Крисантаспаза

Аспарагінази — ферменти, що перетворюють амінокислоту L-аспарагін на L-аспарагінову кислоту та аміак. Крисантаспаза — рекомбінантна L-аспарагіназа Erwinia chrysanthemi, яку отримують за технологією рекомбінантної ДНК у Pseudomonas fluorescens; її амінокислотна послідовність ідентична послідовності нативного ферменту. У тесті активності in vitro 1 мг рекомбінантного ферменту відповідає приблизно 1 000 ОД нативної крисантаспази, а в здорових добровольців 25 мг/м² рекомбінантного препарату забезпечували активність аспарагінази в сироватці, порівнянну з активністю 25 000 ОД/м² нативного препарату, за внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення. Enrylaze дозується в мг/м², а не в одиницях/м², як інші препарати аспарагінази.

Механізм дії

• Виснаження аспарагіну: фермент видаляє L-аспарагін із плазми, і загибель лейкозних клітин є наслідком цього виснаження.
• Чому лейкозні клітини чутливі: лейкозні клітини з низькою експресією аспарагінсинтетази майже не здатні синтезувати власний аспарагін і для виживання залежать від його зовнішнього джерела.
• Структура (DrugBank): тетрамер із чотирьох ідентичних субодиниць масою близько 35 кДа кожна; меншою мірою він також дезамінує глутамін.
• Застосування після аспарагінази E. coli: між крисантаспазою та аспарагіназами, отриманими з E. coli, перехресна реактивність слабка або відсутня, тому її можна застосовувати в пацієнтів, у яких розвинулася реакція на останні. «Мовчазна» інактивація означає, що фермент E. coli нейтралізується без очевидної алергічної реакції.
• Маркер ефективності: ефективність оцінювали за тим, чи досягалася та чи зберігалася мінімальна (надирна) активність аспарагінази в сироватці (NSAA) не менше 0,1 ОД/мл, у відкритому дослідженні за участю 228 дорослих і дітей (медіана віку 10 років, діапазон від 1 до 25) із ГЛЛ або ЛБЛ, у яких розвинулася гіперчутливість до аспарагінази тривалої дії, отриманої з E. coli.

Фармакокінетика

• Основа: фармакокінетику описують за активністю аспарагінази в сироватці (SAA). Максимальна активність (Cmax) і площа під кривою зростають приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 12,5 до 50 мг/м².
• Всмоктування: після внутрішньом’язової ін’єкції медіана часу до максимуму становить 16 годин, а середня абсолютна біодоступність — 38 %.
• Розподіл: після внутрішньовенного введення об’єм розподілу становить 1,75 л/м².
• Метаболізм: очікується, що вона розщеплюється до малих пептидів звичайними катаболічними шляхами.
• Виведення: кліренс після внутрішньовенного введення становить 0,14 л/год/м². Період напіввиведення — 8,6 години після внутрішньовенного введення і 18,8 години після внутрішньом’язового введення.
• Залишкова активність (після останньої дози 25/25/50 мг/м² за схемою понеділок/середа/п’ятниця в циклі 1): за внутрішньом’язового введення 0,66 ОД/мл через 48 годин і 0,47 ОД/мл через 72 години; за внутрішньовенного введення 0,25 ОД/мл через 48 годин і 0,10 ОД/мл через 72 години. SAA суттєво відрізняється в різних пацієнтів, тому її контролюють.
• Особливі групи пацієнтів: окремого дослідження за порушення функції нирок або печінки не проводили. Корекція дози не потрібна за загального білірубіну до 3 разів вище верхньої межі норми (ВМН) під час лікування, а також за наявного легкого чи помірного порушення функції печінки; дані обмежені щодо білірубіну вище 3 і до 10 разів вище ВМН.

• Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) і лімфобластна лімфома (ЛБЛ): у складі багатокомпонентної схеми хіміотерапії в дорослих і дітей (віком від 1 місяця), у яких розвинулася гіперчутливість або «мовчазна» інактивація аспарагінази, отриманої з E. coli.

• Тяжкі реакції гіперчутливості до діючої речовини в анамнезі.
• Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжкий панкреатит.
• Тяжкий панкреатит в анамнезі під час попередньої терапії аспарагіназою.
• Тяжкий тромбоз під час попередньої терапії аспарагіназою.
• Тяжкі геморагічні події під час попередньої терапії аспарагіназою.

У клінічному дослідженні серйозні побічні реакції розвинулися в 59 % пацієнтів, найчастіше фебрильна нейтропенія (29 %), гарячка (10 %), блювання (8 %), сепсис (7 %), гіперчутливість до лікарського засобу (6 %), нудота (6 %) і панкреатит (5 %). Найчастішими реакціями були анемія (52 %), блювання (49 %), тромбоцитопенія (42 %), нейтропенія (41 %), нудота (38 %), фебрильна нейтропенія (32 %), втома (32 %), гарячка (32 %), зниження апетиту (29 %), підвищення активності трансаміназ (29 %), біль у животі (27 %), зниження кількості лейкоцитів (27 %), головний біль (25 %), діарея (22 %) і зниження кількості лімфоцитів (20 %). Наведені нижче частоти отримано в 228 пацієнтів, які отримали 6 доз Enrylaze разом із багатокомпонентною хіміотерапією; пригнічення функції кісткового мозку та інфекції відомі за таких схем, тому роль Enrylaze не завжди зрозуміла.

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія; гіперчутливість до лікарського засобу; зниження апетиту, гіперглікемія, гіпоальбумінемія; тривога; головний біль; блювання, нудота, біль у животі, діарея; біль у кінцівці; втома, гарячка; підвищення активності трансаміназ, зниження кількості лейкоцитів і лімфоцитів, зниження маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові; забій.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис; анафілактична реакція, гіперчутливість; гіпертригліцеридемія, гіпоглікемія, гіперамоніємія; дратівливість; запаморочення; артеріальна гіпотензія; тромбоемболія легеневої артерії; панкреатит; макулопапульозний висип, свербіж, висип, кропив’янка, еритематозний висип; біль у місці ін’єкції, реакція в місці ін’єкції; підвищення рівня креатиніну в крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження рівня фібриногену в крові, зниження рівня антитромбіну III; реакція, пов’язана з інфузією.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): тромбоз верхнього сагітального синуса, тромбоз яремної вени, тромбоз глибоких вен.

Окремі реакції:

• Гіперчутливість: гіперчутливість до лікарського засобу розвинулася в 11 % пацієнтів (тяжка в 8 %), анафілактична реакція — у 2 % (тяжка в усіх). Реакції були частішими за внутрішньовенного введення, ніж за внутрішньом’язового, і призвели до припинення лікування в 10 %.
• Панкреатит: 7 % загалом, 5 % серйозних і 1 % загрозливих для життя; в одного пацієнта розвинулася псевдокіста підшлункової залози, яка минула без наслідків. Панкреатит призвів до припинення лікування в 5 %.
• Антитіла: у 116 із 228 пацієнтів (51 %) підтверджено антитіла до препарату. Їхня наявність, схоже, не корелювала з гіперчутливістю, а SAA в цих пацієнтів у всіх доступних точках через 48 і 72 години в циклі 1 залишалася на рівні 0,1 ОД/мл або вище.
• Вікові групи: 86 % пацієнтів були молодшими за 18 років, тому частоти не можна порівнювати між віковими групами. Гепатотоксичність, тромбоз і панкреатит частіше реєстрували в дорослих, ніж у дітей із ГЛЛ, які отримували інші аспарагінази; профіль безпеки в дорослих віком понад 25 років не вивчався.

Досліджень взаємодій не проводили. Аспарагіназа може підвищувати токсичність інших лікарських засобів через вплив на функцію печінки та рівні білків плазми.

• Вінкристин: за введення одночасно з аспарагіназою або безпосередньо перед нею він може бути токсичнішим, оскільки аспарагіназа пригнічує печінковий кліренс вінкристину.
• Метотрексат і цитарабін: доклінічні дані свідчать, що L-аспарагіназа, введена до них або разом із ними, послаблює їхню дію, а введена після них діє синергічно. Клінічний ефект такої послідовності невідомий.
• Глюкокортикоїди (наприклад, преднізон): за введення з аспарагіназою або безпосередньо перед нею вони можуть змінювати показники згортання, наприклад знижувати рівні фібриногену та антитромбіну III.
• Пероральні контрацептиви: непряму взаємодію виключити не можна, тому під час лікування рекомендується ефективна негормональна контрацепція.

Enrylaze мають призначати та вводити лікарі й медичний персонал, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Під час введення мають бути доступні відповідне реанімаційне обладнання та засоби для лікування анафілаксії. Enrylaze не є взаємозамінним з іншими препаратами крисантаспази для завершення циклу лікування.

Рекомендована доза

• Кожні 48 годин: 25 мг/м² внутрішньом’язово або внутрішньовенно.
• Схема понеділок/середа/п’ятниця (один із трьох варіантів):
  • 25 мг/м² внутрішньом’язово в понеділок і середу та 50 мг/м² внутрішньом’язово в п’ятницю; або
  • 25 мг/м² внутрішньовенно в понеділок і середу та 50 мг/м² внутрішньом’язово в п’ятницю; або
  • 25 мг/м² внутрішньовенно в понеділок і середу та 50 мг/м² внутрішньовенно в п’ятницю.
• Терапію можна додатково коригувати відповідно до місцевих протоколів лікування.

Премедикація

Слід розглянути премедикацію парацетамолом, блокатором Н1-рецепторів і блокатором Н2-рецепторів за 30–60 хвилин до внутрішньовенної дози, щоб знизити ризик і тяжкість інфузійних реакцій та реакцій гіперчутливості.

Моніторинг активності аспарагінази

SAA відрізняється в різних людей, тому контролюють залишкову SAA. За введення кожні 48 годин залишкове значення вимірюють через 48 годин після дози. За схеми понеділок/середа/п’ятниця його вимірюють через 72 години після п’ятничної дози, перед наступною дозою в понеділок. Оптимальний рівень — не менше 0,1 ОД/мл; якщо його не досягнуто, схему або шлях введення добирають індивідуально, наприклад вводячи дозу внутрішньом’язово або переходячи на 48-годинний інтервал.

Спосіб введення

• Внутрішньом’язово: об’єм в одному місці ін’єкції обмежують 2 мл за площі поверхні тіла (ППТ) понад 0,5 м² і 1 мл за ППТ менше 0,5 м²; для більших об’ємів використовують кілька місць.
• Внутрішньовенно: дозу вводять інфузією протягом 2 годин. Інструкції щодо розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція не потрібна, якщо загальний білірубін під час лікування залишається до 3 × ВМН. Лікування призупиняють, якщо він підвищується вище 3 і до 10 × ВМН, і продовжують після нормалізації. Якщо він перевищує 10 × ВМН, лікування припиняють і повторно не призначають. Корекція не потрібна за наявного легкого чи помірного порушення функції печінки (білірубін вище 1 і до 3 × ВМН або АСТ вище ВМН); даних недостатньо для наявного тяжкого порушення.
• Порушення функції нирок: даних недостатньо для рекомендації щодо дози.
• Діти: корекція дози не потрібна дітям віком від 1 місяця; безпеку та ефективність у дітей віком до 1 місяця не встановлено.
• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.

Простежуваність

Оскільки це біологічний лікарський засіб, назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко зареєструвати.

Реакції гіперчутливості

У дослідженнях спостерігалися реакції гіперчутливості 3 і 4 ступеня, які можуть бути частішими за внутрішньовенного введення. Enrylaze вводять там, де є реанімаційне обладнання та засоби для лікування анафілаксії, і скасовують у пацієнтів із тяжкими реакціями гіперчутливості.

Панкреатит

Пацієнтів із симптомами панкреатиту обстежують. За некротизуючого або геморагічного панкреатиту Enrylaze скасовують. Якщо активність ліпази або амілази перевищує 2 × ВМН або панкреатит симптомний, введення призупиняють до нормалізації показників і зникнення симптомів; після усунення панкреатиту його можна відновити.

Непереносимість глюкози

Повідомлялося про непереносимість глюкози. Рівень глюкози контролюють на початку та періодично, а за гіперглікемії за потреби вводять інсулін.

Порушення згортання крові

За терапії L-аспарагіназою повідомлялося про тромботичні та геморагічні події, зокрема тромбоз сагітального синуса й легеневу емболію. За тромботичної або геморагічної події лікування призупиняють до зникнення симптомів, після чого його можна відновити.

Гепатотоксичність

Терапія, що містить Enrylaze, може спричиняти гепатотоксичність. Білірубін і трансамінази контролюють до початку лікування та за клінічними показаннями; за тяжкого токсичного ураження печінки лікування необхідно припинити та проводити підтримувальну терапію.

Нейротоксичність

За застосування будь-якої аспарагінази може виникати токсична дія на центральну нервову систему (ЦНС), зокрема енцефалопатія, судоми та пригнічення ЦНС, а також синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES). PRES проявляється на МРТ оборотними вогнищами або набряком, переважно в задніх відділах мозку; симптоми включають підвищення артеріального тиску, судоми, головні болі, зміну психічного стану та гостре порушення зору. Лікування симптоматичне, і може знадобитися зниження дози або відміна одночасно застосовуваних імуносупресивних препаратів. Слід звернутися за консультацією спеціаліста.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: чоловіки та жінки повинні використовувати контрацепцію під час лікування хіміотерапією, що містить Enrylaze, і, оскільки безпечний інтервал невідомий, ефективну контрацепцію щонайменше 3 місяці після припинення. Пацієнтам із репродуктивним потенціалом слід використовувати ефективні негормональні методи під час лікування, оскільки непряму взаємодію з пероральними контрацептивами виключити не можна. Перед початком лікування проводять тест на вагітність.
• Вагітність: даних про застосування у вагітних жінок немає. Дослідження L-аспарагінази Erwinia chrysanthemi на вагітних тваринах вказують на шкоду для ембріона та плода. Enrylaze не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки не потребує лікування й не виправдовує потенційний ризик для плода; пацієнтку, в якої настала вагітність, інформують про небезпеку.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає рекомбінантна крисантаспаза в грудне молоко; матерям рекомендують не годувати груддю під час терапії та протягом двох тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних у людей немає.

Вміст натрію

Enrylaze містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Enrylaze має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, зважаючи на побічні реакції, які можуть виникнути.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C, флакон у вертикальному положенні в зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Не заморожувати. Діє правило холодового ланцюга: флакони залишаються при 2–8 °C від відправлення до використання. Зберігання після розведення описано в розділі «Термін придатності». Розчин постачається у флаконах місткістю 2 мл із прозорого боросилікатного скла типу I з пробкою з галобутилової гуми, алюмінієвим обтискним ковпачком і фіолетовою пластиковою кришкою; в кожній упаковці 3 флакони.

Невідкритий флакон: 4 роки. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно, якщо тільки метод відкриття або розведення не виключає ризику мікробного забруднення; в іншому разі відповідальність за терміни та умови зберігання під час використання несе користувач. Хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено для препарату для внутрішньом’язового введення в поліпропіленовому шприці до 8 годин при кімнатній температурі (15–25 °C) або 24 годин у холодильнику (2–8 °C), а для препарату для внутрішньовенного введення — до 12 годин при кімнатній температурі (15–25 °C) або 24 годин у холодильнику (2–8 °C).

Відпускається лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає обмеженому лікарському призначенню (Додаток II B), який призначають і вводять лікарі та медичний персонал, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Його вводять внутрішньом’язовою ін’єкцією або внутрішньовенною інфузією в умовах, де є реанімаційне обладнання, тому препарат постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.