Crisantaspase

Le asparaginasi sono enzimi che convertono l’amminoacido L-asparagina in acido L-aspartico e ammoniaca. La crisantaspase è L-asparaginasi ricombinante di Erwinia chrysanthemi, prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in Pseudomonas fluorescens; la sua sequenza amminoacidica è identica a quella dell’enzima nativo. In un test di attività in vitro, 1 mg dell’enzima ricombinante corrisponde a circa 1.000 U di crisantaspase nativa e, nei soggetti sani, 25 mg/m² del prodotto ricombinante hanno dato un’attività sierica dell’asparaginasi paragonabile a quella di 25.000 U/m² del prodotto nativo, per via endovenosa o intramuscolare. Enrylaze è dosato in mg/m², non in unità/m² come altri preparati di asparaginasi.

Meccanismo d’azione

• Deplezione di asparagina: l’enzima rimuove la L-asparagina dal plasma e l’uccisione delle cellule leucemiche deriva da questa deplezione.
• Perché le cellule leucemiche sono sensibili: le cellule leucemiche con bassa espressione di asparagina sintetasi riescono a stento a produrre asparagina propria e dipendono da un apporto esterno per sopravvivere.
• Struttura (DrugBank): un tetramero di quattro subunità identiche di circa 35 kDa ciascuna; deamina anche la glutammina, in misura minore.
• Uso dopo l’asparaginasi di E. coli: tra la crisantaspase e le asparaginasi derivate da E. coli esiste poca o nessuna reattività crociata, per cui può essere usata nei pazienti che hanno reagito a queste ultime. Per inattivazione silente si intende che l’enzima di E. coli viene neutralizzato senza una reazione allergica evidente.
• Marcatore di efficacia: l’efficacia è stata valutata in base al raggiungimento e al mantenimento di un’attività sierica dell’asparaginasi al nadir (NSAA) di almeno 0,1 U/ml, in uno studio in aperto su 228 pazienti adulti e pediatrici (età mediana 10 anni, intervallo da 1 a 25) con LLA o LL che avevano sviluppato ipersensibilità a un’asparaginasi a lunga durata d’azione derivata da E. coli.

Farmacocinetica

• Base: la farmacocinetica è descritta dall’attività sierica dell’asparaginasi (SAA). L’attività massima (Cmax) e l’area sotto la curva aumentano in modo approssimativamente proporzionale alla dose tra 12,5 e 50 mg/m².
• Assorbimento: dopo iniezione intramuscolare il tempo mediano al picco è di 16 ore e la biodisponibilità assoluta media è del 38%.
• Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione è di 1,75 l/m².
• Metabolismo: si prevede che venga scomposta in piccoli peptidi dalle normali vie cataboliche.
• Eliminazione: la clearance dopo somministrazione endovenosa è di 0,14 l/h/m². L’emivita è di 8,6 ore dopo somministrazione endovenosa e di 18,8 ore dopo somministrazione intramuscolare.
• Attività di valle (dopo l’ultima dose di 25/25/50 mg/m² dello schema lunedì/mercoledì/venerdì del ciclo 1): per via intramuscolare 0,66 U/ml a 48 ore e 0,47 U/ml a 72 ore; per via endovenosa 0,25 U/ml a 48 ore e 0,10 U/ml a 72 ore. La SAA varia notevolmente tra i pazienti, motivo per cui viene monitorata.
• Popolazioni speciali: non è stato condotto uno studio dedicato nella compromissione renale o epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per una bilirubina totale fino a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) durante il trattamento, né per una compromissione epatica lieve o moderata preesistente; i dati sono limitati per una bilirubina superiore a 3 e fino a 10 volte l’ULN.

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA) e linfoma linfoblastico (LL): come componente di un regime polichemioterapico, in pazienti adulti e pediatrici (da 1 mese di età in poi) che hanno sviluppato ipersensibilità o inattivazione silente all’asparaginasi derivata da E. coli.

• Anamnesi di gravi reazioni da ipersensibilità al principio attivo.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pancreatite grave.
• Anamnesi di pancreatite grave durante una precedente terapia con asparaginasi.
• Trombosi grave durante una precedente terapia con asparaginasi.
• Eventi emorragici gravi durante una precedente terapia con asparaginasi.

Nello studio clinico il 59% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse gravi, più spesso neutropenia febbrile (29%), piressia (10%), vomito (8%), sepsi (7%), ipersensibilità al medicinale (6%), nausea (6%) e pancreatite (5%). Le reazioni più comuni sono state anemia (52%), vomito (49%), trombocitopenia (42%), neutropenia (41%), nausea (38%), neutropenia febbrile (32%), stanchezza (32%), piressia (32%), appetito ridotto (29%), transaminasi aumentate (29%), dolore addominale (27%), conta dei leucociti diminuita (27%), cefalea (25%), diarrea (22%) e conta linfocitaria diminuita (20%). Le frequenze riportate di seguito provengono da 228 pazienti che hanno ricevuto 6 dosi di Enrylaze insieme a una polichemioterapia; gli effetti della soppressione del midollo osseo e le infezioni sono noti con tali regimi, quindi il ruolo di Enrylaze non è sempre chiaro.

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile; ipersensibilità a farmaci; appetito ridotto, iperglicemia, ipoalbuminemia; ansia; cefalea; vomito, nausea, dolore addominale, diarrea; dolore a un arto; stanchezza, piressia; transaminasi aumentate, conta dei leucociti e dei linfociti diminuita, peso diminuito, bilirubina ematica aumentata; contusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi; reazione anafilattica, ipersensibilità; ipertrigliceridemia, ipoglicemia, iperammoniemia; irritabilità; capogiro; ipotensione; embolia polmonare; pancreatite; eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, eruzione cutanea, orticaria, esantema eritematoso; dolore in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione; creatinina ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, fibrinogeno ematico diminuito, antitrombina III diminuita; reazione correlata a infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): trombosi del seno sagittale superiore, trombosi della vena giugulare, trombosi venosa profonda.

Reazioni selezionate:

• Ipersensibilità: l’ipersensibilità al medicinale si è verificata nell’11% dei pazienti (grave nell’8%) e la reazione anafilattica nel 2% (grave in tutti). Le reazioni sono state più frequenti con la somministrazione endovenosa rispetto a quella intramuscolare e hanno portato all’interruzione nel 10%.
• Pancreatite: 7% complessivamente, 5% grave e 1% pericolosa per la vita; un paziente ha sviluppato una pseudocisti pancreatica che si è risolta senza sequele. La pancreatite ha portato all’interruzione nel 5%.
• Anticorpi: 116 pazienti su 228 (51%) avevano anticorpi anti-farmaco confermati. La loro presenza non sembrava correlare con l’ipersensibilità e in questi pazienti la SAA è rimasta pari o superiore a 0,1 U/ml in tutti i punti temporali disponibili a 48 e 72 ore nel ciclo 1.
• Gruppi di età: l’86% dei pazienti aveva meno di 18 anni, per cui le frequenze non possono essere confrontate tra gruppi di età. Epatotossicità, trombosi e pancreatite sono state segnalate più spesso negli adulti che nei bambini con LLA trattati con altre asparaginasi; il profilo di sicurezza negli adulti di età superiore a 25 anni non è stato studiato.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’asparaginasi può aumentare la tossicità di altri medicinali attraverso il suo effetto sulla funzionalità epatica e sui livelli di proteine plasmatiche.

• Vincristina: se somministrata contemporaneamente all’asparaginasi o subito prima, può essere più tossica, perché l’asparaginasi inibisce la clearance epatica della vincristina.
• Metotrexato e citarabina: i dati non clinici mostrano che la L-asparaginasi somministrata prima o insieme a essi ne attenua l’effetto, mentre somministrata dopo agisce in modo sinergico. L’effetto clinico di questa sequenza non è noto.
• Glucocorticoidi (ad esempio prednisone): somministrati con l’asparaginasi o subito prima, possono modificare i parametri della coagulazione, ad esempio riducendo i livelli di fibrinogeno e antitrombina III.
• Contraccettivi orali: non si può escludere un’interazione indiretta, pertanto durante il trattamento si raccomanda una contraccezione non ormonale efficace.

Enrylaze deve essere prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperti nell’uso di medicinali antineoplastici. Al momento della somministrazione devono essere disponibili un’adeguata attrezzatura per la rianimazione e i mezzi necessari per trattare l’anafilassi. Enrylaze non è intercambiabile con altri prodotti a base di crisantaspase per completare un ciclo di trattamento.

Dose raccomandata

• Ogni 48 ore: 25 mg/m² per via intramuscolare o endovenosa.
• Schema lunedì/mercoledì/venerdì (una di tre opzioni):
  • 25 mg/m² per via intramuscolare il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m² per via intramuscolare il venerdì; oppure
  • 25 mg/m² per via endovenosa il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m² per via intramuscolare il venerdì; oppure
  • 25 mg/m² per via endovenosa il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m² per via endovenosa il venerdì.
• La terapia può essere ulteriormente adattata in base ai protocolli di trattamento locali.

Premedicazione

Considerare la premedicazione con paracetamolo, un bloccante dei recettori H1 e un bloccante dei recettori H2 30–60 minuti prima di una dose endovenosa, per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni correlate all’infusione e delle reazioni da ipersensibilità.

Monitoraggio dell’attività dell’asparaginasi

La SAA varia tra i singoli individui, quindi viene monitorata la SAA di valle. Con la somministrazione ogni 48 ore il valore di valle viene misurato 48 ore dopo una dose. Con lo schema lunedì/mercoledì/venerdì viene misurato 72 ore dopo la dose del venerdì, prima della dose del lunedì successivo. Il livello ottimale è di almeno 0,1 U/ml; se non viene raggiunto, lo schema o la via di somministrazione vengono adattati individualmente, ad esempio somministrando la dose per via intramuscolare o passando a un intervallo di 48 ore.

Modo di somministrazione

• Intramuscolare: limitare il volume in un singolo sito di iniezione a 2 ml quando la superficie corporea (BSA) è superiore a 0,5 m² e a 1 ml quando la BSA è inferiore a 0,5 m²; usare più siti per volumi maggiori.
• Endovenosa: infondere la dose in 2 ore. Il paragrafo 6.6 dell’RCP riporta le istruzioni per la diluizione.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento se la bilirubina totale rimane fino a 3 × ULN durante il trattamento. Sospendere se sale sopra 3 e fino a 10 × ULN, e proseguire alla risoluzione. Se supera 10 × ULN, interrompere il trattamento e non ripeterlo. Nessun aggiustamento per una compromissione epatica lieve o moderata preesistente (bilirubina superiore a 1 e fino a 3 × ULN, oppure AST superiore all’ULN); i dati sono insufficienti per una compromissione grave preesistente.
• Compromissione renale: i dati sono insufficienti per supportare una raccomandazione sulla dose.
• Bambini: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese; la sicurezza e l’efficacia al di sotto di 1 mese di età non sono state stabilite.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi si sono verificate reazioni da ipersensibilità di grado 3 e 4, che possono essere più frequenti con la somministrazione endovenosa. Enrylaze viene somministrato dove sono disponibili attrezzature per la rianimazione e i mezzi necessari per trattare l’anafilassi e viene interrotto nei pazienti con gravi reazioni da ipersensibilità.

Pancreatite

I pazienti con sintomi di pancreatite vengono valutati. Enrylaze viene interrotto in caso di pancreatite necrotizzante o emorragica. Se la lipasi o l’amilasi superano 2 × ULN, oppure la pancreatite è sintomatica, viene sospeso fino al rientro dei valori e dei sintomi e può essere ripreso dopo la risoluzione.

Intolleranza al glucosio

È stata segnalata intolleranza al glucosio. Il glucosio viene monitorato al basale e periodicamente e, in caso di iperglicemia, viene somministrata insulina secondo necessità.

Disturbi della coagulazione

Con la terapia con L-asparaginasi sono stati segnalati eventi trombotici ed emorragici, tra cui trombosi del seno sagittale ed embolia polmonare. Il trattamento viene sospeso in caso di evento trombotico o emorragico fino alla risoluzione dei sintomi e può poi essere ripreso.

Epatotossicità

La terapia che include Enrylaze può causare epatotossicità. La bilirubina e le transaminasi vengono monitorate prima del trattamento e come clinicamente richiesto; in caso di tossicità epatica grave il trattamento deve essere interrotto e devono essere fornite cure di supporto.

Neurotossicità

Con qualsiasi asparaginasi possono verificarsi tossicità a livello del sistema nervoso centrale (SNC), incluse encefalopatia, crisi convulsive e depressione del SNC, e la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES si manifesta alla RM con lesioni o edema reversibili, principalmente nella regione posteriore del cervello; i sintomi comprendono pressione arteriosa elevata, crisi convulsive, cefalee, alterazioni dello stato mentale e compromissione visiva acuta. Viene trattata in modo sintomatico e può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione dei medicinali immunosoppressori concomitanti. Deve essere richiesto il parere di un esperto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: gli uomini e le donne devono usare misure contraccettive durante il trattamento con chemioterapia contenente Enrylaze e, poiché l’intervallo sicuro non è noto, misure contraccettive efficaci per almeno 3 mesi dopo l’interruzione. I pazienti in età fertile devono usare metodi non ormonali efficaci durante il trattamento, poiché non si può escludere un’interazione indiretta con i contraccettivi orali. Prima dell’inizio del trattamento viene eseguito un test di gravidanza.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Studi con L-asparaginasi di Erwinia chrysanthemi su animali gravidi suggeriscono un danno embrionale e fetale. Enrylaze non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna richiedano il trattamento e giustifichino il rischio potenziale per il feto; una paziente che inizia una gravidanza viene informata del pericolo.
• Allattamento: non è noto se la crisantaspase ricombinante passi nel latte materno; si consiglia alle madri di non allattare durante la terapia e per due settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono disponibili dati nell’uomo.

Contenuto di sodio

Enrylaze contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Enrylaze ha un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in base alle reazioni avverse che possono verificarsi.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, con il flaconcino in posizione verticale e nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Si applica la gestione in catena del freddo: i flaconcini restano a 2–8 °C dalla spedizione fino all’uso. La conservazione dopo la diluizione è descritta in Durata di conservazione. La soluzione è fornita in flaconcini da 2 ml di vetro borosilicato trasparente di tipo I con tappo di gomma alobutilica, ghiera di alluminio e cappuccio di plastica viola; ogni confezione contiene 3 flaconcini.

Flaconcino non aperto: 4 anni. Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura o di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per la preparazione intramuscolare in siringa di polipropilene fino a 8 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o 24 ore in frigorifero (2–8 °C), e per la preparazione endovenosa fino a 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) o 24 ore in frigorifero (2–8 °C).

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperti nell’uso di medicinali antineoplastici. Viene somministrato per iniezione intramuscolare o infusione endovenosa in un ambiente dotato di attrezzatura per la rianimazione, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.