Crisantaspasa

Las asparaginasas son enzimas que convierten el aminoácido L-asparagina en ácido L-aspártico y amoniaco. La crisantaspasa es L-asparaginasa recombinante de Erwinia chrysanthemi, producida mediante tecnología del ADN recombinante en Pseudomonas fluorescens; su secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la enzima nativa. En un ensayo de actividad in vitro, 1 mg de la enzima recombinante equivale a unas 1.000 U de crisantaspasa nativa y, en sujetos sanos, 25 mg/m² del producto recombinante dieron una actividad de asparaginasa en suero comparable a la de 25.000 U/m² del producto nativo, por vía intravenosa o intramuscular. Enrylaze se dosifica en mg/m², no en unidades/m² como otros preparados de asparaginasa.

Mecanismo de acción

• Depleción de asparagina: la enzima elimina la L-asparagina del plasma, y la muerte de las células leucémicas es consecuencia de esta depleción.
• Por qué las células leucémicas son sensibles: las células leucémicas con baja expresión de asparagina sintetasa apenas pueden producir su propia asparagina y dependen de un aporte externo para sobrevivir.
• Estructura (DrugBank): un tetrámero de cuatro subunidades idénticas de unos 35 kDa cada una; también desamina la glutamina en menor medida.
• Uso tras la asparaginasa de E. coli: existe poca o ninguna reactividad cruzada entre la crisantaspasa y las asparaginasas derivadas de E. coli, por lo que puede utilizarse en pacientes que reaccionaron a estas últimas. La inactivación silente significa que la enzima de E. coli se neutraliza sin una reacción alérgica evidente.
• Marcador de eficacia: la eficacia se evaluó según si se alcanzaba y mantenía una actividad mínima (nadir) de asparaginasa en suero (NSAA) de al menos 0,1 U/ml, en un estudio abierto de 228 pacientes adultos y pediátricos (mediana de edad de 10 años, intervalo de 1 a 25) con LLA o LLB que habían desarrollado hipersensibilidad a una asparaginasa de acción prolongada derivada de E. coli.

Farmacocinética

• Base: la farmacocinética se describe mediante la actividad de la asparaginasa en suero (SAA). La actividad máxima (Cmax) y el área bajo la curva aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis entre 12,5 y 50 mg/m².
• Absorción: tras la inyección intramuscular, la mediana del tiempo hasta el máximo es de 16 horas y la biodisponibilidad absoluta media es del 38 %.
• Distribución: tras la administración intravenosa, el volumen de distribución es de 1,75 l/m².
• Metabolismo: se espera que se degrade en péptidos pequeños por las vías catabólicas habituales.
• Eliminación: el aclaramiento tras la administración intravenosa es de 0,14 l/h/m². La semivida es de 8,6 horas tras la administración intravenosa y de 18,8 horas tras la administración intramuscular.
• Actividad mínima (tras la última dosis de 25/25/50 mg/m² de la pauta lunes/miércoles/viernes del ciclo 1): intramuscular, 0,66 U/ml a las 48 horas y 0,47 U/ml a las 72 horas; intravenosa, 0,25 U/ml a las 48 horas y 0,10 U/ml a las 72 horas. La SAA varía sustancialmente entre pacientes, por lo que se monitoriza.
• Poblaciones especiales: no se realizó ningún estudio específico en insuficiencia renal o hepática. No es necesario ajustar la dosis si la bilirrubina total llega hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) durante el tratamiento, ni en la insuficiencia hepática leve o moderada preexistente; los datos son limitados para una bilirrubina superior a 3 y de hasta 10 veces el LSN.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LLB): como parte de un régimen quimioterápico multiagente, en pacientes adultos y pediátricos (a partir de 1 mes) que han desarrollado hipersensibilidad o inactivación silente a la asparaginasa derivada de E. coli.

• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad al principio activo.
• Hipersensibilidad a alguno de los excipientes.
• Pancreatitis grave.
• Antecedentes de pancreatitis grave durante un tratamiento previo con asparaginasa.
• Trombosis grave durante un tratamiento previo con asparaginasa.
• Acontecimientos hemorrágicos graves durante un tratamiento previo con asparaginasa.

En el ensayo clínico, el 59 % de los pacientes presentó reacciones adversas graves, con mayor frecuencia neutropenia febril (29 %), pirexia (10 %), vómitos (8 %), sepsis (7 %), hipersensibilidad al medicamento (6 %), náuseas (6 %) y pancreatitis (5 %). Las reacciones más frecuentes fueron anemia (52 %), vómitos (49 %), trombocitopenia (42 %), neutropenia (41 %), náuseas (38 %), neutropenia febril (32 %), fatiga (32 %), pirexia (32 %), apetito disminuido (29 %), transaminasas elevadas (29 %), dolor abdominal (27 %), recuento de leucocitos disminuido (27 %), cefalea (25 %), diarrea (22 %) y recuento de linfocitos disminuido (20 %). Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 228 pacientes que recibieron 6 dosis de Enrylaze junto con quimioterapia multiagente; los efectos de la supresión de la médula ósea y las infecciones son conocidos con estos regímenes, por lo que el papel de Enrylaze no siempre está claro.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril; hipersensibilidad a fármaco; apetito disminuido, hiperglucemia, hipoalbuminemia; ansiedad; cefalea; vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea; dolor en una extremidad; fatiga, pirexia; transaminasas elevadas, recuento de leucocitos y de linfocitos disminuido, peso disminuido, bilirrubina en sangre elevada; contusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis; reacción anafiláctica, hipersensibilidad; hipertrigliceridemia, hipoglucemia, hiperamonemia; irritabilidad; mareo; hipotensión; embolia pulmonar; pancreatitis; erupción maculopapular, prurito, erupción, urticaria, erupción eritematosa; dolor en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección; creatinina en sangre elevada, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, fibrinógeno en sangre disminuido, antitrombina III disminuida; reacción relacionada con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trombosis del seno sagital superior, trombosis en la vena yugular, trombosis venosa profunda.

Reacciones seleccionadas:

• Hipersensibilidad: la hipersensibilidad al medicamento se produjo en el 11 % de los pacientes (grave en el 8 %) y la reacción anafiláctica en el 2 % (grave en todos). Las reacciones fueron más frecuentes con la administración intravenosa que con la intramuscular y llevaron a la interrupción en el 10 %.
• Pancreatitis: 7 % en total, 5 % grave y 1 % potencialmente mortal; un paciente desarrolló un pseudoquiste pancreático que se resolvió sin secuelas. La pancreatitis llevó a la interrupción en el 5 %.
• Anticuerpos: 116 de 228 pacientes (51 %) tenían anticuerpos antifármaco confirmados. Su presencia no pareció correlacionarse con la hipersensibilidad, y la SAA se mantuvo en 0,1 U/ml o por encima en todos los puntos temporales disponibles de 48 y 72 horas del ciclo 1 en estos pacientes.
• Grupos de edad: el 86 % de los pacientes eran menores de 18 años, por lo que las frecuencias no pueden compararse entre grupos de edad. La hepatotoxicidad, la trombosis y la pancreatitis se han notificado con mayor frecuencia en adultos que en niños con LLA que recibían otras asparaginasas; el perfil de seguridad en adultos mayores de 25 años no se ha estudiado.

No se han realizado estudios de interacciones. La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos por su efecto sobre la función hepática y los niveles de proteínas plasmáticas.

• Vincristina: administrada al mismo tiempo que la asparaginasa, o justo antes, puede ser más tóxica, porque la asparaginasa inhibe el aclaramiento hepático de la vincristina.
• Metotrexato y citarabina: los datos no clínicos indican que la L-asparaginasa administrada antes o junto con ellos debilita su efecto, mientras que administrada después actúa de forma sinérgica. Se desconoce el efecto clínico de esta secuencia.
• Glucocorticoides (por ejemplo, prednisona): administrados junto con la asparaginasa, o justo antes, pueden modificar los parámetros de coagulación, por ejemplo, reduciendo los niveles de fibrinógeno y antitrombina III.
• Anticonceptivos orales: no se puede descartar una interacción indirecta, por lo que se recomienda una anticoncepción no hormonal eficaz durante el tratamiento.

Enrylaze debe ser prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. En el momento de la administración deben estar disponibles un equipo de reanimación adecuado y los agentes necesarios para tratar la anafilaxia. Enrylaze no es intercambiable con otros productos de crisantaspasa para completar un ciclo de tratamiento.

Dosis recomendada

• Cada 48 horas: 25 mg/m² por vía intramuscular o intravenosa.
• Pauta lunes/miércoles/viernes (una de tres opciones):
  • 25 mg/m² por vía intramuscular el lunes y el miércoles y 50 mg/m² por vía intramuscular el viernes; o
  • 25 mg/m² por vía intravenosa el lunes y el miércoles y 50 mg/m² por vía intramuscular el viernes; o
  • 25 mg/m² por vía intravenosa el lunes y el miércoles y 50 mg/m² por vía intravenosa el viernes.
• El tratamiento puede ajustarse más según los protocolos de tratamiento locales.

Premedicación

Se puede considerar la premedicación con paracetamol, un bloqueante de los receptores H1 y un bloqueante de los receptores H2 entre 30 y 60 minutos antes de una dosis intravenosa, para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión y de hipersensibilidad.

Monitorización de la actividad de la asparaginasa

La SAA varía entre individuos, por lo que se monitoriza la SAA mínima. Con la administración cada 48 horas, la actividad mínima se mide 48 horas después de una dosis. Con la pauta lunes/miércoles/viernes se mide 72 horas después de la dosis del viernes, antes de la dosis del lunes siguiente. El nivel óptimo es de al menos 0,1 U/ml; si no se alcanza, la pauta o la vía se adaptan de forma individual, por ejemplo administrando la dosis por vía intramuscular o cambiando a un intervalo de 48 horas.

Forma de administración

• Intramuscular: limitar el volumen en un punto de inyección a 2 ml cuando la superficie corporal (SC) es superior a 0,5 m² y a 1 ml cuando la SC es inferior a 0,5 m²; usar varios puntos para volúmenes mayores.
• Intravenosa: perfundir la dosis durante 2 horas. La sección 6.6 de la ficha técnica indica cómo diluirla.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste si la bilirrubina total se mantiene hasta 3 × LSN durante el tratamiento. Suspender si aumenta por encima de 3 y hasta 10 × LSN, y continuar una vez resuelta. Si supera 10 × LSN, interrumpir el tratamiento y no volver a administrarlo. No se requiere ajuste en la insuficiencia hepática leve o moderada preexistente (bilirrubina superior a 1 y hasta 3 × LSN, o AST superior al LSN); los datos son insuficientes para la insuficiencia grave preexistente.
• Insuficiencia renal: los datos son insuficientes para respaldar una recomendación de dosis.
• Niños: no es necesario ajustar la dosis en pacientes pediátricos a partir de 1 mes de edad; no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de 1 mes de edad.
• Pacientes de edad avanzada: no es necesario ajustar la dosis.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, el nombre y el número de lote del producto administrado deben quedar claramente registrados.

Reacciones de hipersensibilidad

En los ensayos se produjeron reacciones de hipersensibilidad de grado 3 y 4, que pueden ser más frecuentes con la administración intravenosa. Enrylaze se administra donde se dispone de equipo de reanimación y de los agentes necesarios para tratar la anafilaxia, y se interrumpe en los pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves.

Pancreatitis

Se evalúa a los pacientes con síntomas de pancreatitis. Enrylaze se interrumpe en caso de pancreatitis necrotizante o hemorrágica. Si la lipasa o la amilasa aumentan por encima de 2 × LSN, o si la pancreatitis es sintomática, se suspende hasta que los valores y los síntomas disminuyan, y puede reanudarse tras la resolución.

Intolerancia a la glucosa

Se han notificado casos de intolerancia a la glucosa. La glucosa se monitoriza al inicio y periódicamente, y se administra insulina según sea necesario en caso de hiperglucemia.

Trastornos de la coagulación

Se han notificado acontecimientos trombóticos y hemorrágicos, incluidas la trombosis del seno sagital y la embolia pulmonar, con el tratamiento con L-asparaginasa. El tratamiento se suspende ante un acontecimiento trombótico o hemorrágico hasta que se resuelvan los síntomas y puede reanudarse después.

Hepatotoxicidad

El tratamiento que incluye Enrylaze puede causar hepatotoxicidad. La bilirrubina y las transaminasas se monitorizan antes del tratamiento y según lo requiera la clínica; en caso de toxicidad hepática grave, el tratamiento debe interrumpirse y debe proporcionarse tratamiento de apoyo.

Neurotoxicidad

Con cualquier asparaginasa puede producirse toxicidad del sistema nervioso central (SNC), incluidas encefalopatía, crisis convulsivas y depresión del SNC, y el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). El PRES se manifiesta en la resonancia magnética (RM) como lesiones o edema reversibles, principalmente en la región posterior del cerebro; los síntomas incluyen presión arterial elevada, crisis convulsivas, cefaleas, cambios en el estado mental y alteración visual aguda. Se trata de forma sintomática, y puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción de los medicamentos inmunosupresores concomitantes. Debe solicitarse asesoramiento especializado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres deben utilizar anticoncepción durante el tratamiento con quimioterapia que contenga Enrylaze y, dado que se desconoce el intervalo seguro, anticoncepción eficaz durante al menos 3 meses después de la interrupción. Los pacientes en edad fértil deben utilizar métodos no hormonales eficaces durante el tratamiento, ya que no puede descartarse una interacción indirecta con los anticonceptivos orales. Se realiza una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios con L-asparaginasa de Erwinia chrysanthemi en animales gestantes sugieren daño embrionario y fetal. No debe utilizarse Enrylaze durante el embarazo a menos que el estado de la mujer requiera tratamiento y justifique el riesgo potencial para el feto; se informa del peligro a la paciente que se queda embarazada.
• Lactancia: se desconoce si la crisantaspasa recombinante pasa a la leche materna; se aconseja a las madres que no den el pecho durante el tratamiento ni durante las dos semanas posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no se dispone de datos en humanos.

Contenido de sodio

Enrylaze contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Enrylaze tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, en función de las reacciones adversas que pueden producirse.

Conservar en nevera a 2–8 °C, con el vial en posición vertical y en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar. Se aplica el manejo en cadena de frío: los viales permanecen a 2–8 °C desde el envío hasta su uso. La conservación tras la dilución se describe en Período de validez. La solución se presenta en viales de vidrio de borosilicato transparente de tipo I de 2 ml, con tapón de goma de halobutilo, cierre de aluminio y tapa de plástico violeta; cada envase contiene 3 viales.

Vial sin abrir: 4 años. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente, a menos que el método de apertura o dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana; de lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la preparación intramuscular en una jeringa de polipropileno hasta 8 horas a temperatura ambiente (15–25 °C) o 24 horas refrigerada (2–8 °C), y de la preparación intravenosa hasta 12 horas a temperatura ambiente (15–25 °C) o 24 horas refrigerada (2–8 °C).

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Se administra mediante inyección intramuscular o perfusión intravenosa en un entorno con equipo de reanimación, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.