Crizotinib

Le crizotinib est un inhibiteur sélectif à petite molécule du récepteur à activité tyrosine kinase de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et de ses variants oncogéniques (événements de fusion d’ALK et certaines mutations d’ALK). Il inhibe également les récepteurs à activité tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), de ROS1 (c-ros) et du Récepteur d’Origine Nantais (RON).

Mécanisme d’action

• Inhibition des kinases : le crizotinib a inhibé l’activité kinase d’ALK, de ROS1 et de c-Met de façon dépendante de la concentration dans des tests biochimiques, et a inhibé la phosphorylation dans des tests cellulaires.
• Effet sur les cellules tumorales : il a arrêté la croissance et induit l’apoptose dans des lignées cellulaires tumorales présentant des fusions d’ALK (dont EML4-ALK et NPM-ALK), des fusions de ROS1 ou une amplification du gène ALK ou MET.
• Modèles animaux : chez la souris, il a montré une activité antitumorale marquée et dose-dépendante contre des xénogreffes exprimant des protéines de fusion d’ALK et contre des xénogreffes modifiées pour exprimer des fusions humaines clés de ROS1, en corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation d’ALK ou de ROS1 dans les tumeurs.
• Lignées cellulaires de lymphome : dans deux lignées cellulaires dérivées de LAGC porteuses de NPM-ALK, il a induit l’apoptose et, dans l’une d’elles, il a inhibé la prolifération et la signalisation médiée par ALK à des concentrations cliniquement atteignables.
• Métabolite actif (DrugBank) : un métabolite actif (PF-06260182, deux diastéréoisomères) a été identifié ; in vitro, il est environ 3 à 8 fois moins puissant que le crizotinib contre ALK et 2,5 à 4 fois moins puissant contre c-Met.

Pharmacocinétique

• Absorption (gélules) : après une dose unique à jeun, les concentrations maximales sont atteintes après une médiane de 4 à 6 heures ; l’état d’équilibre est atteint dans les 15 jours suivant le début de l’administration deux fois par jour. La biodisponibilité absolue est de 43 % après une dose unique de 250 mg. Un repas riche en graisses a diminué l’ASC et la Cmax d’environ 14 %, de sorte que les gélules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
• Absorption (granulés en gélules à ouvrir) : bioéquivalents aux gélules à jeun. Un repas riche en graisses et en calories a réduit l’ASC et la Cmax d’environ 15 % et 23 % ; ils peuvent eux aussi être pris avec ou sans nourriture.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre de 1 772 l après une dose intraveineuse, indiquant une large distribution tissulaire ; liaison aux protéines plasmatiques de 91 % in vitro, indépendante de la concentration. Le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P in vitro.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4/5. Les principales voies sont l’oxydation du cycle pipéridine en lactame de crizotinib, et la O-désalkylation suivie d’une conjugaison de phase 2. In vitro, le crizotinib est un inhibiteur temps-dépendant du CYP2B6 et du CYP3A et un inhibiteur faible de l’UGT1A1 et de l’UGT2B7 ; des interactions cliniques via le CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 sont peu probables.
• Élimination (DrugBank) : demi-vie terminale d’environ 42 heures après une dose unique ; clairance apparente d’environ 60 l/h à l’état d’équilibre (environ 100 l/h après une dose unique, peut-être en raison d’une auto-inhibition du CYP3A). Après une dose radiomarquée de 250 mg chez des sujets sains, 63 % ont été retrouvés dans les fèces (53 % sous forme de médicament inchangé) et 22 % dans les urines (2,3 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère ou modérée n’a pas modifié de façon significative l’exposition à l’état d’équilibre ; les concentrations peuvent augmenter en cas d’insuffisance rénale sévère. L’insuffisance hépatique est traitée dans la rubrique Administration et posologie. DrugBank ajoute que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’avaient pas d’effet cliniquement significatif et que, chez les patients de moins de 18 ans, un poids corporel plus élevé était associé à une exposition plus faible.

Xalkori est indiqué en monothérapie dans :

• CBNPC avancé ALK positif, première ligne : traitement de première ligne des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ALK positif.
• CBNPC avancé ALK positif, déjà traité : traitement des adultes atteints d’un CBNPC avancé ALK positif déjà traité.
• CBNPC avancé ROS1 positif : traitement des adultes atteints d’un CBNPC avancé ROS1 positif.
• LAGC ALK positif chez l’enfant : traitement des patients pédiatriques (âge ≥1 an à moins de 18 ans) atteints d’un lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) systémique ALK positif en rechute ou réfractaire.
• TMI ALK positive chez l’enfant : traitement des patients pédiatriques (âge ≥1 an à moins de 18 ans) atteints d’une tumeur myofibroblastique inflammatoire (TMI) ALK positive non résécable récurrente ou réfractaire.

• Hypersensibilité au crizotinib ou à l’un des excipients.

Chez l’adulte (1 722 patients atteints d’un CBNPC avancé ALK positif ou ROS1 positif recevant 250 mg deux fois par jour), les réactions les plus graves ont été l’hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire, la neutropénie et l’allongement de l’intervalle QT. Les plus fréquentes (25 % ou plus) ont été les troubles visuels, les nausées, la diarrhée, les vomissements, les œdèmes, la constipation, l’élévation des transaminases, la fatigue, la diminution de l’appétit, les sensations vertigineuses et la neuropathie. La neutropénie (11 %), l’élévation des transaminases (7 %), les vomissements (5 %) et les nausées (4 %) ont été les motifs les plus fréquents d’interruption du traitement, et l’élévation des transaminases (4 %) et la neutropénie (3 %) ceux de réduction de dose. Des événements indésirables de toute cause ont conduit à l’arrêt définitif chez 18 % des patients ; les plus fréquents ont été la PID et l’élévation des transaminases (1 % chacune).

Adultes atteints d’un CBNPC (fréquences entre parenthèses) :

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie (22 %), anémie (15 %), leucopénie (15 %) ; diminution de l’appétit (30 %) ; neuropathie (25 %), dysgueusie (21 %) ; troubles visuels (63 %) ; sensations vertigineuses (26 %), bradycardie (13 %) ; vomissements (51 %), diarrhée (54 %), nausées (57 %), constipation (43 %), douleur abdominale (21 %) ; élévation des transaminases (32 %) ; éruption cutanée (13 %) ; œdèmes (47 %), fatigue (30 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypophosphatémie (6 %) ; insuffisance cardiaque (1 %), allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (4 %), syncope (3 %) ; pneumopathie interstitielle diffuse (3 %) ; œsophagite (2 %), dyspepsie (8 %) ; augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (7 %) ; kyste rénal (3 %), augmentation de la créatinine sanguine (8 %) ; diminution de la testostérone sanguine (2 %).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, photosensibilité, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (toutes inférieures à 1 %).

Réactions sélectionnées chez l’adulte :

• Hépatotoxicité : une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse d’issue fatale est survenue chez 0,1 % des patients ; des élévations de l’ALAT ou de l’ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues chez 11 % et 6 %. Les élévations apparaissent généralement dans les 2 premiers mois (délai médian d’apparition de 23 jours pour le grade 1 ou 2, de 43 jours pour le grade 3 ou 4) et étaient généralement réversibles à l’interruption du traitement.
• PID/pneumopathie inflammatoire : 3 % des patients, de grade 3 ou 4 chez 1 %, d’issue fatale chez moins de 1 % ; généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement.
• Allongement de l’intervalle QT : QTcF de 500 ms ou plus chez 2,1 % des patients ayant un ECG après l’inclusion, et augmentation de 60 ms ou plus par rapport à l’état initial chez 5,0 %.
• Troubles visuels : 63 %, dont 95 % d’intensité légère ; principalement altération de la vision, photopsie, vision floue et corps flottants du vitré, débutant généralement au cours de la première semaine. Un déficit du champ visuel de grade 4 avec perte de vision a été rapporté chez 4 patients (0,2 %).
• Effets gastro-intestinaux : les nausées et les vomissements débutent après une médiane de 3 jours et deviennent moins fréquents après 3 semaines ; la diarrhée et la constipation débutent après une médiane de 13 et 17 jours. Des perforations gastro-intestinales sont survenues, y compris des cas d’issue fatale après la commercialisation.
• Autres : kystes rénaux complexes chez 3 % (avec invasion kystique locale au-delà du rein chez certains) ; neutropénie de grade 3 ou 4 chez 12 % (délai médian d’apparition de 89 jours), neutropénie fébrile chez moins de 0,5 %.

Patients pédiatriques (analyse de sécurité de 110 enfants âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de divers types de tumeurs, dont 41 atteints d’un LAGC ou d’une TMI ALK positifs) : le profil était globalement cohérent avec celui observé chez l’adulte. La neutropénie, la leucopénie et la diarrhée de grade 3 ou 4 étaient plus fréquentes d’au moins 10 % que chez les adultes atteints d’un CBNPC.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie (71 %), leucopénie (63 %), anémie (52 %), thrombopénie (21 %) ; hypophosphatémie (30 %), diminution de l’appétit (39 %) ; neuropathie (26 %), dysgueusie (10 %) ; troubles visuels (44 %) ; bradycardie (14 %), sensations vertigineuses (16 %) ; vomissements (77 %), diarrhée (69 %), nausées (71 %), constipation (31 %), dyspepsie (10 %), douleur abdominale (43 %) ; élévation des transaminases (87 %), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (19 %) ; augmentation de la créatinine sanguine (45 %) ; œdèmes (20 %), fatigue (46 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (4 %), œsophagite (4 %), éruption cutanée (3 %).

Chez les 41 enfants atteints d’un LAGC ou d’une TMI, les vomissements (95 %), la diarrhée (85 %) et les nausées (83 %) ont été les événements gastro-intestinaux les plus fréquents, et des troubles visuels sont survenus chez 61 % (tous de grade 1 ou 2, sauf un trouble myopique du nerf optique de grade 3 déjà présent à l’inclusion). La neutropénie a été la réaction de grade 3 ou 4 la plus fréquente.

Les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine) : le kétoconazole a augmenté l’exposition au crizotinib (ASC) après une dose unique d’environ 3,2 fois et la Cmax de 1,4 fois ; l’itraconazole à l’état d’équilibre a augmenté l’ASC de 1,6 fois et la Cmax de 1,3 fois. Éviter l’association, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque ; il convient alors de surveiller étroitement la survenue d’événements indésirables.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple diltiazem, vérapamil) : les simulations ont prédit une augmentation de l’ASC à l’état d’équilibre de 17 % ; utiliser avec prudence.
• Inducteurs du CYP3A : les inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doivent être évités. Le millepertuis peut diminuer les concentrations de crizotinib et doit être évité.
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : éviter l’utilisation concomitante.
• Agents bradycardisants (bêta-bloquants, inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques comme le vérapamil et le diltiazem, clonidine, digoxine) : éviter si possible en raison du risque de bradycardie symptomatique.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et antiarythmiques : éviter l’association (voir Allongement de l’intervalle QT ci-dessous).
• Pamplemousse et jus de pamplemousse : peuvent augmenter les concentrations de crizotinib et doivent être évités.
• Les autres interactions, y compris l’effet du crizotinib sur les substrats du CYP2B6, du CYP3A et des UGT, sont décrites à la rubrique 4.5 du RCP.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Un test validé pour ALK ou ROS1 est nécessaire pour sélectionner les patients : le statut ALK positif du CBNPC, ROS1 positif du CBNPC, ALK positif du LAGC ou ALK positif de la TMI doit être établi avant le début du traitement, dans des laboratoires dont la compétence dans la technologie utilisée est avérée.

Adultes atteints d’un CBNPC avancé ALK positif ou ROS1 positif

• 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour), pris en continu, sous forme de gélules.

Patients pédiatriques atteints d’un LAGC ou d’une TMI ALK positif

• Dose initiale : 280 mg/m² par voie orale deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, déterminée selon la surface corporelle (SC). Associer les dosages de gélules selon les besoins. Les enfants sont traités sous la surveillance d’un adulte.
• SC de 1,34 m² ou plus (gélules) : SC de 1,34–1,51 m², 400 mg deux fois par jour (2 × 200 mg), 800 mg par jour ; SC de 1,52–1,69 m², 450 mg deux fois par jour (1 × 200 mg + 1 × 250 mg), 900 mg par jour ; SC de 1,70 m² ou plus, 500 mg deux fois par jour (2 × 250 mg), 1 000 mg par jour.
• SC de 0,38 à 1,33 m² (granulés en gélules à ouvrir, 20, 50 et 150 mg ; pas plus de 4 gélules par dose), deux fois par jour :
  • 0,38–0,46 m² : 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,47–0,51 m² : 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg)
  • 0,52–0,61 m² : 150 mg (1 × 150 mg)
  • 0,62–0,80 m² : 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,81–0,97 m² : 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg)
  • 0,98–1,16 m² : 300 mg (2 × 150 mg)
  • 1,17–1,33 m² : 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg)
• La dose pour une SC inférieure à 0,38 m² n’a pas été établie.
• Traitement de soutien : des antiémétiques avant et pendant le traitement sont recommandés, avec des antiémétiques et des antidiarrhéiques standard en cas de toxicité gastro-intestinale, et une hydratation, un apport en électrolytes et un soutien nutritionnel selon les besoins.

Mode de prise

• Gélules : avalées entières, de préférence avec de l’eau ; ne pas écraser, dissoudre ni ouvrir.
• Granulés en gélules à ouvrir : ne pas mâcher, écraser ni saupoudrer sur des aliments. L’enveloppe de la gélule n’est pas avalée. Tenir la gélule avec l’inscription « Pfizer » imprimée en haut et la tapoter pour que les granulés se trouvent dans la moitié inférieure ; presser doucement le bas, tourner le haut et le bas en sens opposés et séparer les deux parties. Vider le contenu directement dans la bouche du patient ou dans un dispositif de dosage sec (cuillère ou gobelet doseur), puis dans la bouche, en tapotant la gélule pour que tous les granulés soient administrés. Si la dose entière ne peut pas être prise en une seule fois, la donner en plusieurs prises, avec suffisamment d’eau après chaque prise pour s’assurer que tout est avalé. La notice comporte des pictogrammes.
• Les deux formes peuvent être prises après un repas ou à jeun. Éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse et le millepertuis.

Dose oubliée

Prendre une dose oubliée dès qu’on s’en souvient, sauf si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, auquel cas on l’omet. Ne jamais prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

Adaptations de la dose

• Adultes, paliers de dose (à partir de 250 mg deux fois par jour) : première réduction à 200 mg deux fois par jour ; deuxième réduction à 250 mg une fois par jour ; arrêter définitivement si 250 mg une fois par jour n’est pas toléré.
• Adultes, toxicité hématologique (sauf lymphopénie, à moins qu’elle ne soit liée à des événements cliniques tels qu’une infection opportuniste) : grade 3, interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la même dose ; grade 4, interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la dose immédiatement inférieure. Si le grade 4 réapparaît, reprendre à 250 mg une fois par jour après la récupération, et arrêter définitivement en cas de nouvelle récidive.
• Adultes, autre toxicité : élévation de l’ALAT ou de l’ASAT de grade 3 ou 4 avec une bilirubine de grade 1 ou inférieur : interrompre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, reprendre à 250 mg une fois par jour et passer à 200 mg deux fois par jour si le traitement est toléré. Élévation de l’ALAT ou de l’ASAT de grade 2 à 4 avec élévation de la bilirubine de grade 2 à 4 (sans cholestase ni hémolyse) : arrêter définitivement. PID/pneumopathie inflammatoire de tout grade : interrompre en cas de suspicion, arrêter définitivement si elle est liée au traitement. Allongement du QTc de grade 3 : interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur, corriger les électrolytes, reprendre à la dose immédiatement inférieure ; grade 4 : arrêter définitivement. Bradycardie symptomatique (grade 2 ou 3) : interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur ou jusqu’à une fréquence cardiaque de 60 ou plus, réexaminer les médicaments contributifs, puis reprendre à la dose précédente si un médicament contributif a été arrêté ou ajusté, sinon à une dose réduite. Bradycardie engageant le pronostic vital (grade 4) : arrêter définitivement, sauf si un médicament contributif est identifié et arrêté, auquel cas reprendre à 250 mg une fois par jour avec une surveillance fréquente (arrêter définitivement en cas de récidive). Perte de vision de grade 4 : arrêter pendant l’évaluation.
• Paliers de dose pédiatriques (deux fois par jour ; arrêter définitivement en cas de mauvaise tolérance après 2 réductions). Gélules : SC de 1,34–1,69 m², 250 mg puis 200 mg ; SC de 1,70 m² ou plus, 400 mg puis 250 mg. Granulés (première, puis deuxième réduction) : 0,38–0,46 m², 90 mg puis 70 mg ; 0,47–0,51 m², 100 mg puis 80 mg ; 0,52–0,61 m², 120 mg puis 90 mg ; 0,62–0,80 m², 150 mg puis 120 mg ; 0,81–0,97 m², 200 mg puis 150 mg ; 0,98–1,16 m², 220 mg puis 170 mg ; 1,17–1,33 m², 250 mg puis 200 mg.
• Toxicité hématologique pédiatrique : la numération formule sanguine est contrôlée chaque semaine pendant le premier mois, puis au moins une fois par mois. Neutropénie de grade 4 : interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la posologie immédiatement inférieure ; arrêt définitif en cas de récidive compliquée d’une neutropénie fébrile ou d’une infection (une récidive non compliquée peut conduire à un arrêt définitif ou être prise en charge par une interruption et une réduction). Thrombopénie de grade 3 avec saignement ou anémie de grade 3 : interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la même posologie ; grade 4 : interrompre, reprendre à la posologie immédiatement inférieure, et arrêter définitivement en cas de récidive.
• Autre toxicité pédiatrique : les mêmes règles que chez l’adulte s’appliquent pour le foie, la PID et le QTc (pour un QTc de grade 3, reprendre dès que le QTc est inférieur à 481 ms ou revenu à l’état initial). En cas de bradycardie symptomatique, reprendre dès que la fréquence cardiaque au repos est revenue à la norme pour l’âge (1 an à moins de 2 ans, 91 bpm ou plus ; 2 à 3 ans, 82 ; 4 à 5 ans, 72 ; 6 à 8 ans, 64 ; plus de 8 ans, 60). Nausées de grade 3, ou vomissements ou diarrhée de grade 3 ou 4 malgré un traitement médical maximal : interrompre jusqu’à résolution, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur. Perte de vision de grade 3 ou 4 : interrompre dans l’attente de l’évaluation et arrêter définitivement si aucune autre cause n’est retrouvée.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique (adultes) : légère (ASAT supérieure à la LSN et bilirubine inférieure ou égale à la LSN, ou bilirubine jusqu’à 1,5 × LSN) : pas de changement de la dose initiale. Modérée (bilirubine supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 × LSN) : 200 mg deux fois par jour. Sévère (bilirubine supérieure à 3 × LSN) : 250 mg une fois par jour. Enfants : l’insuffisance modérée commence au premier niveau de réduction de dose pour leur SC et l’insuffisance sévère au second.
• Insuffisance rénale (adultes) : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 60 à moins de 90 ml/min) ou modérée (de 30 à moins de 60 ml/min). Sévère (moins de 30 ml/min) sans dialyse : 250 mg une fois par jour, pouvant être augmentés à 200 mg deux fois par jour après au moins 4 semaines si le traitement est toléré. Enfants : l’insuffisance sévère commence au deuxième niveau de réduction de dose et peut passer au premier après au moins 4 semaines.
• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose initiale.
• Utilisation pédiatrique : la sécurité et l’efficacité chez les enfants atteints d’un CBNPC ALK positif ou ROS1 positif ne sont pas établies. Dans le LAGC, elles sont établies de 3 ans à moins de 18 ans, et dans la TMI de 2 ans à moins de 18 ans ; il n’existe pas de données pour le LAGC avant 3 ans ni pour la TMI avant 2 ans.

Recherche d’ALK et de ROS1

Une méthode bien validée et robuste doit être utilisée afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité d’origine médicamenteuse, avec des cas d’issue fatale chez l’adulte, a été rapportée. L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine totale sont contrôlées chaque semaine pendant les 2 premiers mois, puis chaque mois et selon l’indication clinique, plus souvent après des élévations de grade 2, 3 ou 4.

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire

Des PID/pneumopathies inflammatoires sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale peuvent survenir. Les patients présentant des symptômes pulmonaires sont surveillés, le traitement est interrompu en cas de suspicion, et le crizotinib est arrêté définitivement si une PID/pneumopathie inflammatoire liée au traitement est diagnostiquée après exclusion d’autres causes.

Allongement de l’intervalle QT

L’allongement du QTc peut augmenter le risque de tachyarythmies ventriculaires (telles que les torsades de pointes) ou de mort subite. Le bénéfice et le risque sont évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une bradycardie, des antécédents ou une prédisposition à l’allongement du QTc, recevant des antiarythmiques ou d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT, ou ayant une cardiopathie significative ou des troubles électrolytiques. L’ECG et les électrolytes (calcium, magnésium, potassium) sont contrôlés aussi près que possible avant la première dose, puis périodiquement, en particulier en cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d’altération de la fonction rénale. Si le QTc augmente de 60 ms ou plus par rapport à l’état initial mais reste inférieur à 500 ms, le crizotinib est interrompu et un cardiologue est consulté ; à 500 ms ou plus, l’avis d’un cardiologue est nécessaire immédiatement.

Bradycardie et insuffisance cardiaque

• Bradycardie : rapportée chez 13 % des adultes et 17 % des enfants atteints d’un LAGC ou d’une TMI. Une bradycardie symptomatique (syncope, sensations vertigineuses, hypotension) peut survenir, et l’effet complet sur la fréquence cardiaque peut n’apparaître qu’après plusieurs semaines de traitement. La fréquence cardiaque et la pression artérielle sont surveillées régulièrement ; aucun changement de dose n’est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique.
• Insuffisance cardiaque : des cas sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportés chez l’adulte. Les patients sont surveillés pour détecter une dyspnée, des œdèmes et une prise de poids rapide due à une rétention hydrique, et l’interruption, la réduction ou l’arrêt du traitement est envisagé.

Neutropénie et leucopénie

La neutropénie de grade 3 ou 4 a été très fréquente chez l’adulte (12 %) et chez l’enfant atteint d’un LAGC ou d’une TMI (68 %) ; la leucopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 3 % des adultes et 24 % des enfants. La numération formule sanguine est surveillée, plus souvent en cas d’anomalies de grade 3 ou 4, de fièvre ou d’infection.

Perforation gastro-intestinale et effets rénaux

• Perforation : des cas d’issue fatale sont survenus après la commercialisation. Faire preuve de prudence chez les patients à risque (par exemple antécédents de diverticulite, métastases gastro-intestinales, ou médicaments à risque de perforation reconnu) ; arrêter le crizotinib en cas de perforation et dire aux patients de chercher rapidement de l’aide dès les premiers signes.
• Rein : une élévation de la créatinine, une diminution de la clairance de la créatinine, une insuffisance rénale (y compris des cas d’issue fatale et des cas nécessitant une hémodialyse) et une hyperkaliémie de grade 4 ont été observées chez l’adulte. La fonction rénale est surveillée à l’état initial et pendant le traitement, en particulier en présence de facteurs de risque ou d’antécédents d’insuffisance rénale. Une imagerie et une analyse d’urine périodiques doivent être envisagées chez les patients qui développent des kystes rénaux.

Effets visuels

Une atrophie optique et un trouble du nerf optique ont été rapportés comme causes possibles de perte de vision. Les enfants atteints d’un LAGC ou d’une TMI doivent avoir un examen ophtalmologique avant le début du traitement, un suivi comprenant la rétine dans un délai de 1 mois, puis tous les 3 mois et à chaque nouveau symptôme visuel. En cas de troubles de grade 2, les symptômes sont surveillés et signalés à un ophtalmologue et une réduction de dose est envisagée ; en cas de grade 3 ou 4, le crizotinib est interrompu dans l’attente de l’évaluation. Chez tout patient présentant une nouvelle perte de vision sévère (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 6/60 à un œil ou aux deux), le traitement est arrêté et une évaluation ophtalmologique complète est réalisée.

Photosensibilité

Les patients doivent éviter une exposition prolongée au soleil et, à l’extérieur, porter des vêtements protecteurs ou utiliser un écran solaire.

Toxicité gastro-intestinale chez l’enfant

Le crizotinib peut provoquer une toxicité gastro-intestinale sévère chez les enfants atteints d’un LAGC ou d’une TMI (vomissements chez 95 %, diarrhée chez 85 %). Des antiémétiques sont utilisés avant et pendant le traitement, avec des antidiarrhéiques, une hydratation et un soutien nutritionnel selon les besoins.

CBNPC sans histologie d’adénocarcinome

Les informations sur le CBNPC ALK positif et ROS1 positif d’histologie autre qu’un adénocarcinome, y compris le carcinome épidermoïde, sont limitées.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement. Une contraception adéquate est utilisée pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après son arrêt.
• Grossesse : le crizotinib peut être nocif pour le fœtus, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la mère nécessite un traitement. Les femmes enceintes, les patientes qui débutent une grossesse pendant le traitement et les hommes traités dont la partenaire est enceinte doivent être informés du danger pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le crizotinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; les mères doivent éviter d’allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : les données non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée, et les hommes comme les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Sodium et saccharose

Chaque gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Les gélules de granulés contiennent du saccharose (6 mg, 14 mg et 43 mg dans les gélules de 20 mg, 50 mg et 150 mg) ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

Xalkori a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d’être prudent, car une bradycardie symptomatique (syncope, sensations vertigineuses, hypotension), un trouble visuel ou une fatigue peuvent survenir.

• Gélules (200 mg, 250 mg) : aucune condition particulière de conservation. Elles sont fournies en flacons en PEHD avec fermeture en polypropylène contenant 60 gélules, ou en plaquettes PVC-feuille de 10 gélules (boîte de 60).
• Granulés en gélules à ouvrir (20 mg, 50 mg, 150 mg) : à conserver en dessous de 25 °C. Ils sont fournis en flacons en PEHD avec fermeture de sécurité enfant et opercule d’induction, contenant 60 gélules.
• Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

Gélules (200 mg et 250 mg) : 4 ans. Granulés en gélules à ouvrir (20 mg, 50 mg et 150 mg) : 2 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Xalkori est pris à domicile, par le patient ou, pour les enfants, par un aidant sous la surveillance d’un adulte, de sorte qu’il est fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.