Crizotinib

Crizotinib ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und ihrer onkogenen Varianten (ALK-Fusionsereignisse und ausgewählte ALK-Mutationen). Er hemmt außerdem die Rezeptor-Tyrosinkinasen des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) und des Recepteur d’Origine Nantais (RON).

Wirkmechanismus

• Kinasehemmung: Crizotinib hemmte in biochemischen Assays die Kinaseaktivität von ALK, ROS1 und c-Met konzentrationsabhängig und hemmte in zellbasierten Assays die Phosphorylierung.
• Wirkung auf Tumorzellen: Es stoppte das Wachstum und induzierte Apoptose in Tumorzelllinien mit ALK-Fusionen (einschließlich EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1-Fusionen oder Amplifikation des ALK- oder MET-Gens.
• Tiermodelle: Bei Mäusen zeigte es eine ausgeprägte, dosisabhängige Antitumoraktivität gegen Xenotransplantate, die ALK-Fusionsproteine exprimierten, und gegen Xenotransplantate, die gentechnisch so verändert waren, dass sie wichtige humane ROS1-Fusionen exprimierten; dies korrelierte mit der Hemmung der ALK- oder ROS1-Phosphorylierung in den Tumoren.
• Lymphomzelllinien: In zwei von ALCL abgeleiteten Zelllinien mit NPM-ALK induzierte es Apoptose, und in einer davon hemmte es bei klinisch erreichbaren Konzentrationen die Proliferation und die ALK-vermittelte Signalübertragung.
• Aktiver Metabolit (DrugBank): Es wurde ein aktiver Metabolit (PF-06260182, zwei Diastereomere) identifiziert; in vitro ist er gegenüber ALK etwa 3- bis 8-fach und gegenüber c-Met 2,5- bis 4-fach weniger wirksam als Crizotinib.

Pharmakokinetik

• Resorption (Hartkapseln): Nach einer Einzeldosis im nüchternen Zustand werden maximale Konzentrationen nach median 4 bis 6 Stunden erreicht; der Steady State wird bei zweimal täglicher Gabe innerhalb von 15 Tagen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 250 mg 43 %. Eine fettreiche Mahlzeit senkte AUC und Cmax um etwa 14 %, daher können die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Resorption (Granulat in Kapseln zum Öffnen): im nüchternen Zustand bioäquivalent zu den Kapseln. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verringerte AUC und Cmax um etwa 15 % bzw. 23 %; auch sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State 1.772 l nach intravenöser Gabe, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist; in vitro zu 91 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration. Crizotinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4/5. Die Hauptwege sind die Oxidation des Piperidinrings zu Crizotinib-Lactam sowie die O-Dealkylierung mit anschließender Phase-2-Konjugation. In vitro ist Crizotinib ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP2B6 und CYP3A und ein schwacher Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B7; klinische Wechselwirkungen über CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 sind unwahrscheinlich.
• Elimination (DrugBank): terminale Halbwertszeit etwa 42 Stunden nach einer Einzeldosis; scheinbare Clearance etwa 60 l/h im Steady State (etwa 100 l/h nach einer Einzeldosis, möglicherweise aufgrund einer CYP3A-Autoinhibition). Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 250 mg bei gesunden Probanden wurden 63 % in den Fäzes (53 % als unveränderte Substanz) und 22 % im Urin (2,3 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung veränderte die Exposition im Steady State nicht wesentlich; bei schwerer Nierenfunktionsstörung können die Konzentrationen ansteigen. Die Leberfunktionsstörung wird unter Verabreichung und Dosierung behandelt. DrugBank ergänzt, dass Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft keinen klinisch signifikanten Einfluss hatten und dass bei Patienten unter 18 Jahren ein höheres Körpergewicht mit einer niedrigeren Exposition einherging.

Xalkori ist als Monotherapie angezeigt für:

• ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC, Erstlinie: Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
• ALK-positives fortgeschrittenes NSCLC, vorbehandelt: Behandlung von Erwachsenen mit vorbehandeltem ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC.
• ROS1-positives fortgeschrittenes NSCLC: Behandlung von Erwachsenen mit ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC.
• ALK-positives ALCL bei Kindern: Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter ≥1 bis unter 18 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL).
• ALK-positiver IMT bei Kindern: Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter ≥1 bis unter 18 Jahre) mit rezidivierendem oder refraktärem, nicht resezierbarem ALK-positivem inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT).

• Überempfindlichkeit gegen Crizotinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei Erwachsenen (1.722 Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die zweimal täglich 250 mg einnahmen) waren die schwerwiegendsten Reaktionen Hepatotoxizität, interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, Neutropenie und Verlängerung des QT-Intervalls. Am häufigsten (25 % oder mehr) traten Sehstörungen, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, erhöhte Transaminasen, Ermüdung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie auf. Neutropenie (11 %), erhöhte Transaminasen (7 %), Erbrechen (5 %) und Übelkeit (4 %) waren die häufigsten Gründe für eine Unterbrechung der Behandlung, erhöhte Transaminasen (4 %) und Neutropenie (3 %) die häufigsten Gründe für eine Dosisreduktion. Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache führten bei 18 % der Patienten zum dauerhaften Abbruch der Behandlung; am häufigsten waren ILD und erhöhte Transaminasen (je 1 %).

Erwachsene mit NSCLC (Häufigkeiten in Klammern):

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie (22 %), Anämie (15 %), Leukopenie (15 %); verminderter Appetit (30 %); Neuropathie (25 %), Dysgeusie (21 %); Sehstörungen (63 %); Schwindel (26 %), Bradykardie (13 %); Erbrechen (51 %), Diarrhö (54 %), Übelkeit (57 %), Obstipation (43 %), Bauchschmerzen (21 %); erhöhte Transaminasen (32 %); Hautausschlag (13 %); Ödeme (47 %), Ermüdung (30 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypophosphatämie (6 %); Herzinsuffizienz (1 %), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (4 %), Synkope (3 %); interstitielle Lungenerkrankung (3 %); Ösophagitis (2 %), Dyspepsie (8 %); erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (7 %); Nierenzyste (3 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (8 %); erniedrigtes Testosteron im Blut (2 %).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Photosensibilität, akutes Nierenversagen, Nierenversagen, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (alle unter 1 %).

Ausgewählte Reaktionen bei Erwachsenen:

• Hepatotoxizität: Eine tödliche arzneimittelinduzierte Leberschädigung trat bei 0,1 % der Patienten auf; ALT- oder AST-Erhöhungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 11 % bzw. 6 % auf. Die Erhöhungen zeigen sich meist innerhalb der ersten 2 Monate (mediane Zeit bis zum Auftreten 23 Tage bei Grad 1 oder 2, 43 Tage bei Grad 3 oder 4) und waren bei Unterbrechung der Behandlung im Allgemeinen reversibel.
• ILD/Pneumonitis: 3 % der Patienten, Grad 3 oder 4 bei 1 %, tödlich bei unter 1 %; im Allgemeinen innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn.
• QT-Verlängerung: QTcF von 500 ms oder mehr bei 2,1 % der Patienten mit einem EKG nach Baseline und ein Anstieg um 60 ms oder mehr gegenüber dem Ausgangswert bei 5,0 %.
• Sehstörungen: 63 %, davon 95 % leicht; überwiegend Sehbeeinträchtigung, Photopsie, verschwommenes Sehen und Glaskörpertrübungen, meist mit Beginn innerhalb der ersten Woche. Ein Gesichtsfelddefekt Grad 4 mit Visusverlust wurde bei 4 Patienten (0,2 %) gemeldet.
• Gastrointestinale Effekte: Übelkeit und Erbrechen beginnen im Median nach 3 Tagen und werden nach 3 Wochen seltener; Diarrhö und Obstipation beginnen im Median nach 13 bzw. 17 Tagen. Gastrointestinale Perforationen traten auf, einschließlich tödlicher Fälle nach der Markteinführung.
• Sonstiges: komplexe Nierenzysten bei 3 % (bei einigen mit lokaler zystischer Invasion über die Niere hinaus); Neutropenie Grad 3 oder 4 bei 12 % (mediane Zeit bis zum Auftreten 89 Tage), febrile Neutropenie bei unter 0,5 %.

Pädiatrische Patienten (Sicherheitsanalyse von 110 Kindern im Alter von 1 bis unter 18 Jahren mit verschiedenen Tumorarten, davon 41 mit ALK-positivem ALCL oder IMT): Das Profil entsprach im Allgemeinen dem bei Erwachsenen. Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö vom Grad 3 oder 4 traten mindestens 10 % häufiger auf als bei Erwachsenen mit NSCLC.

Sehr häufig (≥1/10): Neutropenie (71 %), Leukopenie (63 %), Anämie (52 %), Thrombozytopenie (21 %); Hypophosphatämie (30 %), verminderter Appetit (39 %); Neuropathie (26 %), Dysgeusie (10 %); Sehstörungen (44 %); Bradykardie (14 %), Schwindel (16 %); Erbrechen (77 %), Diarrhö (69 %), Übelkeit (71 %), Obstipation (31 %), Dyspepsie (10 %), Bauchschmerzen (43 %); erhöhte Transaminasen (87 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (19 %); erhöhtes Kreatinin im Blut (45 %); Ödeme (20 %), Ermüdung (46 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (4 %), Ösophagitis (4 %), Hautausschlag (3 %).

Bei den 41 Kindern mit ALCL oder IMT waren Erbrechen (95 %), Diarrhö (85 %) und Übelkeit (83 %) die häufigsten gastrointestinalen Ereignisse, und Sehstörungen traten bei 61 % auf (alle Grad 1 oder 2, außer einer myopen Sehnervenerkrankung Grad 3, die bereits zu Beginn bestand). Neutropenie war die häufigste Reaktion vom Grad 3 oder 4.

Wechselwirkungsstudien wurden bei Erwachsenen durchgeführt.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Atazanavir, Ritonavir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin): Ketoconazol erhöhte die Crizotinib-Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis um etwa das 3,2-Fache und die Cmax um das 1,4-Fache; Itraconazol erhöhte im Steady State die AUC um das 1,6-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache. Die Kombination ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko; dann sind unerwünschte Ereignisse engmaschig zu überwachen.
• Moderate CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Diltiazem, Verapamil): Simulationen sagten einen Anstieg der AUC im Steady State um 17 % voraus; Anwendung mit Vorsicht.
• CYP3A-Induktoren: Starke und moderate CYP3A4-Induktoren sind zu vermeiden. Johanniskraut kann die Crizotinib-Konzentrationen senken und ist zu vermeiden.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: gleichzeitige Anwendung vermeiden.
• Bradykardie auslösende Substanzen (Betablocker, Calciumkanalblocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin): wegen des Risikos einer symptomatischen Bradykardie nach Möglichkeit vermeiden.
• QT-verlängernde Arzneimittel und Antiarrhythmika: Kombination vermeiden (siehe QT-Intervall-Verlängerung weiter unten).
• Grapefruit und Grapefruitsaft: können die Crizotinib-Konzentrationen erhöhen und sind zu vermeiden.
• Weitere Wechselwirkungen, einschließlich der Wirkung von Crizotinib auf CYP2B6-, CYP3A- und UGT-Substrate, sind in Abschnitt 4.5 der Fachinformation beschrieben.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Zur Auswahl der Patienten ist ein validierter Test auf ALK oder ROS1 erforderlich: Der Status als ALK-positives NSCLC, ROS1-positives NSCLC, ALK-positives ALCL oder ALK-positiver IMT muss vor Behandlungsbeginn in Laboren mit nachgewiesener Kompetenz in der verwendeten Technologie bestimmt werden.

Erwachsene mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC

• Zweimal täglich 250 mg (500 mg täglich), kontinuierlich eingenommen, als Hartkapseln.

Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT

• Anfangsdosis: 280 mg/m² oral zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, festgelegt anhand der Körperoberfläche (KOF). Die Kapselstärken werden nach Bedarf kombiniert. Kinder werden unter Aufsicht eines Erwachsenen behandelt.
• KOF 1,34 m² oder mehr (Hartkapseln): KOF 1,34–1,51 m², zweimal täglich 400 mg (2 × 200 mg), 800 mg pro Tag; KOF 1,52–1,69 m², zweimal täglich 450 mg (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg pro Tag; KOF 1,70 m² oder mehr, zweimal täglich 500 mg (2 × 250 mg), 1.000 mg pro Tag.
• KOF 0,38 bis 1,33 m² (Granulat in Kapseln zum Öffnen, 20, 50 und 150 mg; höchstens 4 Kapseln pro Dosis), zweimal täglich:
  • 0,38–0,46 m²: 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m²: 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m²: 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m²: 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m²: 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m²: 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m²: 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• Die Dosis für eine KOF unter 0,38 m² ist nicht etabliert.
• Supportive Behandlung: Antiemetika vor und während der Behandlung werden empfohlen, bei gastrointestinaler Toxizität zusammen mit üblichen Antiemetika und Antidiarrhoika sowie Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Ernährungsunterstützung nach Bedarf.

Einnahme

• Hartkapseln: werden im Ganzen geschluckt, vorzugsweise mit Wasser; nicht zerdrücken, auflösen oder öffnen.
• Granulat in Kapseln zum Öffnen: nicht kauen, zerdrücken oder auf Speisen streuen. Die Kapselhülle wird nicht geschluckt. Die Kapsel so halten, dass der aufgedruckte Schriftzug „Pfizer“ oben ist, und darauf klopfen, damit das Granulat in der unteren Hälfte liegt; den unteren Teil vorsichtig zusammendrücken, Ober- und Unterteil in entgegengesetzte Richtungen drehen und auseinanderziehen. Den Inhalt direkt in den Mund des Patienten oder in eine trockene Dosierhilfe (Löffel oder Dosierbecher) und dann in den Mund entleeren und dabei auf die Kapsel klopfen, damit das gesamte Granulat verabreicht wird. Wenn die gesamte Dosis nicht auf einmal eingenommen werden kann, wird sie in Teilmengen gegeben, mit ausreichend Wasser nach jeder Teilmenge, um sicherzustellen, dass alles geschluckt wird. Die Packungsbeilage enthält Piktogramme.
• Beide Darreichungsformen können nach einer Mahlzeit oder nüchtern eingenommen werden. Grapefruit oder Grapefruitsaft und Johanniskraut sind zu meiden.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis wird eingenommen, sobald man sich daran erinnert, es sei denn, die nächste Dosis ist in weniger als 6 Stunden fällig; in diesem Fall wird sie ausgelassen. Es dürfen nie zwei Dosen auf einmal eingenommen werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Dosisanpassungen

• Erwachsene, Dosisstufen (ausgehend von zweimal täglich 250 mg): erste Reduktion zweimal täglich 200 mg; zweite Reduktion einmal täglich 250 mg; dauerhaft absetzen, wenn einmal täglich 250 mg nicht vertragen wird.
• Erwachsene, hämatologische Toxizität (außer Lymphopenie, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit klinischen Ereignissen wie einer opportunistischen Infektion): Grad 3: aussetzen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und mit derselben Dosis wieder aufnehmen; Grad 4: aussetzen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Wenn Grad 4 erneut auftritt, nach Erholung mit einmal täglich 250 mg wieder aufnehmen und bei einem weiteren Wiederauftreten dauerhaft absetzen.
• Erwachsene, sonstige Toxizität: Anstieg von ALT oder AST Grad 3 oder 4 mit Bilirubin Grad 1 oder niedriger: aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist, mit einmal täglich 250 mg wieder aufnehmen und bei Verträglichkeit auf zweimal täglich 200 mg steigern. Anstieg von ALT oder AST Grad 2 bis 4 mit Anstieg des Bilirubins Grad 2 bis 4 (ohne Cholestase oder Hämolyse): dauerhaft absetzen. ILD/Pneumonitis jeden Grades: bei Verdacht aussetzen, bei Behandlungsbezug dauerhaft absetzen. Verlängerung der QTc Grad 3: aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, Elektrolyte korrigieren, mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufnehmen; Grad 4: dauerhaft absetzen. Symptomatische Bradykardie (Grad 2 oder 3): aussetzen, bis Grad 1 oder niedriger oder eine Herzfrequenz von 60 oder mehr erreicht ist, mitwirkende Arzneimittel überprüfen, dann mit der vorherigen Dosis wieder aufnehmen, wenn ein mitwirkendes Arzneimittel abgesetzt oder angepasst wurde, andernfalls mit reduzierter Dosis. Lebensbedrohliche (Grad 4) Bradykardie: dauerhaft absetzen, es sei denn, es wird ein mitwirkendes Arzneimittel gefunden und abgesetzt; dann mit einmal täglich 250 mg und häufiger Überwachung wieder aufnehmen (bei Wiederauftreten dauerhaft absetzen). Visusverlust Grad 4: während der Abklärung absetzen.
• Pädiatrische Dosisstufen (zweimal täglich; dauerhaft absetzen, wenn die Dosis nach 2 Reduktionen nicht vertragen wird). Hartkapseln: KOF 1,34–1,69 m², 250 mg, dann 200 mg; KOF 1,70 m² oder mehr, 400 mg, dann 250 mg. Granulat (erste, dann zweite Reduktion): 0,38–0,46 m², 90 mg, dann 70 mg; 0,47–0,51 m², 100 mg, dann 80 mg; 0,52–0,61 m², 120 mg, dann 90 mg; 0,62–0,80 m², 150 mg, dann 120 mg; 0,81–0,97 m², 200 mg, dann 150 mg; 0,98–1,16 m², 220 mg, dann 170 mg; 1,17–1,33 m², 250 mg, dann 200 mg.
• Pädiatrische hämatologische Toxizität: Das Blutbild mit Differenzierung wird im ersten Monat wöchentlich und danach mindestens monatlich kontrolliert. Neutropenie Grad 4: aussetzen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und mit der nächstniedrigeren Dosierung wieder aufnehmen; dauerhaftes Absetzen bei einem Wiederauftreten, das durch febrile Neutropenie oder Infektion kompliziert ist (ein unkompliziertes Wiederauftreten kann dauerhaft abgesetzt oder durch Aussetzen und Reduktion behandelt werden). Niedrige Thrombozytenzahl Grad 3 mit Blutung oder Anämie Grad 3: aussetzen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und mit derselben Dosierung wieder aufnehmen; Grad 4: aussetzen, mit der nächstniedrigeren Dosierung wieder aufnehmen und bei Wiederauftreten dauerhaft absetzen.
• Pädiatrische sonstige Toxizität: Es gelten dieselben Regeln für Leber, ILD und QTc wie bei Erwachsenen (bei QTc-Verlängerung Grad 3 wird die Behandlung wieder aufgenommen, sobald die QTc unter 481 ms liegt oder wieder dem Ausgangswert entspricht). Bei symptomatischer Bradykardie wird die Behandlung wieder aufgenommen, sobald die Ruheherzfrequenz wieder dem altersentsprechenden Normwert entspricht (1 bis unter 2 Jahre: 91 Schläge pro Minute oder mehr; 2 bis 3 Jahre: 82; 4 bis 5 Jahre: 72; 6 bis 8 Jahre: 64; über 8 Jahre: 60). Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen oder Diarrhö Grad 3 oder 4 trotz maximaler medizinischer Therapie: aussetzen, bis das Ereignis abgeklungen ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Visusverlust Grad 3 oder 4: bis zur Abklärung aussetzen und dauerhaft absetzen, wenn keine andere Ursache gefunden wird.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung (Erwachsene): leicht (AST über ULN und Bilirubin bei oder unter ULN, oder Bilirubin bis 1,5 × ULN): keine Änderung der Anfangsdosis. Mäßig (Bilirubin über 1,5 und bis 3 × ULN): zweimal täglich 200 mg. Schwer (Bilirubin über 3 × ULN): einmal täglich 250 mg. Kinder: Bei mäßiger Funktionsstörung beginnt die Behandlung mit der ersten Dosisreduktionsstufe für ihre KOF, bei schwerer mit der zweiten.
• Nierenfunktionsstörung (Erwachsene): keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60 bis unter 90 ml/min) oder mäßiger (30 bis unter 60 ml/min) Funktionsstörung. Schwer (unter 30 ml/min) ohne Dialysebedarf: einmal täglich 250 mg, was nach mindestens 4 Wochen bei guter Verträglichkeit auf zweimal täglich 200 mg erhöht werden kann. Kinder: Bei schwerer Funktionsstörung beginnt die Behandlung mit der zweiten Dosisreduktionsstufe und kann nach mindestens 4 Wochen auf die erste umgestellt werden.
• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis.
• Anwendung bei Kindern: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC sind nicht erwiesen. Beim ALCL sind sie ab 3 bis unter 18 Jahren und beim IMT ab 2 bis unter 18 Jahren erwiesen; für das ALCL unter 3 Jahren oder den IMT unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.

ALK- und ROS1-Testung

Zur Vermeidung falsch-negativer oder falsch-positiver Ergebnisse muss eine gut validierte und robuste Methode angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität berichtet, bei Erwachsenen auch mit tödlichem Verlauf. ALT, AST und Gesamtbilirubin werden in den ersten 2 Monaten wöchentlich, danach monatlich und nach klinischer Indikation kontrolliert, nach Erhöhungen vom Grad 2, 3 oder 4 häufiger.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Es können schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD/Pneumonitis auftreten. Patienten mit Lungensymptomen werden überwacht, die Behandlung wird bei Verdacht ausgesetzt, und Crizotinib wird dauerhaft abgesetzt, wenn nach Ausschluss anderer Ursachen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird.

QT-Intervall-Verlängerung

Eine QTc-Verlängerung kann das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien (wie Torsade de Pointes) oder des plötzlichen Todes erhöhen. Vor Behandlungsbeginn werden Nutzen und Risiko abgewogen bei Patienten mit Bradykardie, mit einer QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder einer Veranlagung dazu, mit Antiarrhythmika oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln, mit erheblicher Herzerkrankung oder Elektrolytstörungen. EKG und Elektrolyte (Calcium, Magnesium, Kalium) werden so kurz wie möglich vor der ersten Dosis und danach regelmäßig kontrolliert, insbesondere bei Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation oder eingeschränkter Nierenfunktion. Steigt die QTc um 60 ms oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, bleibt aber unter 500 ms, wird Crizotinib ausgesetzt und ein Kardiologe hinzugezogen; bei 500 ms oder mehr ist umgehend der Rat eines Kardiologen erforderlich.

Bradykardie und Herzinsuffizienz

• Bradykardie: wurde bei 13 % der Erwachsenen und 17 % der Kinder mit ALCL oder IMT berichtet. Es kann eine symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) auftreten, und die volle Wirkung auf die Herzfrequenz zeigt sich möglicherweise erst nach mehreren Behandlungswochen. Herzfrequenz und Blutdruck werden regelmäßig kontrolliert; bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisänderung erforderlich.
• Herzinsuffizienz: Bei Erwachsenen wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle berichtet. Die Patienten werden auf Dyspnoe, Ödeme und eine rasche Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsretention überwacht, und eine Unterbrechung, Reduktion oder ein Abbruch der Behandlung wird erwogen.

Neutropenie und Leukopenie

Neutropenie vom Grad 3 oder 4 war bei Erwachsenen (12 %) und bei Kindern mit ALCL oder IMT (68 %) sehr häufig; Leukopenie vom Grad 3 oder 4 trat bei 3 % der Erwachsenen und 24 % der Kinder auf. Das Blutbild mit Differenzierung wird überwacht, häufiger bei Auffälligkeiten vom Grad 3 oder 4, Fieber oder Infektion.

Gastrointestinale Perforation und renale Effekte

• Perforation: Nach der Markteinführung traten tödliche Fälle auf. Bei Risikopatienten (zum Beispiel mit Divertikulitis in der Vorgeschichte, gastrointestinalen Metastasen oder Arzneimitteln mit bekanntem Perforationsrisiko) ist Vorsicht geboten; bei Auftreten wird Crizotinib abgesetzt, und die Patienten werden angewiesen, bei den ersten Anzeichen rasch Hilfe zu suchen.
• Niere: Bei Erwachsenen wurden erhöhtes Kreatinin, verminderte Kreatinin-Clearance, Nierenversagen (einschließlich tödlicher Fälle und Fälle mit Hämodialysebedarf) und Hyperkaliämie Grad 4 beobachtet. Die Nierenfunktion wird zu Beginn und während der Behandlung überwacht, besonders bei Risikofaktoren oder früherer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten, die Nierenzysten entwickeln, sollten regelmäßige bildgebende Untersuchungen und Urinanalysen erwogen werden.

Auswirkungen auf das Sehvermögen

Optikusatrophie und Sehnervenerkrankung wurden als mögliche Ursachen eines Visusverlusts berichtet. Kinder mit ALCL oder IMT benötigen vor Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung, innerhalb von 1 Monat eine Nachuntersuchung einschließlich der Netzhaut, danach alle 3 Monate sowie bei jedem neuen Sehsymptom. Bei Störungen vom Grad 2 werden die Symptome überwacht und einem Augenarzt gemeldet, und eine Dosisreduktion wird erwogen; bei Grad 3 oder 4 wird Crizotinib bis zur Abklärung ausgesetzt. Bei jedem Patienten mit neuem schwerem Visusverlust (bestkorrigierte Sehschärfe unter 6/60 auf einem oder beiden Augen) wird die Behandlung beendet und eine vollständige augenärztliche Untersuchung durchgeführt.

Photosensibilität

Patienten sollten längere Sonnenexposition meiden und sich im Freien durch Schutzkleidung oder Sonnenschutzmittel schützen.

Gastrointestinale Toxizität bei Kindern

Crizotinib kann bei Kindern mit ALCL oder IMT eine schwere gastrointestinale Toxizität verursachen (Erbrechen bei 95 %, Diarrhö bei 85 %). Antiemetika werden vor und während der Behandlung angewendet, bei Bedarf zusammen mit Antidiarrhoika sowie Flüssigkeits- und Ernährungsunterstützung.

NSCLC ohne Adenokarzinom-Histologie

Die Informationen zu ALK-positivem und ROS1-positivem NSCLC mit nicht-adenokarzinomatöser Histologie, einschließlich Plattenepithelkarzinom, sind begrenzt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Während der Therapie und noch mindestens 90 Tage nach deren Ende wird eine ausreichende Empfängnisverhütung angewendet.
• Schwangerschaft: Crizotinib kann den Fötus schädigen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Mutter erfordert eine Behandlung. Schwangere Frauen, Patientinnen, die unter der Behandlung schwanger werden, und behandelte Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, sollten über die Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; Mütter sollten während der Behandlung nicht stillen.
• Fertilität: Nichtklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann; Männer wie Frauen sollten sich vor der Behandlung zum Erhalt der Fertilität beraten lassen.

Natrium und Saccharose

Jede Hartkapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Die Kapseln mit Granulat enthalten Saccharose (6 mg, 14 mg bzw. 43 mg in den Kapseln zu 20 mg, 50 mg bzw. 150 mg); Patienten mit seltener hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Xalkori hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist geboten, da eine symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie), Sehstörungen oder Ermüdung auftreten können.

• Hartkapseln (200 mg, 250 mg): keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in HDPE-Flaschen mit Polypropylen-Verschluss mit 60 Kapseln oder in PVC-Folien-Blisterpackungen mit 10 Kapseln (Umkarton mit 60) geliefert.
• Granulat in Kapseln zum Öffnen (20 mg, 50 mg, 150 mg): unter 25 °C lagern. Sie werden in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss und Induktionsversiegelung mit 60 Kapseln geliefert.
• Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hartkapseln (200 mg und 250 mg): 4 Jahre. Granulat in Kapseln zum Öffnen (20 mg, 50 mg und 150 mg): 2 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verordnung eines Facharztes mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs. Xalkori wird zu Hause eingenommen, vom Patienten oder bei Kindern von einer Betreuungsperson unter Aufsicht eines Erwachsenen; es wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.