Крисантаспаза

Аспарагиназы — ферменты, превращающие аминокислоту L-аспарагин в L-аспарагиновую кислоту и аммиак. Крисантаспаза — рекомбинантная L-аспарагиназа Erwinia chrysanthemi, получаемая с применением технологии рекомбинантной ДНК в Pseudomonas fluorescens; её аминокислотная последовательность идентична последовательности нативного фермента. В тесте активности in vitro 1 мг рекомбинантного фермента соответствует примерно 1 000 ЕД нативной крисантаспазы, а у здоровых добровольцев 25 мг/м² рекомбинантного препарата обеспечивали активность аспарагиназы в сыворотке, сопоставимую с активностью 25 000 ЕД/м² нативного препарата, при внутривенном или внутримышечном введении. Enrylaze дозируется в мг/м², а не в единицах/м², как другие препараты аспарагиназы.

Механизм действия

• Истощение аспарагина: фермент удаляет L-аспарагин из плазмы, и гибель лейкозных клеток является следствием этого истощения.
• Почему лейкозные клетки чувствительны: лейкозные клетки с низкой экспрессией аспарагинсинтетазы почти не способны синтезировать собственный аспарагин и для выживания зависят от его внешнего источника.
• Структура (DrugBank): тетрамер из четырёх идентичных субъединиц массой около 35 кДа каждая; в меньшей степени дезаминирует также глутамин.
• Применение после аспарагиназы E. coli: между крисантаспазой и аспарагиназами, полученными из E. coli, перекрёстная реактивность слабая или отсутствует, поэтому её можно применять у пациентов, у которых развилась реакция на последние. «Молчаливая» инактивация означает, что фермент E. coli нейтрализуется без явной аллергической реакции.
• Маркер эффективности: эффективность оценивали по тому, достигалась ли и сохранялась ли минимальная (надирная) активность аспарагиназы в сыворотке (NSAA) не менее 0,1 ЕД/мл, в открытом исследовании с участием 228 взрослых и детей (медиана возраста 10 лет, диапазон от 1 до 25) с ОЛЛ или ЛБЛ, у которых развилась гиперчувствительность к длительно действующей аспарагиназе, полученной из E. coli.

Фармакокинетика

• Основа: фармакокинетику описывают по активности аспарагиназы в сыворотке (SAA). Максимальная активность (Cmax) и площадь под кривой растут примерно пропорционально дозе в диапазоне от 12,5 до 50 мг/м².
• Всасывание: после внутримышечной инъекции медиана времени до максимума составляет 16 часов, а средняя абсолютная биодоступность — 38 %.
• Распределение: после внутривенного введения объём распределения составляет 1,75 л/м².
• Метаболизм: ожидается, что она расщепляется до небольших пептидов обычными катаболическими путями.
• Выведение: клиренс после внутривенного введения составляет 0,14 л/ч/м². Период полувыведения — 8,6 часа после внутривенного введения и 18,8 часа после внутримышечного введения.
• Остаточная активность (после последней дозы 25/25/50 мг/м² по схеме понедельник/среда/пятница в цикле 1): при внутримышечном введении 0,66 ЕД/мл через 48 часов и 0,47 ЕД/мл через 72 часа; при внутривенном введении 0,25 ЕД/мл через 48 часов и 0,10 ЕД/мл через 72 часа. SAA существенно различается у разных пациентов, поэтому её контролируют.
• Особые группы пациентов: специального исследования при нарушении функции почек или печени не проводилось. Коррекция дозы не требуется при общем билирубине до 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) во время лечения, а также при уже существующем лёгком или умеренном нарушении функции печени; данные ограничены для билирубина выше 3 и до 10 раз выше ВГН.

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и лимфобластная лимфома (ЛБЛ): в составе многокомпонентной схемы химиотерапии у взрослых и детей (от 1 месяца), у которых развилась гиперчувствительность или «молчаливая» инактивация аспарагиназы, полученной из E. coli.

• Тяжёлые реакции гиперчувствительности к действующему веществу в анамнезе.
• Гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлый панкреатит.
• Тяжёлый панкреатит в анамнезе при предшествующей терапии аспарагиназой.
• Тяжёлый тромбоз при предшествующей терапии аспарагиназой.
• Тяжёлые геморрагические явления при предшествующей терапии аспарагиназой.

В клиническом исследовании серьёзные нежелательные реакции развились у 59 % пациентов, чаще всего фебрильная нейтропения (29 %), лихорадка (10 %), рвота (8 %), сепсис (7 %), гиперчувствительность к лекарственному препарату (6 %), тошнота (6 %) и панкреатит (5 %). Наиболее частыми реакциями были анемия (52 %), рвота (49 %), тромбоцитопения (42 %), нейтропения (41 %), тошнота (38 %), фебрильная нейтропения (32 %), утомляемость (32 %), лихорадка (32 %), снижение аппетита (29 %), повышение активности трансаминаз (29 %), боль в животе (27 %), снижение числа лейкоцитов (27 %), головная боль (25 %), диарея (22 %) и снижение числа лимфоцитов (20 %). Приведённые ниже частоты получены у 228 пациентов, получивших 6 доз Enrylaze вместе с многокомпонентной химиотерапией; подавление функции костного мозга и инфекции известны при таких схемах, поэтому роль Enrylaze не всегда ясна.

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения; гиперчувствительность к лекарственному препарату; снижение аппетита, гипергликемия, гипоальбуминемия; тревога; головная боль; рвота, тошнота, боль в животе, диарея; боль в конечности; утомляемость, лихорадка; повышение активности трансаминаз, снижение числа лейкоцитов и лимфоцитов, снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови; ушиб.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис; анафилактическая реакция, гиперчувствительность; гипертриглицеридемия, гипогликемия, гипераммониемия; раздражительность; головокружение; артериальная гипотензия; тромбоэмболия лёгочной артерии; панкреатит; макулопапулёзная сыпь, зуд, сыпь, крапивница, эритематозная сыпь; боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции; повышение уровня креатинина в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня фибриногена в крови, снижение уровня антитромбина III; реакция, связанная с инфузией.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): тромбоз верхнего сагиттального синуса, тромбоз яремной вены, тромбоз глубоких вен.

Отдельные реакции:

• Гиперчувствительность: гиперчувствительность к лекарственному препарату развилась у 11 % пациентов (тяжёлая у 8 %), анафилактическая реакция — у 2 % (тяжёлая у всех). Реакции были чаще при внутривенном введении, чем при внутримышечном, и привели к прекращению лечения у 10 %.
• Панкреатит: 7 % в целом, 5 % серьёзных и 1 % жизнеугрожающих; у одного пациента развилась псевдокиста поджелудочной железы, которая разрешилась без последствий. Панкреатит привёл к прекращению лечения у 5 %.
• Антитела: у 116 из 228 пациентов (51 %) были подтверждены антитела к препарату. Их наличие, по-видимому, не коррелировало с гиперчувствительностью, а SAA у этих пациентов во всех доступных точках через 48 и 72 часа в цикле 1 оставалась на уровне 0,1 ЕД/мл или выше.
• Возрастные группы: 86 % пациентов были младше 18 лет, поэтому частоты нельзя сравнивать между возрастными группами. Гепатотоксичность, тромбоз и панкреатит чаще регистрировали у взрослых, чем у детей с ОЛЛ, получавших другие аспарагиназы; профиль безопасности у взрослых старше 25 лет не изучался.

Исследования взаимодействий не проводились. Аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств из-за влияния на функцию печени и уровень белков плазмы.

• Винкристин: при введении одновременно с аспарагиназой или непосредственно перед ней он может быть более токсичным, так как аспарагиназа подавляет печёночный клиренс винкристина.
• Метотрексат и цитарабин: доклинические данные показывают, что L-аспарагиназа, введённая до них или вместе с ними, ослабляет их действие, а введённая после них действует синергично. Клиническое значение такой последовательности неизвестно.
• Глюкокортикоиды (например, преднизон): при введении с аспарагиназой или непосредственно перед ней они могут изменять показатели свёртывания, например снижать уровни фибриногена и антитромбина III.
• Пероральные контрацептивы: непрямое взаимодействие исключить нельзя, поэтому во время лечения рекомендуется эффективная негормональная контрацепция.

Enrylaze должны назначать и вводить врачи и медицинский персонал, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. При введении должны быть доступны необходимое реанимационное оборудование и средства для лечения анафилаксии. Enrylaze не взаимозаменяем с другими препаратами крисантаспазы для завершения цикла лечения.

Рекомендуемая доза

• Каждые 48 часов: 25 мг/м² внутримышечно или внутривенно.
• Схема понедельник/среда/пятница (один из трёх вариантов):
  • 25 мг/м² внутримышечно в понедельник и среду и 50 мг/м² внутримышечно в пятницу; или
  • 25 мг/м² внутривенно в понедельник и среду и 50 мг/м² внутримышечно в пятницу; или
  • 25 мг/м² внутривенно в понедельник и среду и 50 мг/м² внутривенно в пятницу.
• Терапию можно дополнительно корректировать в соответствии с местными протоколами лечения.

Премедикация

Следует рассмотреть премедикацию парацетамолом, блокатором Н1-рецепторов и блокатором Н2-рецепторов за 30–60 минут до внутривенной дозы, чтобы снизить риск и тяжесть инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности.

Мониторинг активности аспарагиназы

SAA различается у разных людей, поэтому контролируют остаточную SAA. При введении каждые 48 часов остаточное значение измеряют через 48 часов после дозы. При схеме понедельник/среда/пятница его измеряют через 72 часа после пятничной дозы, перед следующей дозой в понедельник. Оптимальный уровень — не менее 0,1 ЕД/мл; если он не достигается, схему или путь введения подбирают индивидуально, например вводя дозу внутримышечно или переходя на 48-часовой интервал.

Способ введения

• Внутримышечно: объём в одном месте инъекции ограничивают 2 мл при площади поверхности тела (ППТ) более 0,5 м² и 1 мл при ППТ менее 0,5 м²; для больших объёмов используют несколько мест.
• Внутривенно: дозу вводят инфузией в течение 2 часов. Инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция не требуется, если общий билирубин во время лечения остаётся до 3 × ВГН. Лечение приостанавливают, если он повышается выше 3 и до 10 × ВГН, и продолжают после нормализации. Если он превышает 10 × ВГН, лечение прекращают и повторно не назначают. Коррекция не требуется при уже существующем лёгком или умеренном нарушении функции печени (билирубин выше 1 и до 3 × ВГН или АСТ выше ВГН); данных недостаточно для уже существующего тяжёлого нарушения.
• Нарушение функции почек: данных недостаточно для рекомендации по дозе.
• Дети: коррекция дозы не требуется у детей от 1 месяца; безопасность и эффективность у детей младше 1 месяца не установлены.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Прослеживаемость

Поскольку это биологический лекарственный препарат, наименование и номер серии вводимого препарата должны быть чётко зарегистрированы.

Реакции гиперчувствительности

В исследованиях отмечались реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени, которые могут быть более частыми при внутривенном введении. Enrylaze вводят там, где есть реанимационное оборудование и средства для лечения анафилаксии, и отменяют у пациентов с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности.

Панкреатит

Пациентов с симптомами панкреатита обследуют. При некротизирующем или геморрагическом панкреатите Enrylaze отменяют. Если активность липазы или амилазы превышает 2 × ВГН либо панкреатит протекает с симптомами, введение приостанавливают до нормализации показателей и исчезновения симптомов, а после разрешения панкреатита его можно возобновить.

Непереносимость глюкозы

Сообщалось о непереносимости глюкозы. Уровень глюкозы контролируют исходно и периодически, а при гипергликемии по необходимости вводят инсулин.

Нарушения свёртывания крови

При терапии L-аспарагиназой сообщалось о тромботических и геморрагических событиях, включая тромбоз сагиттального синуса и лёгочную эмболию. При тромботическом или геморрагическом событии лечение приостанавливают до исчезновения симптомов, после чего его можно возобновить.

Гепатотоксичность

Терапия, включающая Enrylaze, может вызывать гепатотоксичность. Билирубин и трансаминазы контролируют до начала лечения и по клиническим показаниям; при тяжёлом токсическом поражении печени лечение необходимо прекратить и проводить поддерживающую терапию.

Нейротоксичность

При применении любой аспарагиназы может возникать токсическое действие на центральную нервную систему (ЦНС), включая энцефалопатию, судороги и угнетение ЦНС, а также синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). PRES проявляется на МРТ обратимыми очагами или отёком, главным образом в задних отделах мозга; симптомы включают повышение артериального давления, судороги, головные боли, изменение психического состояния и острое нарушение зрения. Лечение симптоматическое, и может потребоваться снижение дозы или отмена одновременно применяемых иммуносупрессивных препаратов. Следует обратиться за консультацией специалиста.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: мужчины и женщины должны использовать контрацепцию во время лечения химиотерапией, содержащей Enrylaze, и, поскольку безопасный интервал неизвестен, эффективную контрацепцию не менее 3 месяцев после прекращения. Пациентам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные негормональные методы во время лечения, так как непрямое взаимодействие с пероральными контрацептивами исключить нельзя. Перед началом лечения проводят тест на беременность.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования L-аспарагиназы Erwinia chrysanthemi на беременных животных указывают на вред для эмбриона и плода. Enrylaze не следует применять при беременности, если только состояние женщины не требует лечения и не оправдывает потенциальный риск для плода; пациентку, у которой наступила беременность, информируют об опасности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли рекомбинантная крисантаспаза в грудное молоко; матерям рекомендуется не кормить грудью во время терапии и в течение двух недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет.

Содержание натрия

Enrylaze содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Enrylaze оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, исходя из нежелательных реакций, которые могут возникнуть.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, флакон в вертикальном положении в наружной картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. Действует правило холодовой цепи: флаконы остаются при 2–8 °C от отправки до использования. Хранение после разведения описано в разделе «Срок годности». Раствор поставляется во флаконах вместимостью 2 мл из прозрачного боросиликатного стекла типа I с пробкой из галобутилкаучука, алюминиевым обжимным колпачком и фиолетовой пластиковой крышкой; в каждой упаковке 3 флакона.

Невскрытый флакон: 4 года. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если только метод вскрытия или разведения не исключает риска микробной контаминации; в противном случае ответственность за сроки и условия хранения при использовании несёт пользователь. Химическая и физическая стабильность в процессе использования показана для препарата для внутримышечного введения в полипропиленовом шприце до 8 часов при комнатной температуре (15–25 °C) или 24 часов в холодильнике (2–8 °C), а для препарата для внутривенного введения — до 12 часов при комнатной температуре (15–25 °C) или 24 часов в холодильнике (2–8 °C).

Отпускается только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий ограниченному врачебному назначению (Приложение II B), который назначают и вводят врачи и медицинский персонал, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Его вводят внутримышечной инъекцией или внутривенной инфузией в условиях, где есть реанимационное оборудование, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.