Crisantaspase

Les asparaginases sont des enzymes qui convertissent l’acide aminé L-asparagine en acide L-aspartique et en ammoniac. La crisantaspase est une L-asparaginase recombinante issue d’Erwinia chrysanthemi, produite par la technologie de l’ADN recombinant dans Pseudomonas fluorescens ; sa séquence d’acides aminés est identique à celle de l’enzyme native. Dans un test d’activité in vitro, 1 mg de l’enzyme recombinante correspond à environ 1 000 U de crisantaspase native, et chez des sujets sains, 25 mg/m² du produit recombinant ont donné une activité de l’asparaginase sérique comparable à celle de 25 000 U/m² du produit natif, par voie intraveineuse ou intramusculaire. Enrylaze est dosé en mg/m², et non en unités/m² comme les autres préparations d’asparaginase.

Mécanisme d’action

• Déplétion en asparagine : l’enzyme élimine la L-asparagine du plasma, et la destruction des cellules leucémiques découle de cette déplétion.
• Pourquoi les cellules leucémiques sont sensibles : les cellules leucémiques à faible expression d’asparagine synthétase peuvent difficilement fabriquer leur propre asparagine et dépendent d’un apport extérieur pour survivre.
• Structure (DrugBank) : un tétramère de quatre sous-unités identiques d’environ 35 kDa chacune ; elle désamine aussi la glutamine dans une moindre mesure.
• Utilisation après l’asparaginase d’E. coli : il existe peu ou pas de réactivité croisée entre la crisantaspase et les asparaginases issues d’E. coli, ce qui permet de l’utiliser chez les patients ayant réagi à ces dernières. L’inactivation silencieuse signifie que l’enzyme d’E. coli est neutralisée sans réaction allergique évidente.
• Marqueur d’efficacité : l’efficacité a été jugée sur l’obtention et le maintien d’une activité minimale (nadir) de l’asparaginase sérique (NSAA) d’au moins 0,1 U/ml, dans une étude ouverte portant sur 228 patients adultes et pédiatriques (âge médian 10 ans, extrêmes de 1 à 25) atteints de LLA ou de LLB ayant développé une hypersensibilité à une asparaginase à longue durée d’action issue d’E. coli.

Pharmacocinétique

• Base : la pharmacocinétique est décrite par l’activité de l’asparaginase sérique (AAS). L’activité maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe augmentent à peu près proportionnellement à la dose entre 12,5 et 50 mg/m².
• Absorption : après injection intramusculaire, le temps médian jusqu’au pic est de 16 heures et la biodisponibilité absolue moyenne est de 38 %.
• Distribution : après administration intraveineuse, le volume de distribution est de 1,75 l/m².
• Métabolisme : elle devrait être dégradée en petits peptides par les voies cataboliques habituelles.
• Élimination : la clairance après administration intraveineuse est de 0,14 l/h/m². La demi-vie est de 8,6 heures après administration intraveineuse et de 18,8 heures après administration intramusculaire.
• Activité minimale (après la dernière dose de 25/25/50 mg/m² du schéma lundi/mercredi/vendredi du cycle 1) : par voie intramusculaire, 0,66 U/ml à 48 heures et 0,47 U/ml à 72 heures ; par voie intraveineuse, 0,25 U/ml à 48 heures et 0,10 U/ml à 72 heures. L’AAS varie considérablement d’un patient à l’autre, ce qui explique sa surveillance.
• Populations particulières : il n’y a pas eu d’étude dédiée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour une bilirubine totale allant jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pendant le traitement, ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée préexistante ; les données sont limitées pour une bilirubine supérieure à 3 et allant jusqu’à 10 fois la LSN.

• Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et lymphome lymphoblastique (LLB) : dans le cadre d’un schéma de polychimiothérapie, chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de 1 mois et plus) ayant développé une hypersensibilité ou une inactivation silencieuse de l’asparaginase issue d’E. coli.

• Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à la substance active.
• Hypersensibilité à l’un des excipients.
• Pancréatite sévère.
• Antécédents de pancréatite sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase.
• Thrombose sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase.
• Événements hémorragiques sévères pendant un traitement antérieur par asparaginase.

Lors de l’étude clinique, 59 % des patients ont présenté des réactions indésirables graves, le plus souvent une neutropénie fébrile (29 %), une fièvre (10 %), des vomissements (8 %), un sepsis (7 %), une hypersensibilité médicamenteuse (6 %), une nausée (6 %) et une pancréatite (5 %). Les réactions les plus fréquentes étaient l’anémie (52 %), les vomissements (49 %), la thrombopénie (42 %), la neutropénie (41 %), la nausée (38 %), la neutropénie fébrile (32 %), la fatigue (32 %), la fièvre (32 %), l’appétit diminué (29 %), l’élévation des transaminases (29 %), la douleur abdominale (27 %), les globules blancs diminués (27 %), la céphalée (25 %), la diarrhée (22 %) et la numération des lymphocytes diminuée (20 %). Les fréquences ci-dessous proviennent de 228 patients ayant reçu 6 doses d’Enrylaze avec une polychimiothérapie ; les effets de la suppression de la moelle osseuse et les infections sont connus avec de tels schémas, de sorte que le rôle d’Enrylaze n’est pas toujours clair.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombopénie, neutropénie, neutropénie fébrile ; hypersensibilité médicamenteuse ; appétit diminué, hyperglycémie, hypoalbuminémie ; anxiété ; céphalée ; vomissement, nausée, douleur abdominale, diarrhée ; extrémités douloureuses ; fatigue, fièvre ; transaminases augmentées, numération des globules blancs et des lymphocytes diminuée, poids diminué, bilirubine sanguine augmentée ; contusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis ; réaction anaphylactique, hypersensibilité ; hypertriglycéridémie, hypoglycémie, hyperammoniémie ; irritabilité ; sensation vertigineuse ; hypotension ; embolie pulmonaire ; pancréatite ; rash maculopapuleux, prurit, rash, urticaire, rash érythémateux ; douleur au site d’injection, réaction au site d’injection ; créatinine sanguine augmentée, temps de céphaline activée allongé, fibrinogène sanguin diminué, antithrombine III diminuée ; réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : thrombose du sinus sagittal supérieur, thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse profonde.

Réactions sélectionnées :

• Hypersensibilité : l’hypersensibilité médicamenteuse est survenue chez 11 % des patients (sévère chez 8 %) et la réaction anaphylactique chez 2 % (sévère chez tous). Les réactions étaient plus fréquentes par voie intraveineuse que par voie intramusculaire et ont entraîné un arrêt chez 10 %.
• Pancréatite : 7 % au total, dont 5 % graves et 1 % mettant en jeu le pronostic vital ; un patient a développé un pseudokyste pancréatique, qui a disparu sans séquelles. La pancréatite a entraîné un arrêt chez 5 %.
• Anticorps : 116 des 228 patients (51 %) présentaient des anticorps anti-médicaments confirmés. Leur présence ne semblait pas corrélée à l’hypersensibilité, et l’AAS est restée égale ou supérieure à 0,1 U/ml à tous les jalons disponibles à 48 et 72 heures du cycle 1 chez ces patients.
• Groupes d’âge : 86 % des patients avaient moins de 18 ans, de sorte que les fréquences ne peuvent pas être comparées entre groupes d’âge. L’hépatotoxicité, la thrombose et la pancréatite ont été rapportées plus souvent chez les adultes que chez les enfants atteints de LLA recevant d’autres asparaginases ; le profil de sécurité chez les adultes de plus de 25 ans n’a pas été étudié.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. L’asparaginase peut augmenter la toxicité d’autres médicaments par son effet sur la fonction hépatique et sur les taux de protéines plasmatiques.

• Vincristine : administrée en même temps que l’asparaginase, ou juste avant, elle peut être plus toxique, car l’asparaginase inhibe la clairance hépatique de la vincristine.
• Méthotrexate et cytarabine : les données non cliniques montrent que la L-asparaginase administrée avant eux ou avec eux atténue leur effet, alors qu’administrée après eux, elle agit en synergie. L’effet clinique de cette séquence est inconnu.
• Glucocorticoïdes (par exemple la prednisone) : administrés avec l’asparaginase ou juste avant, ils peuvent modifier les paramètres de coagulation, par exemple en diminuant les taux de fibrinogène et d’antithrombine III.
• Contraceptifs oraux : une interaction indirecte ne peut être exclue, c’est pourquoi une contraception non hormonale efficace est recommandée pendant le traitement.

Enrylaze doit être prescrit et administré par des médecins et du personnel de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Un équipement de réanimation approprié et les agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie doivent être disponibles lors de l’administration. Enrylaze n’est pas interchangeable avec d’autres produits à base de crisantaspase pour achever un cycle de traitement.

Dose recommandée

• Toutes les 48 heures : 25 mg/m² par voie intramusculaire ou intraveineuse.
• Schéma lundi/mercredi/vendredi (l’une des trois options) :
  • 25 mg/m² par voie intramusculaire le lundi et le mercredi et 50 mg/m² par voie intramusculaire le vendredi ; ou
  • 25 mg/m² par voie intraveineuse le lundi et le mercredi et 50 mg/m² par voie intramusculaire le vendredi ; ou
  • 25 mg/m² par voie intraveineuse le lundi et le mercredi et 50 mg/m² par voie intraveineuse le vendredi.
• Le traitement peut être ajusté davantage selon les protocoles thérapeutiques locaux.

Prémédication

Envisager une prémédication par paracétamol, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 30–60 minutes avant une dose intraveineuse, afin de réduire le risque et la sévérité des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité.

Surveillance de l’activité de l’asparaginase

L’AAS varie d’une personne à l’autre ; l’AAS minimale est donc surveillée. Avec une administration toutes les 48 heures, la valeur minimale est mesurée 48 heures après une dose. Avec le schéma lundi/mercredi/vendredi, elle est mesurée 72 heures après la dose du vendredi, avant la dose du lundi suivant. Le niveau optimal est d’au moins 0,1 U/ml ; s’il n’est pas atteint, le schéma ou la voie d’administration est adapté individuellement, par exemple en administrant la dose par voie intramusculaire ou en passant à un intervalle de 48 heures.

Mode d’administration

• Voie intramusculaire : limiter le volume à un site d’injection à 2 ml lorsque la surface corporelle (SC) est supérieure à 0,5 m², et à 1 ml lorsque la SC est inférieure à 0,5 m² ; utiliser plusieurs sites pour les volumes plus importants.
• Voie intraveineuse : perfuser la dose en 2 heures. La rubrique 6.6 du RCP donne les instructions de dilution.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucune adaptation si la bilirubine totale reste jusqu’à 3 × LSN pendant le traitement. Interrompre si elle dépasse 3 et jusqu’à 10 × LSN, et reprendre une fois la situation résolue. Si elle dépasse 10 × LSN, arrêter le traitement et ne pas le réadministrer. Aucune adaptation en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée préexistante (bilirubine supérieure à 1 et jusqu’à 3 × LSN, ou ASAT supérieure à la LSN) ; les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance sévère préexistante.
• Insuffisance rénale : les données sont insuffisantes pour étayer une recommandation posologique.
• Enfants : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus ; la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 1 mois n’ont pas été établies.
• Sujets âgés : aucune adaptation posologique.

Traçabilité

S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de grade 3 et 4 sont survenues lors des essais et peuvent être plus fréquentes en cas d’administration intraveineuse. Enrylaze est administré dans un lieu où un équipement de réanimation et les agents nécessaires au traitement de l’anaphylaxie sont disponibles, et il est arrêté chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévères.

Pancréatite

Les patients présentant des symptômes de pancréatite sont évalués. Enrylaze est arrêté en cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique. Si la lipase ou l’amylase dépasse 2 × LSN, ou si la pancréatite est symptomatique, il est suspendu jusqu’à la normalisation des valeurs et la disparition des symptômes, et peut être repris après la résolution.

Intolérance au glucose

Une intolérance au glucose a été rapportée. La glycémie est surveillée à l’inclusion et périodiquement, et de l’insuline est administrée selon les besoins en cas d’hyperglycémie.

Troubles de la coagulation

Des événements thrombotiques et hémorragiques, y compris des cas de thrombose du sinus sagittal et d’embolie pulmonaire, ont été rapportés lors d’un traitement par L-asparaginase. Le traitement est suspendu en cas d’événement thrombotique ou hémorragique jusqu’à la disparition des symptômes, puis peut être repris.

Hépatotoxicité

Un traitement comprenant Enrylaze peut entraîner une hépatotoxicité. La bilirubine et les transaminases sont surveillées avant le traitement et selon les besoins cliniques ; en cas de toxicité hépatique sévère, le traitement doit être arrêté et des soins de soutien doivent être prodigués.

Neurotoxicité

Une toxicité du système nerveux central (SNC), y compris une encéphalopathie, des convulsions et une dépression du SNC, ainsi que le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), peut survenir avec n’importe quelle asparaginase. Le SEPR se manifeste à l’IRM par des lésions ou un œdème réversibles, principalement dans la région postérieure du cerveau ; les symptômes comprennent une pression artérielle élevée, des convulsions, des céphalées, des modifications de l’état mental et une déficience visuelle aiguë. Il est traité de façon symptomatique, et une réduction de la dose ou l’arrêt des médicaments immunosuppresseurs concomitants peuvent être nécessaires. Un avis spécialisé doit être recherché.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception pendant le traitement par une chimiothérapie contenant Enrylaze et, comme l’intervalle sûr est inconnu, une contraception efficace pendant au moins 3 mois après l’arrêt. Les patients en âge de procréer doivent utiliser des méthodes non hormonales efficaces pendant le traitement, car une interaction indirecte avec les contraceptifs oraux ne peut être exclue. Un test de grossesse est réalisé avant le début du traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Des études de la L-asparaginase issue d’Erwinia chrysanthemi chez des animaux gravides suggèrent un effet délétère sur l’embryon et le fœtus. Enrylaze ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état de la femme nécessite un traitement et justifie le risque potentiel pour le fœtus ; une patiente qui débute une grossesse est informée du risque.
• Allaitement : on ignore si la crisantaspase recombinante passe dans le lait maternel ; il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose.
• Fertilité : aucune donnée chez l’homme n’est disponible.

Teneur en sodium

Enrylaze contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose ; il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Enrylaze a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison des effets indésirables qui peuvent survenir.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, le flacon étant maintenu en position verticale dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. La chaîne du froid s’applique : les flacons restent à 2–8 °C de l’expédition jusqu’à l’utilisation. La conservation après dilution est décrite sous Durée de conservation. La solution est présentée en flacons de 2 ml en verre borosilicaté transparent de type I, avec un bouchon en caoutchouc halobutyle, un opercule en aluminium et un capuchon en plastique violet ; chaque boîte contient 3 flacons.

Flacon non ouvert : 4 ans. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture ou de dilution exclut le risque de contamination microbienne ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour la préparation intramusculaire dans une seringue en polypropylène jusqu’à 8 heures à température ambiante (15–25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C), et pour la préparation intraveineuse jusqu’à 12 heures à température ambiante (15–25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), prescrit et administré par des médecins et du personnel de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il est administré par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse dans un lieu disposant d’un équipement de réanimation ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.