumores.
• Líneas celulares de linfoma: en dos líneas celulares derivadas de LACG portadoras de NPM-ALK indujo apoptosis y, en una de ellas, inhibió la proliferación y la señalización mediada por ALK a concentraciones clínicamente alcanzables.
• Metabolito activo (DrugBank): se ha identificado un metabolito activo (PF-06260182, dos diastereómeros); in vitro es unas 3 a 8 veces menos potente que crizotinib frente a ALK y de 2,5 a 4 veces menos potente frente a c-Met.

Farmacocinética

• Absorción (cápsulas duras): tras una dosis única en ayunas, las concentraciones máximas se alcanzan a una mediana de 4 a 6 horas; el estado estacionario se alcanza en un plazo de 15 días con la administración dos veces al día. La biodisponibilidad absoluta es del 43 % tras una dosis única de 250 mg. Una comida rica en grasas redujo el AUC y la Cmax en torno al 14 %, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.
• Absorción (gránulos en cápsulas para abrir): bioequivalentes a las cápsulas en ayunas. Una comida rica en grasas y calorías redujo el AUC y la Cmax en torno al 15 % y al 23 %; también pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de 1.772 l tras una dosis intravenosa, lo que indica una amplia distribución tisular; unión a proteínas plasmáticas del 91 % in vitro, independiente de la concentración. Crizotinib es un sustrato de la glucoproteína P in vitro.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4/5. Las vías principales son la oxidación del anillo de piperidina a lactama de crizotinib y la O-desalquilación seguida de conjugación de fase 2. In vitro, crizotinib es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP2B6 y CYP3A y un inhibidor débil de UGT1A1 y UGT2B7; son improbables las interacciones clínicas a través de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6.
• Eliminación (DrugBank): semivida terminal de unas 42 horas tras una dosis única; aclaramiento aparente de unos 60 l/h en estado estacionario (unos 100 l/h tras una dosis única, posiblemente por autoinhibición de CYP3A). Tras una dosis de 250 mg marcada radiactivamente en sujetos sanos, se recuperó el 63 % en las heces (el 53 % como fármaco sin modificar) y el 22 % en la orina (el 2,3 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal leve o moderada no modificó de forma significativa la exposición en estado estacionario; las concentraciones pueden aumentar en la insuficiencia renal grave. La insuficiencia hepática se trata en Administración y posología. DrugBank añade que la edad, el sexo y el origen étnico no tuvieron un efecto clínicamente significativo y que, en pacientes menores de 18 años, un mayor peso corporal se asoció a una menor exposición.

Xalkori está indicado en monoterapia para:

• CPNM avanzado ALK positivo, primera línea: tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado ALK positivo.
• CPNM avanzado ALK positivo, tratado previamente: tratamiento de adultos con CPNM avanzado ALK positivo tratado previamente.
• CPNM avanzado ROS1 positivo: tratamiento de adultos con CPNM avanzado ROS1 positivo.
• LACG ALK positivo en niños: tratamiento de pacientes pediátricos (edad ≥1 a menos de 18 años) con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico ALK positivo en recaída o refractario.
• TMI ALK positivo en niños: tratamiento de pacientes pediátricos (edad ≥1 a menos de 18 años) con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable ALK positivo recurrente o refractario.

• Hipersensibilidad a crizotinib o a alguno de los excipientes.

En adultos (1.722 pacientes con CPNM avanzado ALK positivo o ROS1 positivo que tomaban 250 mg dos veces al día), las reacciones más graves fueron hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo QT. Las más frecuentes (25 % o más) fueron trastorno visual, náuseas, diarrea, vómitos, edema, estreñimiento, aumento de transaminasas, fatiga, disminución del apetito, mareo y neuropatía. La neutropenia (11 %), el aumento de transaminasas (7 %), los vómitos (5 %) y las náuseas (4 %) fueron los motivos más frecuentes de interrupción del tratamiento, y el aumento de transaminasas (4 %) y la neutropenia (3 %) los de reducción de la dosis. Los acontecimientos adversos de cualquier causa condujeron a la suspensión definitiva en el 18 % de los pacientes; los más frecuentes fueron la EPI y el aumento de transaminasas (1 % cada uno).

Adultos con CPNM (frecuencias entre paréntesis):

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia (22 %), anemia (15 %), leucopenia (15 %); disminución del apetito (30 %); neuropatía (25 %), disgeusia (21 %); trastorno visual (63 %); mareo (26 %), bradicardia (13 %); vómitos (51 %), diarrea (54 %), náuseas (57 %), estreñimiento (43 %), dolor abdominal (21 %); aumento de transaminasas (32 %); erupción cutánea (13 %); edema (47 %), fatiga (30 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipofosfatemia (6 %); insuficiencia cardíaca (1 %), prolongación del QT en el electrocardiograma (4 %), síncope (3 %); enfermedad pulmonar intersticial (3 %); esofagitis (2 %), dispepsia (8 %); aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (7 %); quiste renal (3 %), aumento de la creatinina en sangre (8 %); disminución de la testosterona en sangre (2 %).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): perforación gastrointestinal, insuficiencia hepática, fotosensibilidad, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (todas por debajo del 1 %).

Reacciones seleccionadas en adultos:

• Hepatotoxicidad: se produjo una lesión hepática mortal inducida por el medicamento en el 0,1 % de los pacientes; se produjeron elevaciones de ALT o AST de grado 3 o 4 en el 11 % y el 6 %. Las elevaciones suelen aparecer durante los 2 primeros meses (mediana de inicio de 23 días para el grado 1 o 2 y de 43 días para el grado 3 o 4) y fueron por lo general reversibles al interrumpir el tratamiento.
• EPI/neumonitis: 3 % de los pacientes, de grado 3 o 4 en el 1 %, mortal en menos del 1 %; por lo general durante los 3 primeros meses desde el inicio.
• Prolongación del QT: QTcF de 500 ms o más en el 2,1 % de los pacientes con un ECG posterior al inicio y un aumento de 60 ms o más respecto al valor basal en el 5,0 %.
• Trastorno visual: 63 %, el 95 % de ellos leves; sobre todo deterioro visual, fotopsia, visión borrosa y miodesopsias, que suelen comenzar durante la primera semana. Se notificó un defecto del campo visual de grado 4 con pérdida visual en 4 pacientes (0,2 %).
• Efectos gastrointestinales: las náuseas y los vómitos comienzan a una mediana de 3 días y se hacen menos frecuentes después de 3 semanas; la diarrea y el estreñimiento comienzan a una mediana de 13 y 17 días. Se produjo perforación gastrointestinal, incluidos casos mortales tras la comercialización.
• Otros: quistes renales complejos en el 3 % (con invasión quística local más allá del riñón en algunos); neutropenia de grado 3 o 4 en el 12 % (mediana de inicio de 89 días), neutropenia febril en menos del 0,5 %.

Pacientes pediátricos (análisis de seguridad de 110 niños de 1 a menos de 18 años con diversos tipos de tumor, 41 de ellos con LACG o TMI ALK positivo): el perfil fue en general coherente con el de los adultos. La neutropenia, la leucopenia y la diarrea de grado 3 o 4 fueron al menos un 10 % más frecuentes que en los adultos con CPNM.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia (71 %), leucopenia (63 %), anemia (52 %), trombocitopenia (21 %); hipofosfatemia (30 %), disminución del apetito (39 %); neuropatía (26 %), disgeusia (10 %); trastorno visual (44 %); bradicardia (14 %), mareo (16 %); vómitos (77 %), diarrea (69 %), náuseas (71 %), estreñimiento (31 %), dispepsia (10 %), dolor abdominal (43 %); aumento de transaminasas (87 %), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (19 %); aumento de la creatinina en sangre (45 %); edema (20 %), fatiga (46 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): prolongación del QT en el electrocardiograma (4 %), esofagitis (4 %), erupción cutánea (3 %).

En los 41 niños con LACG o TMI, los vómitos (95 %), la diarrea (85 %) y las náuseas (83 %) fueron los acontecimientos gastrointestinales más frecuentes, y el trastorno visual se produjo en el 61 % (todos de grado 1 o 2, salvo un trastorno del nervio óptico miópico de grado 3 ya presente al inicio). La neutropenia fue la reacción de grado 3 o 4 más frecuente.

Los estudios de interacción se realizaron en adultos.

• Inhibidores potentes de CYP3A (atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina): el ketoconazol aumentó la exposición a crizotinib tras una dosis única (AUC) unas 3,2 veces y la Cmax 1,4 veces; el itraconazol en estado estacionario aumentó el AUC 1,6 veces y la Cmax 1,3 veces. Debe evitarse la combinación salvo que el beneficio supere el riesgo y, en ese caso, vigilar estrechamente la aparición de acontecimientos adversos.
• Inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, diltiazem, verapamilo): las simulaciones predijeron un aumento del 17 % del AUC en estado estacionario; usar con precaución.
• Inductores de CYP3A: deben evitarse los inductores potentes y moderados de CYP3A4. La hierba de San Juan puede reducir las concentraciones de crizotinib y debe evitarse.
• Sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho: evitar el uso concomitante.
• Agentes bradicárdicos (betabloqueantes, antagonistas del calcio no dihidropiridínicos como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina): evitar en lo posible por el riesgo de bradicardia sintomática.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT y antiarrítmicos: evitar la combinación (véase Prolongación del intervalo QT, más adelante).
• Pomelo y zumo de pomelo: pueden aumentar las concentraciones de crizotinib y deben evitarse.
• Otras interacciones, incluido el efecto de crizotinib sobre los sustratos de CYP2B6, CYP3A y UGT, se recogen en la sección 4.5 de la ficha técnica.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Se necesita una prueba validada de ALK o ROS1 para seleccionar a los pacientes: el estado ALK positivo del CPNM, ROS1 positivo del CPNM, ALK positivo del LACG o ALK positivo del TMI debe establecerse antes de iniciar el tratamiento, en laboratorios con competencia demostrada en la tecnología utilizada.

Adultos con CPNM avanzado ALK positivo o ROS1 positivo

• 250 mg dos veces al día (500 mg al día), de forma continua, en cápsulas duras.

Pacientes pediátricos con LACG o TMI ALK positivo

• Dosis inicial: 280 mg/m² por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, establecida según la superficie corporal (SC). Se combinan las dosis de las cápsulas según sea necesario. Los niños se tratan bajo supervisión de un adulto.
• SC de 1,34 m² o más (cápsulas duras): SC de 1,34–1,51 m², 400 mg dos veces al día (2 × 200 mg), 800 mg al día; SC de 1,52–1,69 m², 450 mg dos veces al día (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg al día; SC de 1,70 m² o más, 500 mg dos veces al día (2 × 250 mg), 1.000 mg al día.
• SC de 0,38 a 1,33 m² (gránulos en cápsulas para abrir, 20, 50 y 150 mg; no más de 4 cápsulas por dosis), dos veces al día:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• No se ha establecido la dosis para una SC inferior a 0,38 m².
• Tratamiento de apoyo: se recomiendan antieméticos antes y durante el tratamiento, con antieméticos y antidiarreicos habituales para la toxicidad gastrointestinal y apoyo de hidratación, electrolitos y nutrición según esté indicado.

Cómo tomarlo

• Cápsulas duras: se tragan enteras, preferiblemente con agua; no se trituran, disuelven ni abren.
• Gránulos en cápsulas para abrir: no se mastican, trituran ni espolvorean sobre los alimentos. La cubierta de la cápsula no se traga. Sujete la cápsula con la palabra «Pfizer» impresa en la parte superior y golpéela para que los gránulos queden en la mitad inferior; apriete suavemente la parte inferior, gire la parte superior y la inferior en sentidos opuestos y sepárelas. Vacíe el contenido directamente en la boca del paciente o en un dosificador seco (cuchara o vasito dosificador) y después en la boca, golpeando la cápsula para administrar todos los gránulos. Si no puede tomarse toda la dosis de una vez, se administra en porciones, con suficiente agua después de cada porción para asegurarse de que se traga todo. El prospecto incluye pictogramas.
• Ambas formas pueden tomarse después de una comida o en ayunas. Debe evitarse el pomelo o el zumo de pomelo y la hierba de San Juan.

Dosis olvidada

Se toma una dosis olvidada en cuanto se recuerde, salvo que la siguiente dosis deba tomarse en menos de 6 horas, en cuyo caso se omite. No se deben tomar nunca dos dosis a la vez para compensar una dosis olvidada.

Ajustes de la dosis

• Adultos, pasos de dosis (a partir de 250 mg dos veces al día): primera reducción a 200 mg dos veces al día; segunda reducción a 250 mg una vez al día; suspender definitivamente si no se tolera 250 mg una vez al día.
• Adultos, toxicidad hematológica (excepto linfopenia, salvo que se asocie a acontecimientos clínicos como una infección oportunista): grado 3, interrumpir hasta grado 2 o inferior y reanudar con la misma dosis; grado 4, interrumpir hasta grado 2 o inferior y reanudar con la dosis inmediatamente inferior. Si el grado 4 reaparece, reanudar con 250 mg una vez al día tras la recuperación y suspender definitivamente si vuelve a reaparecer.
• Adultos, otra toxicidad: aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 con bilirrubina de grado 1 o inferior: interrumpir hasta grado 1 o el valor basal, reanudar con 250 mg una vez al día y aumentar a 200 mg dos veces al día si se tolera. Aumento de ALT o AST de grado 2 a 4 con aumento de bilirrubina de grado 2 a 4 (sin colestasis ni hemólisis): suspender definitivamente. EPI/neumonitis de cualquier grado: interrumpir si se sospecha, suspender definitivamente si está relacionada con el tratamiento. Prolongación del QTc de grado 3: interrumpir hasta grado 1 o inferior, corregir los electrolitos y reanudar con la dosis inmediatamente inferior; grado 4: suspender definitivamente. Bradicardia sintomática (grado 2 o 3): interrumpir hasta grado 1 o inferior o hasta una frecuencia cardíaca de 60 o más, revisar los medicamentos que contribuyen y reanudar con la dosis anterior si se suspendió o ajustó un medicamento que contribuía, o con una dosis reducida en caso contrario. Bradicardia potencialmente mortal (grado 4): suspender definitivamente, salvo que se identifique y suspenda un medicamento que contribuya, en cuyo caso se reanuda con 250 mg una vez al día con vigilancia frecuente (suspender definitivamente si reaparece). Pérdida visual de grado 4: suspender durante la evaluación.
• Pasos de dosis pediátricos (dos veces al día; suspender definitivamente si no se tolera tras 2 reducciones). Cápsulas duras: SC de 1,34–1,69 m², 250 mg y después 200 mg; SC de 1,70 m² o más, 400 mg y después 250 mg. Gránulos (primera y después segunda reducción): 0,38–0,46 m², 90 mg y después 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg y después 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg y después 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg y después 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg y después 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg y después 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg y después 200 mg.
• Toxicidad hematológica pediátrica: el hemograma completo con diferencial se controla semanalmente durante el primer mes y al menos mensualmente después. Neutropenia de grado 4: interrumpir hasta grado 2 o inferior y reanudar con la dosis inmediatamente inferior; suspensión definitiva ante una recurrencia complicada con neutropenia febril o infección (una recurrencia sin complicaciones puede suspenderse definitivamente o manejarse con interrupción y reducción). Plaquetas bajas de grado 3 con hemorragia o anemia de grado 3: interrumpir hasta grado 2 o inferior y reanudar con la misma dosis; grado 4: interrumpir, reanudar con la dosis inmediatamente inferior y suspender definitivamente si reaparece.
• Otra toxicidad pediátrica: se aplican las mismas reglas hepáticas, de EPI y de QTc que en adultos (en el QTc de grado 3, reanudar cuando el QTc sea inferior a 481 ms o vuelva al valor basal). En la bradicardia sintomática, reanudar cuando la frecuencia cardíaca en reposo vuelva a la norma para la edad (1 a menos de 2 años, 91 lpm o más; 2 a 3 años, 82; 4 a 5 años, 72; 6 a 8 años, 64; más de 8 años, 60). Náuseas de grado 3, o vómitos o diarrea de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo: interrumpir hasta su resolución y reanudar después con el nivel de dosis inmediatamente inferior. Pérdida visual de grado 3 o 4: interrumpir a la espera de la evaluación y suspender definitivamente si no se encuentra otra causa.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática (adultos): leve (AST por encima del LSN y bilirrubina igual o inferior al LSN, o bilirrubina hasta 1,5 × LSN): sin cambio en la dosis inicial. Moderada (bilirrubina por encima de 1,5 y hasta 3 × LSN): 200 mg dos veces al día. Grave (bilirrubina por encima de 3 × LSN): 250 mg una vez al día. Niños: la insuficiencia moderada empieza con el primer nivel de reducción de dosis para su SC y la grave con el segundo.
• Insuficiencia renal (adultos): sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60 a menos de 90 ml/min) o moderada (de 30 a menos de 60 ml/min). Grave (menos de 30 ml/min) sin necesidad de diálisis: 250 mg una vez al día, que puede aumentarse a 200 mg dos veces al día tras al menos 4 semanas si se tolera. Niños: la insuficiencia grave empieza con el segundo nivel de reducción de dosis y puede pasar al primero tras al menos 4 semanas.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis inicial.
• Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños con CPNM ALK positivo o ROS1 positivo. En el LACG están establecidas de 3 a menos de 18 años y en el TMI de 2 a menos de 18 años; no hay datos en el LACG por debajo de 3 años ni en el TMI por debajo de 2 años.

Pruebas de ALK y ROS1

Debe utilizarse un método bien validado y robusto para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad inducida por el medicamento, con casos mortales en adultos. La ALT, la AST y la bilirrubina total se controlan semanalmente durante los 2 primeros meses, después mensualmente y según esté clínicamente indicado, con mayor frecuencia tras elevaciones de grado 2, 3 o 4.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Pueden producirse EPI/neumonitis graves, potencialmente mortales o mortales. Se vigila a los pacientes con síntomas pulmonares, se interrumpe el tratamiento si se sospecha y crizotinib se suspende definitivamente si se diagnostica una EPI/neumonitis relacionada con el tratamiento tras excluir otras causas.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del QTc puede aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares (como torsades de pointes) o de muerte súbita. Antes de empezar se sopesan el beneficio y el riesgo en pacientes con bradicardia, antecedentes o predisposición a la prolongación del QTc, antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el QT, cardiopatía importante o alteraciones electrolíticas. El ECG y los electrolitos (calcio, magnesio, potasio) se controlan lo más cerca posible antes de la primera dosis y periódicamente, en especial si hay vómitos, diarrea, deshidratación o función renal alterada. Si el QTc aumenta 60 ms o más respecto al valor basal pero se mantiene por debajo de 500 ms, se interrumpe crizotinib y se consulta a un cardiólogo; con 500 ms o más, se necesita de inmediato el consejo de un cardiólogo.

Bradicardia e insuficiencia cardíaca

• Bradicardia: notificada en el 13 % de los adultos y en el 17 % de los niños con LACG o TMI. Puede producirse bradicardia sintomática (síncope, mareo, hipotensión) y el efecto completo sobre la frecuencia cardíaca puede no aparecer hasta varias semanas después de iniciar el tratamiento. Se controlan con regularidad la frecuencia cardíaca y la presión arterial; no es necesario cambiar la dosis en la bradicardia asintomática.
• Insuficiencia cardíaca: se notificaron casos graves, potencialmente mortales o mortales en adultos. Se vigila en los pacientes la aparición de disnea, edema y aumento rápido de peso por retención de líquidos, y se considera la interrupción, la reducción o la suspensión del tratamiento.

Neutropenia y leucopenia

La neutropenia de grado 3 o 4 fue muy frecuente en adultos (12 %) y en niños con LACG o TMI (68 %); la leucopenia de grado 3 o 4 se produjo en el 3 % de los adultos y en el 24 % de los niños. Se controla el hemograma completo con diferencial, con mayor frecuencia si aparecen alteraciones de grado 3 o 4, fiebre o infección.

Perforación gastrointestinal y efectos renales

• Perforación: se produjeron casos mortales tras la comercialización. Debe tenerse precaución en los pacientes en riesgo (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis gastrointestinales o medicamentos con riesgo reconocido de perforación); se suspende crizotinib si ocurre y se indica a los pacientes que busquen ayuda con rapidez ante los primeros signos.
• Riñón: en adultos se observaron aumento de la creatinina, disminución del aclaramiento de creatinina, insuficiencia renal (incluidos casos mortales y casos que requirieron hemodiálisis) e hiperpotasemia de grado 4. La función renal se controla al inicio y durante el tratamiento, en especial si existen factores de riesgo o insuficiencia renal previa. Debe considerarse la realización periódica de pruebas de imagen y análisis de orina en los pacientes que desarrollen quistes renales.

Efectos visuales

Se han notificado atrofia óptica y trastorno del nervio óptico como posibles causas de pérdida visual. Los niños con LACG o TMI necesitan una exploración oftalmológica antes de empezar, un seguimiento que incluya la retina en el plazo de 1 mes, después cada 3 meses y ante cualquier síntoma visual nuevo. En los trastornos de grado 2 se vigilan los síntomas, se comunican a un oftalmólogo y se considera una reducción de la dosis; en los de grado 3 o 4 se interrumpe crizotinib a la espera de la evaluación. En cualquier paciente con una pérdida visual grave nueva (agudeza visual mejor corregida inferior a 6/60 en uno o ambos ojos), se suspende el tratamiento y se realiza una evaluación oftalmológica completa.

Fotosensibilidad

Los pacientes deben evitar la exposición solar prolongada y, al aire libre, utilizar ropa protectora o protector solar.

Toxicidad gastrointestinal en niños

Crizotinib puede causar toxicidad gastrointestinal grave en niños con LACG o TMI (vómitos en el 95 %, diarrea en el 85 %). Se utilizan antieméticos antes y durante el tratamiento, con antidiarreicos, hidratación y apoyo nutricional según sea necesario.

CPNM sin histología de adenocarcinoma

La información sobre el CPNM ALK positivo y ROS1 positivo con histología distinta del adenocarcinoma, incluido el carcinoma de células escamosas, es limitada.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento. Se utiliza anticoncepción adecuada durante el tratamiento y durante al menos 90 días después de finalizarlo.
• Embarazo: crizotinib puede causar daño fetal, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No hay datos en mujeres embarazadas. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación de la madre requiera tratamiento. Se debe informar del riesgo para el feto a las mujeres embarazadas, a las pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento y a los hombres tratados cuyas parejas estén embarazadas.
• Lactancia: se desconoce si crizotinib o sus metabolitos pasan a la leche materna; las madres deben evitar la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los hallazgos no clínicos indican que la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida, y tanto los hombres como las mujeres deben pedir consejo sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Sodio y sacarosa

Cada cápsula dura contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exenta de sodio. Las cápsulas de gránulos contienen sacarosa (6 mg, 14 mg y 43 mg en las cápsulas de 20 mg, 50 mg y 150 mg); los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, que son enfermedades raras, no deben tomarlas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Xalkori tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe tenerse precaución, ya que pueden producirse bradicardia sintomática (síncope, mareo, hipotensión), trastorno visual o fatiga.

• Cápsulas duras (200 mg, 250 mg): sin condiciones especiales de conservación. Se suministran en frascos de PEAD con cierre de polipropileno que contienen 60 cápsulas, o en blísteres de PVC y lámina de 10 cápsulas (caja de 60).
• Gránulos en cápsulas para abrir (20 mg, 50 mg, 150 mg): conservar por debajo de 25 °C. Se suministran en frascos de PEAD con cierre a prueba de niños y sello de inducción, que contienen 60 cápsulas.
• Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

Cápsulas duras (200 mg y 250 mg): 4 años. Gránulos en cápsulas para abrir (20 mg, 50 mg y 150 mg): 2 años.

Solo con receta médica (Rx), prescrito por un especialista con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Xalkori se toma en casa, por el paciente o, en el caso de los niños, por un cuidador bajo supervisión de un adulto, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata previa receta.