Crisantaspase

As asparaginases são enzimas que convertem o aminoácido L-asparagina em ácido L-aspártico e amoníaco. A crisantaspase é L-asparaginase recombinante de Erwinia chrysanthemi, produzida por tecnologia de ADN recombinante em Pseudomonas fluorescens; a sua sequência de aminoácidos é idêntica à da enzima nativa. Num ensaio da atividade in vitro, 1 mg da enzima recombinante corresponde a cerca de 1000 U de crisantaspase nativa e, em indivíduos saudáveis, 25 mg/m² do produto recombinante deram uma atividade da asparaginase sérica comparável à de 25 000 U/m² do produto nativo, por via intravenosa ou intramuscular. Enrylaze é doseado em mg/m², e não em unidades/m² como as outras preparações de asparaginase.

Mecanismo de ação

• Depleção de asparagina: a enzima remove a L-asparagina do plasma, e a eliminação das células leucémicas resulta desta depleção.
• Porque é que as células leucémicas são sensíveis: as células leucémicas com baixa expressão de asparagina sintetase dificilmente conseguem produzir a sua própria asparagina e dependem de um fornecimento externo para sobreviver.
• Estrutura (DrugBank): um tetrâmero de quatro subunidades idênticas de cerca de 35 kDa cada; também desamina a glutamina, em menor grau.
• Utilização após a asparaginase de E. coli: existe pouca ou nenhuma reatividade cruzada entre a crisantaspase e as asparaginases derivadas de E. coli, pelo que pode ser utilizada em doentes que reagiram a estas últimas. A inativação silenciosa significa que a enzima de E. coli é neutralizada sem uma reação alérgica evidente.
• Marcador de eficácia: a eficácia foi avaliada consoante se atingiu e manteve uma atividade da asparaginase sérica no nadir (AASN) de, pelo menos, 0,1 U/ml, num ensaio aberto com 228 doentes adultos e pediátricos (idade mediana de 10 anos, intervalo de 1 a 25) com LLA ou LLB que tinham desenvolvido hipersensibilidade a uma asparaginase de longa ação derivada de E. coli.

Farmacocinética

• Base: a farmacocinética é descrita pela atividade da asparaginase sérica (AAS). A atividade máxima (Cmax) e a área sob a curva aumentam de forma aproximadamente proporcional à dose entre 12,5 e 50 mg/m².
• Absorção: após injeção intramuscular, a mediana do tempo até ao pico é de 16 horas e a biodisponibilidade absoluta média é de 38%.
• Distribuição: após administração intravenosa, o volume de distribuição é de 1,75 l/m².
• Metabolismo: espera-se que seja degradada em pequenos péptidos pelas vias catabólicas habituais.
• Eliminação: a depuração após administração intravenosa é de 0,14 l/h/m². A semivida é de 8,6 horas após administração intravenosa e de 18,8 horas após administração intramuscular.
• Atividade no vale (após a última dose de 25/25/50 mg/m² do regime segunda-feira/quarta-feira/sexta-feira do ciclo 1): intramuscular, 0,66 U/ml às 48 horas e 0,47 U/ml às 72 horas; intravenosa, 0,25 U/ml às 48 horas e 0,10 U/ml às 72 horas. A AAS varia substancialmente entre doentes, razão pela qual é monitorizada.
• Populações especiais: não foi realizado qualquer estudo específico no compromisso renal ou hepático. Não é necessário ajuste da dose para uma bilirrubina total até 3 vezes o limite superior do normal (LSN) durante o tratamento, nem para compromisso hepático ligeiro ou moderado preexistente; os dados são limitados para uma bilirrubina superior a 3 e até 10 vezes o LSN.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) e linfoma linfoblástico (LLB): como componente de um regime quimioterapêutico multiagente, em doentes adultos e pediátricos (com 1 mês de idade ou mais) que desenvolveram hipersensibilidade ou inativação silenciosa da asparaginase derivada de E. coli.

• Antecedentes de reações de hipersensibilidade graves à substância ativa.
• Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes.
• Pancreatite grave.
• Antecedentes de pancreatite grave durante terapêutica prévia com asparaginase.
• Trombose grave durante terapêutica prévia com asparaginase.
• Acontecimentos hemorrágicos graves durante terapêutica prévia com asparaginase.

No ensaio clínico, 59% dos doentes tiveram reações adversas graves, mais frequentemente neutropenia febril (29%), pirexia (10%), vómito (8%), sepsia (7%), hipersensibilidade ao medicamento (6%), náuseas (6%) e pancreatite (5%). As reações mais frequentes foram anemia (52%), vómito (49%), trombocitopenia (42%), neutropenia (41%), náuseas (38%), neutropenia febril (32%), fadiga (32%), pirexia (32%), apetite diminuído (29%), transaminases aumentadas (29%), dor abdominal (27%), número de leucócitos diminuído (27%), cefaleia (25%), diarreia (22%) e número de linfócitos diminuído (20%). As frequências indicadas abaixo provêm de 228 doentes que receberam 6 doses de Enrylaze juntamente com quimioterapia multiagente; os efeitos da supressão da medula óssea e as infeções são conhecidos com esses regimes, pelo que o papel de Enrylaze nem sempre é claro.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril; hipersensibilidade a fármacos; apetite diminuído, hiperglicemia, hipoalbuminemia; ansiedade; cefaleia; vómito, náuseas, dor abdominal, diarreia; dor na extremidade; fadiga, pirexia; transaminases aumentadas, número de leucócitos e de linfócitos diminuído, peso diminuído, bilirrubinemia aumentada; contusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sepsia; reação anafilática, hipersensibilidade; hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperamonemia; irritabilidade; tonturas; hipotensão; embolia pulmonar; pancreatite; erupção maculopapular, prurido, erupção cutânea, urticária, erupção eritematosa; dor no local de injeção, reação no local de injeção; creatininemia aumentada, tempo parcial de tromboplastina ativado prolongado, fibrinogenemia diminuída, antitrombina III diminuída; reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombose do seio sagital superior, trombose da veia jugular, trombose venosa profunda.

Reações selecionadas:

• Hipersensibilidade: a hipersensibilidade ao medicamento ocorreu em 11% dos doentes (grave em 8%) e a reação anafilática em 2% (grave em todos). As reações foram mais frequentes com a administração intravenosa do que com a intramuscular e levaram à descontinuação em 10%.
• Pancreatite: 7% no total, 5% grave e 1% potencialmente fatal; um doente desenvolveu um pseudoquisto pancreático, que teve resolução sem sequelas. A pancreatite levou à descontinuação em 5%.
• Anticorpos: 116 de 228 doentes (51%) tinham anticorpos antifármaco confirmados. A sua presença não pareceu estar correlacionada com a hipersensibilidade, e a AAS manteve-se igual ou superior a 0,1 U/ml em todos os pontos temporais disponíveis às 48 e 72 horas do ciclo 1 nestes doentes.
• Grupos etários: 86% dos doentes tinham menos de 18 anos, pelo que as frequências não podem ser comparadas entre grupos etários. A hepatotoxicidade, a trombose e a pancreatite foram notificadas com maior frequência em adultos do que em crianças com LLA a receber outras asparaginases; o perfil de segurança em adultos com mais de 25 anos não foi estudado.

Não foram realizados estudos de interação. A asparaginase pode aumentar a toxicidade de outros medicamentos através do seu efeito na função hepática e nos níveis de proteínas plasmáticas.

• Vincristina: administrada em simultâneo com a asparaginase, ou imediatamente antes, pode ser mais tóxica, porque a asparaginase inibe a depuração hepática da vincristina.
• Metotrexato e citarabina: os dados não clínicos indicam que a L-asparaginase administrada antes ou em conjunto com estes medicamentos atenua o seu efeito, enquanto administrada depois atua de forma sinérgica. O efeito clínico desta sequência é desconhecido.
• Glucocorticoides (por exemplo, prednisona): administrados em conjunto com a asparaginase ou imediatamente antes, podem alterar os parâmetros de coagulação, por exemplo, diminuindo os níveis de fibrinogénio e de antitrombina III.
• Contracetivos orais: não é possível excluir uma interação indireta, pelo que se aconselha contraceção não hormonal eficaz durante o tratamento.

Enrylaze tem de ser prescrito e administrado por médicos e profissionais de saúde com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. No momento da administração têm de estar disponíveis equipamento de reanimação adequado e os agentes necessários para tratar a anafilaxia. Enrylaze não é permutável com outros produtos de crisantaspase para completar um ciclo de tratamento.

Dose recomendada

• A cada 48 horas: 25 mg/m² por via intramuscular ou intravenosa.
• Regime segunda-feira/quarta-feira/sexta-feira (uma de três opções):
  • 25 mg/m² por via intramuscular à segunda-feira e quarta-feira e 50 mg/m² por via intramuscular à sexta-feira; ou
  • 25 mg/m² por via intravenosa à segunda-feira e quarta-feira e 50 mg/m² por via intramuscular à sexta-feira; ou
  • 25 mg/m² por via intravenosa à segunda-feira e quarta-feira e 50 mg/m² por via intravenosa à sexta-feira.
• A terapêutica pode ser ainda ajustada de acordo com os protocolos de tratamento locais.

Pré-medicação

Considerar a pré-medicação com paracetamol, um bloqueador dos recetores H1 e um bloqueador dos recetores H2 30–60 minutos antes de uma dose intravenosa, para reduzir o risco e a gravidade das reações relacionadas com a perfusão e das reações de hipersensibilidade.

Monitorização da atividade da asparaginase

A AAS varia entre indivíduos, pelo que se monitoriza a AAS no vale. Com a administração a cada 48 horas, o valor no vale é medido 48 horas após uma dose. No regime segunda-feira/quarta-feira/sexta-feira, é medido 72 horas após a dose de sexta-feira, antes da dose da segunda-feira seguinte. O nível ótimo é de, pelo menos, 0,1 U/ml; se não for atingido, o regime ou a via são adaptados individualmente, por exemplo administrando a dose por via intramuscular ou passando para um intervalo de 48 horas.

Modo de administração

• Intramuscular: limitar o volume num único local de injeção a 2 ml quando a superfície corporal (SC) é superior a 0,5 m² e a 1 ml quando a SC é inferior a 0,5 m²; utilizar vários locais para volumes maiores.
• Intravenosa: perfundir a dose durante 2 horas. A secção 6.6 do RCM indica as instruções de diluição.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste se a bilirrubina total se mantiver até 3 × LSN durante o tratamento. Suspender se aumentar para mais de 3 e até 10 × LSN e continuar após a resolução. Se exceder 10 × LSN, parar o tratamento e não voltar a administrar. Sem ajuste para o compromisso hepático ligeiro ou moderado preexistente (bilirrubina superior a 1 e até 3 × LSN, ou AST acima do LSN); os dados são insuficientes para o compromisso grave preexistente.
• Compromisso renal: os dados são insuficientes para apoiar uma recomendação de dose.
• Crianças: não é necessário ajuste da dose em doentes pediátricos com 1 mês de idade ou mais; a segurança e a eficácia com menos de 1 mês de idade não foram estabelecidas.
• Idosos: sem ajuste da dose.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número de lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Reações de hipersensibilidade

Nos ensaios ocorreram reações de hipersensibilidade de grau 3 e 4, que podem ser mais frequentes com a administração intravenosa. Enrylaze é administrado onde existe equipamento de reanimação e os agentes necessários para tratar a anafilaxia, e é descontinuado em doentes com reações de hipersensibilidade graves.

Pancreatite

Os doentes com sintomas de pancreatite são avaliados. Enrylaze é descontinuado em caso de pancreatite necrosante ou hemorrágica. Se a lipase ou a amilase subirem acima de 2 × LSN, ou se a pancreatite for sintomática, é suspenso até os valores e os sintomas diminuírem, podendo ser retomado após a resolução.

Intolerância à glucose

Foi notificada intolerância à glucose. A glucose é monitorizada no início e periodicamente, e é administrada insulina conforme necessário em caso de hiperglicemia.

Perturbações da coagulação

Foram notificados acontecimentos trombóticos e hemorrágicos, incluindo trombose do seio sagital e embolia pulmonar, durante a terapêutica com L-asparaginase. O tratamento é suspenso em caso de acontecimento trombótico ou hemorrágico até à resolução dos sintomas, podendo depois ser retomado.

Hepatotoxicidade

Uma terapêutica que inclua Enrylaze pode causar hepatotoxicidade. A bilirrubina e as transaminases são monitorizadas antes do tratamento e conforme clinicamente necessário; em caso de toxicidade hepática grave, o tratamento tem de ser descontinuado e devem ser prestados cuidados de apoio.

Neurotoxicidade

Com qualquer asparaginase pode ocorrer toxicidade do sistema nervoso central (SNC), incluindo encefalopatia, convulsões e depressão do SNC, e síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR). A SEPR surge na ressonância magnética (RM) como lesões ou edema reversíveis, principalmente na região posterior do cérebro; os sintomas incluem tensão arterial elevada, convulsões, cefaleias, alterações do estado mental e insuficiência visual aguda. É tratada sintomaticamente, podendo ser necessária a redução da dose ou a descontinuação dos medicamentos imunossupressores concomitantes. Deve ser procurado aconselhamento especializado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os homens e as mulheres devem utilizar contraceção durante o tratamento com quimioterapia que inclua Enrylaze e, como o intervalo seguro é desconhecido, contraceção eficaz durante, pelo menos, 3 meses após a descontinuação. Os doentes com potencial para engravidar devem utilizar métodos não hormonais eficazes durante o tratamento, uma vez que não é possível excluir uma interação indireta com os contracetivos orais. É realizado um teste de gravidez antes do início do tratamento.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos com L-asparaginase de Erwinia chrysanthemi em animais gestantes sugerem lesão embrionária e fetal. Enrylaze não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado da mulher exija tratamento e justifique o risco potencial para o feto; a doente que engravide é informada do perigo.
• Amamentação: desconhece-se se a crisantaspase recombinante é excretada no leite humano; aconselha-se as mães a não amamentar durante a terapêutica e durante duas semanas após a última dose.
• Fertilidade: não estão disponíveis dados em seres humanos.

Teor de sódio

Enrylaze contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, pelo que é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Enrylaze tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, com base nas reações adversas que podem ocorrer.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C, com o frasco para injetáveis na posição vertical e na embalagem exterior para o proteger da luz. Não congelar. Aplica-se o manuseamento em cadeia de frio: os frascos para injetáveis permanecem a 2–8 °C desde a expedição até à utilização. A conservação após a diluição é descrita em Prazo de validade. A solução é fornecida em frascos para injetáveis de 2 ml de vidro borossilicatado transparente do tipo I, com rolha de borracha de halobutilo, selo de alumínio e tampa de plástico violeta; cada embalagem contém 3 frascos para injetáveis.

Frasco para injetáveis fechado: 4 anos. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de abertura ou de diluição exclua o risco de contaminação microbiana; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador. A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada para a preparação intramuscular numa seringa de polipropileno até 8 horas à temperatura ambiente (15–25 °C) ou 24 horas refrigerada (2–8 °C), e para a preparação intravenosa até 12 horas à temperatura ambiente (15–25 °C) ou 24 horas refrigerada (2–8 °C).

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), prescrito e administrado por médicos e profissionais de saúde com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. É administrado por injeção intramuscular ou perfusão intravenosa num local com equipamento de reanimação, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.